三代双膦酸盐的研究与发展汇总.
双膦酸盐类药物抗肿瘤作用的实验研究进展
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盐 物理 化 学性 质 生 物性 质及 效 能密切 相关
R2
根据
，
骨 转移 发 生 后 破 骨 细胞 介 导 的骨 质 吸 收增
，
的 不 同 目前 双 膦 酸 盐 可 分 为 两 类 ：第
，
，
一
类为不
强 进 而 骨 基 质 中 释 放 出大 量 的 生 长 因 子 而 这 些
，
含 氮 双 膦 酸 盐 包 括 依 替 膦 酸 钠 和 氯 膦 酸 钠 ；第 二
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双 膦 酸 盐 (b is p ho
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)是 人 工 合 成 的
一
内陷 不 含 氮 双 膦 酸 盐 形 成
， ，
ATP
类似 物 抑 制细胞
，
焦磷酸盐 类似物 是 近
，
30
年来发展起来 的
各代双膦酸盐的结构特征
各代双膦酸盐的结构特征双膦酸盐是一类重要的有机化合物，其结构特征和性质在不同代中有所差异。
本文将从第一代到第四代双膦酸盐的结构特征入手，逐一进行介绍。
第一代双膦酸盐是最早被发现和研究的一类化合物。
它们的结构特征是两个膦基团（PR2）与一个磷原子相连，形成了一个五元环结构。
这种结构在有机合成中被广泛应用，具有较好的稳定性和反应活性。
第一代双膦酸盐的合成方法相对简单，一般通过磷化合物与卤代烷反应得到。
第二代双膦酸盐是在第一代的基础上进行了改进，其结构特征是引入了两个额外的碳基团（R'），与膦基团相连。
这样的结构使得第二代双膦酸盐在催化反应中具有更高的效率和选择性。
由于引入了碳基团，第二代双膦酸盐的合成方法相对较复杂，通常需要经历多步反应才能得到目标产物。
第三代双膦酸盐是在第二代的基础上进一步改进的产物，其结构特征是在两个碳基团的基础上引入了两个芳香基团。
这样的结构使得第三代双膦酸盐在催化反应中具有更高的稳定性和活性。
第三代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。
第四代双膦酸盐是目前研究较为活跃的一类化合物，其结构特征是在第三代的基础上引入了两个较大的取代基。
这样的结构使得第四代双膦酸盐在催化反应中具有更高的立体选择性和反应活性。
第四代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。
总结起来，各代双膦酸盐的结构特征逐渐演化，从第一代的简单五元环结构到第四代的复杂多取代结构。
随着结构的改变，双膦酸盐的性质也发生了明显的变化，从而在有机合成和催化领域发挥了重要作用。
不同代双膦酸盐在催化反应中具有不同的催化效果和应用范围，因此合理选择和设计双膦酸盐催化剂，对于实现高效、高选择性的有机合成具有重要意义。
以上是对各代双膦酸盐的结构特征的介绍，希望能对读者对双膦酸盐有更深入的了解。
双膦酸盐的研究仍在不断深入，相信未来还会有更多新的结构和性质的双膦酸盐被发现和应用。
双膦酸盐药物的研究进展及市场概况
面具 有显 著 效果 和 较高 的 安全性 ． 用与 雌 作
激 素和 降钙 素相 当甚 至更 好 ， 已越 来 越受 到 国际 医药 界 的普遍关 注 。
双膦酸盐药物是脯氨酸中连接两个磷酸
根的 氧原 子 被碳 原子 置 换 ， 并对 该 原 子 的侧
氨屈 畔 酸 盐
替 鲁 瞵 酸 盐 帕 屈 瞵 酸 盐 阿 屈 瞵 酸 盐 ｆ屈 膦 酸 盐
等：
病 ， 老 年 人尤 其 是绝 经 后妇 女 的一 种 常 见 是
病和 多发病 。 治疗骨 质 疏 松症 ， 去 通常 采用 补 充 维 过 生 素 Ｄ 或 钙 剂 ， 用雌 激 素 替 代疗 法 ， 予 应 给
至今 为止 双膦 酸 盐 药 物 已开 发 出 十 几 种， 药 教 学 的 角 度 ， 人 将 侬 屈 膦 酸 盐 从 有
（ ｔ ｒｎ ｔ） 氯屈 膦酸 盐 （ ｌ ｒｎ ｔ ） Ｅ ｉ ｏ ａｅ 和 ｄ Ｃｏ ｏ ａｅ 归为 ｄ
降钙 素等方 式 ８ ０年 代 以来 ， 们研 究开 发 人
了新 型骨 吸 收抑 制 剂 双膦 酸盐 药 物 ． 已成功 地用 于骨质疏 松症 的治疗 。近年 来通过 大 规
第一代 ， 帕屈 膦 酸盐 （ ａ ｄｏａｅ和 替鲁 腾 Ｐ ｍｉｒｎｔ） 酸盐 （ ｉｄｏａｅ 归为 第二 代 ， 具 有 较 高 Ｔｌ ｒｎ ｔ） ｕ 将
深 圳海 王药业 有限 公司 已投入批 量生 产。 另
至今 作 为新 型强效 破骨 细胞活性 抑制剂 已在 ４ ０多个 国家上 市 。 品性 质与 依屈腾 酸盐相 本
似， 但活性 更强 ， 矿化 作用即使 高剂 量长 期 对 眼 甩也 无蟛响 ， 且耐爱性 好 治疗 变形 性骨 炎． 日剂 量 ８ ０ Ｂ ０ ． 程 ３ ｎ ～】 ０ ｍｇ 疗 ～６个 月 ， 可
双膦酸盐的发展及临床应用
一
向， 最 终氯 屈膦 酸 （ Ｃ ｌ ｏ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） 于１ ９ ８ ６年 成 功上 市 。 其作 用强 度 是 Ｅ ｔ ｉ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ的 １ ０倍 ， 而抑 制 骨正 常矿 化 的作 用减 小 。后 来 ， 人们发现 ， 碳 原 子 １号 位 上
主 羞 蔓 型茎 查 皇王
ｔ ｒ ｏ （ Ｅ ｌ ｅ ｃ 生！ 旦 笙！ 鲞 笙 塑 ｉ ｎ Ｊ Ｊ ｏ ｉ — ｎ ｔ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｎ ｉ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ） ， Ａ
—
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． ９ ７．
・
骨 质 疏 松 症 防 治 学 术 论 文 专 栏
・
双膦 酸盐 的发 展 及 临床 应 用
胡 洁芬 陈懿 吴 文
骨质 疏松 是一 种 全 身 性 骨骼 疾 病 ， 以骨 组 织 丢
导致骨 软化 。因此 ， 寻找抗 骨质 吸收 作用更 强 、 抑制
骨 矿化 作用 更小 的 药 物 ， 是 双膦 酸 盐 发 展 的 主要 方
失， 微 结构 破坏 ， 以及 骨 脆性 增 加 为特 征 ， 导 致 骨 折 风 险增加 ， 骨 折发 生 前 的骨 丢 失 及 低 骨 量通 常是 无 症状 的。绝经 后雌 激 素缺乏 是骨 质疏 松最 常见 的原
（ Ｉ ｂ ａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） ； 第 三种情 况是 侧链 上 引入 环 状结 构 ，
骨质吸收。与其具有类似的 Ｐ 一 ０ 一 Ｐ结构的焦磷酸盐
在 自然界 广泛存 在 。很 久 以前人们 就 发现 焦磷 酸可
抑制膦酸钙沉淀 ， 成为身体 内生 的“ 水软化器 ” ， 从 而开 启 了双膦 酸盐 的研 发之 旅 。
双膦酸盐类药物的临床应用进展_吴宁[1]
![双膦酸盐类药物的临床应用进展_吴宁[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/c3ddb41b14791711cc7917d9.png)
双膦酸盐类药物的临床应用进展吴宁(综述),葛才荣(审校)作者单位:南京军区南京总医院老年三科,江苏南京210002作者简介:吴宁(19572),女,安徽宁国人,副主任医师。
研究方向:老年病学。
【主题词】 二膦酸盐类 治疗应用【中图分类号】 R 916.4 【文献标识码】 A 【文章编号】 100926647(2007)1623707203 自从1969年F leisch 报道了双膦酸盐类化合物可作用于羟基磷灰石结晶的过程,在体内、体外均具有抑制骨重吸收作用以来,至今人类已合成出双膦酸盐类化合物约300多个(不计盐及多晶型物),并有多个产品上市。
是国际上药物研究的热点之一。
双膦酸盐是人工合成的一类焦磷酸类似物,是近20a 来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药。
主要用于治疗骨质疏松症,变形性骨炎和恶性肿瘤引起的高钙血症和骨痛症等。
本文拟就双膦酸盐药物近年来的临床研究及应用进展作一简要综述。
1 作用机制双膦酸盐类对骨的羟基磷灰石结晶表现出特异的亲和力,与焦磷酸一样,能够紧密地吸附在羟磷灰石的表面,但并不象焦磷酸盐那样在体内易被骨的焦磷酸酶所降解,这是双膦酸盐的临床应用基础。
近年来对于双膦酸盐对抗骨吸收的作用机制有3种解释:(1)直接改变破骨细胞的形态,首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织,进而对破骨细胞的数量和活性产生影响[1];(2)与骨基质理化结合,直接干扰骨吸收;(3)直接抑制成骨细胞介导的细胞因子I L 26、TN F 的产生[2]。
实验证明,双膦酸盐能吸附在矿物质结合位点上,干扰破骨细胞附着,导致破骨细胞超微结构发生变化,特别是含有氨基二膦酸盐,是通过抑制破骨细胞内甲羟戊酸通路的关键酶,使维持破骨细胞功能的小G 蛋白无法异戊二烯化,从而影响破骨细胞分化和生长,促其凋亡[3]。
2 双膦酸盐的分类双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为3代。
第一代系不含氮的双膦酸盐,最早应用的是依替膦酸钠(etidronate ),早在20世纪70年代就已用于临床。
双膦酸盐_精品文档
双膦酸盐双膦酸盐是一类化学物质，其化学式通常为M2HPO4（M代表金属离子）。
它们是一种重要的化合物，广泛应用于化工、冶金、制药和其他工业领域。
本文将详细介绍双膦酸盐的性质、制备方法、应用以及相关的研究进展。
双膦酸盐具有许多优异的性质，比如高热稳定性、良好的溶解度和晶体结构稳定性。
这使得它们成为一类理想的功能材料，适用于各种应用领域。
制备双膦酸盐的方法有多种途径。
常用的方法是通过溶液反应或固相反应来合成。
其中，溶液反应方法包括溶液沉淀法、溶液热法、溶液凝胶法等，而固相反应方法则包括高温固相法、高温合成法等。
这些方法在实际应用中可以根据需要进行选择，以获得高纯度和高产率的产物。
双膦酸盐在各个领域具有广泛的应用价值。
在冶金行业中，双膦酸盐常被用作金属表面涂层材料，以提高其耐腐蚀性能和机械强度。
在制药工业中，双膦酸盐可用作药物载体，用于改善药物的稳定性和生物利用度。
在化学工业中，双膦酸盐可以作为催化剂，促进各种化学反应的进行。
除了以上的应用领域，双膦酸盐在能源领域也显示出巨大的潜力。
近年来，研究人员发现双膦酸盐具有优异的电池材料特性，可用于制备高性能锂离子电池和钠离子电池。
这些新的应用领域为双膦酸盐开辟了更广阔的应用前景。
近年来，双膦酸盐的研究也取得了一系列重要的进展。
研究人员通过改变材料的组成和结构，对双膦酸盐进行了改性和调控，以提高其性能和应用效果。
此外，通过开展更加深入的理论和实验研究，研究人员对双膦酸盐的双原子离子交换机制和光电性质等方面进行了深入探索。
然而，双膦酸盐还存在一些挑战和问题。
例如，其合成方法中常常伴随着高温和高压的条件，这给工业化生产带来了一定的困难。
另外，双膦酸盐的电化学性能和循环稳定性等方面仍需进一步提高。
因此，未来的研究应该致力于解决这些问题，以推动双膦酸盐在各个应用领域的进一步发展和应用。
综上所述，双膦酸盐作为一种重要的化学物质，具有广泛的应用领域和潜力。
通过改进制备方法和研究其性能，我们有望进一步发掘双膦酸盐在能源、化工、冶金和制药等领域的应用价值。
双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用
尔尼 大 学 的 Ｆｅｓｈ 授 发现 了这 类 药 ｌｉ 教 ｃ 物 抑 制 骨 吸 收 的 新机 制 即通 过 直 接
组织的抗吸收能力， 主要指破骨细胞 Ｊ 作 用于 成 骨 细 胞
胞 再 吸 收 的 机 制 可能 有 ３个 方 面 ① 直 接 改 变破 骨细 胞 的形 态 学 干 扰 成
旁腺 激 素 、维 生 素 Ｋ 等 。
双 膦 酸 钠 盐 分 子 由 两 个 膦 酸 根 与 一 个 中心 碳 原 子 （ 位 ） 连 ， 本 偕 接 基
的 Ｐ Ｃ Ｐ结 构 可取 代 骨 内 的 Ｐ ｏ— ｌ４届 国 际 骨质 疏 松 症 会 议 上 —— — ｐ
结 构 成 为在 体 内 不 易被 酶 分 解 的 化 台 物 发 生 生物 降 解ｉ． 而 提 高 骨 不 从
● 北京积水潭 医院 张石革
主 编 专 著 １ ．获北 京 市 、天 津 市科 技 成 果 奖 ０本
● 张 石 革 ，北 京 积 水 潭 医 院主 任 药 师 曾 发表 学 术 论 文 ２ ４ 篇 １余
７项 。１ ８ — ９ ０年 被 派 送 赴法 国 、瑞 士和 西 非地 区 学 习和 考 察 。兼 任 中 国药 学 会 科 技 开 发 中心 工 作 策划 委 员 会 委 ９ ７ １９
奠 比可 骨 科 论 坛
”
ｌｊ 士Ｉ 口 节骨代谢药物主要有两大类．
一
抑 制 溶酶 体 酶 ②抑 制焦 膦 酸分 解 酶 、
类 骨 收 制 ． 钙 ｉ 酸 酪 氨 酸 膦 酸 酶 ．③抑 制 前 列 腺 素 为 吸抑 剂如 膦
台成 酶 ． ④抑 制破 骨细 胞 产 生氧 离 子 ＠抑 制 乳 酸 产 生 ＠减 少成 骨 细 胞 蛋
三代双膦酸盐的研究与发展
目录
• 第一代双膦酸盐 • 第二代双膦酸盐 • 第三代双膦酸盐 • 双膦酸盐的未来研究方向 • 双膦酸盐的挑战与对策
01
第一代双膦酸盐
药物发现与开发
20世纪80年代，科学家们开始研究双 膦酸盐类药物，旨在开发出一种能够 抑制骨重吸收的药物，以治疗骨质疏 松症等骨骼疾病。
更长的半衰期
一些第二代双膦酸盐的半衰期较长，可以减少服 药频率，提高患者的依从性。
临床优势与效果
降低骨折风险
第二代双膦酸盐在临床试验中表现出良好的疗效，能够有效降低骨 折风险，尤其是髋部骨折和脊柱骨折。
改善骨质量
第二代双膦酸盐能够改善骨质量，增加骨密度，从而降低骨折的发 生率。
缓解疼痛
对于骨痛患者，第二代双膦酸盐能够缓解疼痛，提高生活质量。
药物特性与优势
更高的骨靶向性
第三代双膦酸盐具有更高的骨靶 向性，能够更有效地抑制肿瘤骨 转移和骨相关事件的发生。
更好的耐受性
与前两代药物相比，第三代双膦 酸盐的副作用更少，患者的耐受 性更好。
更广泛的应用范围
第三代双膦酸盐适用于多种类型 的肿瘤骨转移，为更多患者提供 了治疗机会。
临床应用前景
早期临床试验的结果
01
深入研究双膦酸盐 的作用机制
深入了解双膦酸盐在骨组织中的 作用机制，为新药设计和优化提 供理论支持。
02
03
探索新的作用靶点
跨学科研究
寻找双膦酸盐新的作用靶点，为 开发更高效的药物提供新的思路。
结合生物学、化学、药理学等多 学科知识，全面揭示双膦酸盐的 作用机制。
临床应用的拓展与优化
扩大适应症范围
ห้องสมุดไป่ตู้
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Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据
多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
n = 114 唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月
随机 分组 （ n=228
）
n = 114
安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月
主要疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低SRE发生率
1.2
1.1
1
唑来膦酸组 安慰剂组
SRE发生率，次/年
OH
H
–(CH2)3 – NH2
–CH2 – (CH2)2-N-(CH2)4-CH3
N
1,000
5,000
N
10,000 100,000
CH3
OH
–N N
择泰®具有独特的化学结构
• 独特的化学结构是择泰 强效、安全的基础
• 杂环、含氮双膦酸盐
–一个核心双膦酸盐基团 –一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位臵的氮原子
– 抗骨吸收活性弱； – 需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； – 长期使用导致骨软化。
Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264
双膦酸盐的研发方向
• 抗骨吸收活性更强； • 剂量更小，不良反应更少； • 给药更方便。
双膦酸盐的发展进程
• 第一代：不含氮双膦酸盐
双膦酸盐的结构和种类
OH O P OH Cl H OH
R2 – CH3 – Cl –S– – Cl –(CH2)2 – NH2
相对 强度 1
依替膦酸盐 氯屈膦酸盐 替鲁膦酸盐 帕米膦酸盐
no N
10 10 100
阿仑膦酸盐
利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 唑来膦酸 OH
双膦酸盐的化学结构的演变 与活性的关系
双膦酸盐的化学结构决定活性强度
OH O R1 C OH P OH O
P OH
R2
• P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构
• 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强 • R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性
T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:130–2 Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894
®
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.
三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较 （BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）
唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强
体外相对抑制强度
103
伊班膦酸盐
氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍
102
氯屈膦酸盐
10
1
帕米膦酸盐
100
10 0
羟乙二膦酸盐
10 1 10 2 10 3 10 4
R=0.97 10 5 10 6
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51
0.8
∆ 43%
0.63
RR:0.57
0.6
0.4 0.2
0
全部患者
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例
P = .003
60 50 40 30 20 10 0
(N = 113) 安慰剂 4mg (N = 114) 唑来膦酸
从010研究中得出的结论
• 唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） –明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）
的发生
–显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） –多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险 达20% • 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入
小结
• 随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗 骨吸收活性不断增强。
唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生
至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者
中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 = 356 天
未发生骨相关事件(SREs)的 患者比例％
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50
– 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸
• 第二代：含氮双膦酸盐
– 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸
• 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：
– 利塞膦酸、唑来膦酸
T. John Martin,et al.Bisphosphonates –mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:130–2
三代双膦酸盐的研究与发展
1
目录
• 双膦酸盐的发展方向
• 双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系 • 双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求 • 双膦酸盐的临床疗效的发展
• 三代双膦酸盐适应症的比较
双膦酸盐的发展方向
依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐
• 1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、 恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病 • 不足：
(95%可信区间)
0.799
乳腺癌患者
(n = 1,130)
20%
0.025
所有患者 (n =1,648)
0.841
16%
0.030
有利于唑来膦酸 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4
有利于帕米膦酸二钠 1.6 1.8 2
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
P=NS
100 150 200 250 300 350 400 450 500
开始治疗后的时间 (日)
Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
多事件分析---唑来膦酸显著降低乳腺癌患 者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20%
唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险比 P值 危险降低