三代双膦酸盐的研究与发展(精)
双膦酸盐类药物抗肿瘤作用的实验研究进展
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盐 物理 化 学性 质 生 物性 质及 效 能密切 相关
R2
根据
，
骨 转移 发 生 后 破 骨 细胞 介 导 的骨 质 吸 收增
，
的 不 同 目前 双 膦 酸 盐 可 分 为 两 类 ：第
，
，
一
类为不
强 进 而 骨 基 质 中 释 放 出大 量 的 生 长 因 子 而 这 些
，
含 氮 双 膦 酸 盐 包 括 依 替 膦 酸 钠 和 氯 膦 酸 钠 ；第 二
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双 膦 酸 盐 (b is p ho
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)是 人 工 合 成 的
一
内陷 不 含 氮 双 膦 酸 盐 形 成
， ，
ATP
类似 物 抑 制细胞
，
焦磷酸盐 类似物 是 近
，
30
年来发展起来 的
各代双膦酸盐的结构特征
各代双膦酸盐的结构特征双膦酸盐是一类重要的有机化合物，其结构特征和性质在不同代中有所差异。
本文将从第一代到第四代双膦酸盐的结构特征入手，逐一进行介绍。
第一代双膦酸盐是最早被发现和研究的一类化合物。
它们的结构特征是两个膦基团（PR2）与一个磷原子相连，形成了一个五元环结构。
这种结构在有机合成中被广泛应用，具有较好的稳定性和反应活性。
第一代双膦酸盐的合成方法相对简单，一般通过磷化合物与卤代烷反应得到。
第二代双膦酸盐是在第一代的基础上进行了改进，其结构特征是引入了两个额外的碳基团（R'），与膦基团相连。
这样的结构使得第二代双膦酸盐在催化反应中具有更高的效率和选择性。
由于引入了碳基团，第二代双膦酸盐的合成方法相对较复杂，通常需要经历多步反应才能得到目标产物。
第三代双膦酸盐是在第二代的基础上进一步改进的产物，其结构特征是在两个碳基团的基础上引入了两个芳香基团。
这样的结构使得第三代双膦酸盐在催化反应中具有更高的稳定性和活性。
第三代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。
第四代双膦酸盐是目前研究较为活跃的一类化合物，其结构特征是在第三代的基础上引入了两个较大的取代基。
这样的结构使得第四代双膦酸盐在催化反应中具有更高的立体选择性和反应活性。
第四代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。
总结起来，各代双膦酸盐的结构特征逐渐演化，从第一代的简单五元环结构到第四代的复杂多取代结构。
随着结构的改变，双膦酸盐的性质也发生了明显的变化，从而在有机合成和催化领域发挥了重要作用。
不同代双膦酸盐在催化反应中具有不同的催化效果和应用范围，因此合理选择和设计双膦酸盐催化剂，对于实现高效、高选择性的有机合成具有重要意义。
以上是对各代双膦酸盐的结构特征的介绍，希望能对读者对双膦酸盐有更深入的了解。
双膦酸盐的研究仍在不断深入，相信未来还会有更多新的结构和性质的双膦酸盐被发现和应用。
双膦酸盐的发展及临床应用
一
向， 最 终氯 屈膦 酸 （ Ｃ ｌ ｏ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） 于１ ９ ８ ６年 成 功上 市 。 其作 用强 度 是 Ｅ ｔ ｉ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ的 １ ０倍 ， 而抑 制 骨正 常矿 化 的作 用减 小 。后 来 ， 人们发现 ， 碳 原 子 １号 位 上
主 羞 蔓 型茎 查 皇王
ｔ ｒ ｏ （ Ｅ ｌ ｅ ｃ 生！ 旦 笙！ 鲞 笙 塑 ｉ ｎ Ｊ Ｊ ｏ ｉ — ｎ ｔ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｎ ｉ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ） ， Ａ
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． ９ ７．
・
骨 质 疏 松 症 防 治 学 术 论 文 专 栏
・
双膦 酸盐 的发 展 及 临床 应 用
胡 洁芬 陈懿 吴 文
骨质 疏松 是一 种 全 身 性 骨骼 疾 病 ， 以骨 组 织 丢
导致骨 软化 。因此 ， 寻找抗 骨质 吸收 作用更 强 、 抑制
骨 矿化 作用 更小 的 药 物 ， 是 双膦 酸 盐 发 展 的 主要 方
失， 微 结构 破坏 ， 以及 骨 脆性 增 加 为特 征 ， 导 致 骨 折 风 险增加 ， 骨 折发 生 前 的骨 丢 失 及 低 骨 量通 常是 无 症状 的。绝经 后雌 激 素缺乏 是骨 质疏 松最 常见 的原
（ Ｉ ｂ ａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） ； 第 三种情 况是 侧链 上 引入 环 状结 构 ，
骨质吸收。与其具有类似的 Ｐ 一 ０ 一 Ｐ结构的焦磷酸盐
在 自然界 广泛存 在 。很 久 以前人们 就 发现 焦磷 酸可
抑制膦酸钙沉淀 ， 成为身体 内生 的“ 水软化器 ” ， 从 而开 启 了双膦 酸盐 的研 发之 旅 。
双膦酸盐类药物的临床应用进展_吴宁[1]
![双膦酸盐类药物的临床应用进展_吴宁[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/c3ddb41b14791711cc7917d9.png)
双膦酸盐类药物的临床应用进展吴宁(综述),葛才荣(审校)作者单位:南京军区南京总医院老年三科,江苏南京210002作者简介:吴宁(19572),女,安徽宁国人,副主任医师。
研究方向:老年病学。
【主题词】 二膦酸盐类 治疗应用【中图分类号】 R 916.4 【文献标识码】 A 【文章编号】 100926647(2007)1623707203 自从1969年F leisch 报道了双膦酸盐类化合物可作用于羟基磷灰石结晶的过程,在体内、体外均具有抑制骨重吸收作用以来,至今人类已合成出双膦酸盐类化合物约300多个(不计盐及多晶型物),并有多个产品上市。
是国际上药物研究的热点之一。
双膦酸盐是人工合成的一类焦磷酸类似物,是近20a 来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药。
主要用于治疗骨质疏松症,变形性骨炎和恶性肿瘤引起的高钙血症和骨痛症等。
本文拟就双膦酸盐药物近年来的临床研究及应用进展作一简要综述。
1 作用机制双膦酸盐类对骨的羟基磷灰石结晶表现出特异的亲和力,与焦磷酸一样,能够紧密地吸附在羟磷灰石的表面,但并不象焦磷酸盐那样在体内易被骨的焦磷酸酶所降解,这是双膦酸盐的临床应用基础。
近年来对于双膦酸盐对抗骨吸收的作用机制有3种解释:(1)直接改变破骨细胞的形态,首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织,进而对破骨细胞的数量和活性产生影响[1];(2)与骨基质理化结合,直接干扰骨吸收;(3)直接抑制成骨细胞介导的细胞因子I L 26、TN F 的产生[2]。
实验证明,双膦酸盐能吸附在矿物质结合位点上,干扰破骨细胞附着,导致破骨细胞超微结构发生变化,特别是含有氨基二膦酸盐,是通过抑制破骨细胞内甲羟戊酸通路的关键酶,使维持破骨细胞功能的小G 蛋白无法异戊二烯化,从而影响破骨细胞分化和生长,促其凋亡[3]。
2 双膦酸盐的分类双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为3代。
第一代系不含氮的双膦酸盐,最早应用的是依替膦酸钠(etidronate ),早在20世纪70年代就已用于临床。
双膦酸盐_精品文档
双膦酸盐双膦酸盐是一类化学物质，其化学式通常为M2HPO4（M代表金属离子）。
它们是一种重要的化合物，广泛应用于化工、冶金、制药和其他工业领域。
本文将详细介绍双膦酸盐的性质、制备方法、应用以及相关的研究进展。
双膦酸盐具有许多优异的性质，比如高热稳定性、良好的溶解度和晶体结构稳定性。
这使得它们成为一类理想的功能材料，适用于各种应用领域。
制备双膦酸盐的方法有多种途径。
常用的方法是通过溶液反应或固相反应来合成。
其中，溶液反应方法包括溶液沉淀法、溶液热法、溶液凝胶法等，而固相反应方法则包括高温固相法、高温合成法等。
这些方法在实际应用中可以根据需要进行选择，以获得高纯度和高产率的产物。
双膦酸盐在各个领域具有广泛的应用价值。
在冶金行业中，双膦酸盐常被用作金属表面涂层材料，以提高其耐腐蚀性能和机械强度。
在制药工业中，双膦酸盐可用作药物载体，用于改善药物的稳定性和生物利用度。
在化学工业中，双膦酸盐可以作为催化剂，促进各种化学反应的进行。
除了以上的应用领域，双膦酸盐在能源领域也显示出巨大的潜力。
近年来，研究人员发现双膦酸盐具有优异的电池材料特性，可用于制备高性能锂离子电池和钠离子电池。
这些新的应用领域为双膦酸盐开辟了更广阔的应用前景。
近年来，双膦酸盐的研究也取得了一系列重要的进展。
研究人员通过改变材料的组成和结构，对双膦酸盐进行了改性和调控，以提高其性能和应用效果。
此外，通过开展更加深入的理论和实验研究，研究人员对双膦酸盐的双原子离子交换机制和光电性质等方面进行了深入探索。
然而，双膦酸盐还存在一些挑战和问题。
例如，其合成方法中常常伴随着高温和高压的条件，这给工业化生产带来了一定的困难。
另外，双膦酸盐的电化学性能和循环稳定性等方面仍需进一步提高。
因此，未来的研究应该致力于解决这些问题，以推动双膦酸盐在各个应用领域的进一步发展和应用。
综上所述，双膦酸盐作为一种重要的化学物质，具有广泛的应用领域和潜力。
通过改进制备方法和研究其性能，我们有望进一步发掘双膦酸盐在能源、化工、冶金和制药等领域的应用价值。
双膦酸盐药物介绍
阿仑膦酸钠( Alendronate) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH2
抗骨质吸收能力是依替膦酸的 1000 倍，适用于成人骨质疏松的治疗，以 预防髋部和椎体骨折 。
奥帕膦酸钠( Olpadronate) ) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH(CH3)
活性提高， 抗骨质吸收能力是帕米膦酸的 7 倍， 用于防治骨质疏松， 治 疗 Paget’s 病和恶性肿瘤引起的高钙血症。
双膦酸盐药物不良反应
国家药品不良反应监测中心通报了双膦酸盐药物 的严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、 腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样 反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血 症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。
感谢聆听 谢谢大家！
利塞膦酸钠( Ｒisedronate) R1=-OH
R2=-CH2-
抗骨吸收作用更强，毒副作用小，具有很好的临床应用前景，临床上用于 治疗不同程度的 Paget’s 骨病( 变形性骨炎)。用于预防和治疗绝经后骨质 疏松症与糖皮质类固醇性骨质疏松的防治。(5000倍） 唑来膦酸钠( Zoledronate) R1=-OH R2=--CH2-抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小，含有咪唑环，用于控制恶性 肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。 （100000倍）
双膦酸盐类药物
豆妮娜
焦磷酸盐
血浆和尿液 抑制异位钙化 钙化生理调节因子 口服给药无效 易水解失活而无疗效
焦磷酸盐类似物—双膦酸盐
双膦酸盐—化学结构
P-C-P 抑制骨吸收活性的必要条件 双氧原子能发挥抑制骨吸收活性 碳原子上取代侧链的类型 决定药效强度
双膦酸盐—化学结构
Ｒ1 参与双膦酸盐与骨基质中的羟基磷灰石的结 合， 决定了双膦酸盐分子在体内能否迅速而选择 性地结合到骨基质表面。 Ｒ2 对双膦酸盐类药物抗骨质吸收的强度起着重 要作用。Ｒ2 长短对双膦酸盐的活性起决定性作 用， 适宜的碳链长度可提高药物的稳定性和生物 利用度，但也不能无限地延长，当延长至一定程 度，反而会减弱双膦酸盐的强度; 侧链中若含有 氮原子，可显著增加双膦酸盐药物活性 。
双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用
尔尼 大 学 的 Ｆｅｓｈ 授 发现 了这 类 药 ｌｉ 教 ｃ 物 抑 制 骨 吸 收 的 新机 制 即通 过 直 接
组织的抗吸收能力， 主要指破骨细胞 Ｊ 作 用于 成 骨 细 胞
胞 再 吸 收 的 机 制 可能 有 ３个 方 面 ① 直 接 改 变破 骨细 胞 的形 态 学 干 扰 成
旁腺 激 素 、维 生 素 Ｋ 等 。
双 膦 酸 钠 盐 分 子 由 两 个 膦 酸 根 与 一 个 中心 碳 原 子 （ 位 ） 连 ， 本 偕 接 基
的 Ｐ Ｃ Ｐ结 构 可取 代 骨 内 的 Ｐ ｏ— ｌ４届 国 际 骨质 疏 松 症 会 议 上 —— — ｐ
结 构 成 为在 体 内 不 易被 酶 分 解 的 化 台 物 发 生 生物 降 解ｉ． 而 提 高 骨 不 从
● 北京积水潭 医院 张石革
主 编 专 著 １ ．获北 京 市 、天 津 市科 技 成 果 奖 ０本
● 张 石 革 ，北 京 积 水 潭 医 院主 任 药 师 曾 发表 学 术 论 文 ２ ４ 篇 １余
７项 。１ ８ — ９ ０年 被 派 送 赴法 国 、瑞 士和 西 非地 区 学 习和 考 察 。兼 任 中 国药 学 会 科 技 开 发 中心 工 作 策划 委 员 会 委 ９ ７ １９
奠 比可 骨 科 论 坛
”
ｌｊ 士Ｉ 口 节骨代谢药物主要有两大类．
一
抑 制 溶酶 体 酶 ②抑 制焦 膦 酸分 解 酶 、
类 骨 收 制 ． 钙 ｉ 酸 酪 氨 酸 膦 酸 酶 ．③抑 制 前 列 腺 素 为 吸抑 剂如 膦
台成 酶 ． ④抑 制破 骨细 胞 产 生氧 离 子 ＠抑 制 乳 酸 产 生 ＠减 少成 骨 细 胞 蛋
双膦酸盐治疗成骨不全
双膦酸盐类药物作用机制
特异结合骨质羟膦灰石
双膦酸盐能够特异地与骨质中的羟膦 灰石结合，形成稳定的复合物。
促进骨质形成
部分双膦酸盐还可通过刺激成骨细胞 活性，促进新骨的形成，从而增加骨 密度。
抑制破骨细胞活性
通过干扰破骨细胞的代谢和功能，双 膦酸盐能够抑制指标和方法选择
疗效评价指标
主要包括骨密度、骨折发生率、疼痛程度等 。通过定期检测这些指标，可以评估双膦酸 盐治疗成骨不全的效果。
方法选择
在疗效评价时，可以采用X线、CT等影像学 检查方法观察骨密度和骨折愈合情况；同时 ，也可以采用问卷调查等方式了解患者的疼 痛程度和生活质量改善情况。
并发症预防与处理策略部署
检查结果对治疗决策影响分析
实验室检查结果可指导双膦酸盐的用药剂量和调整方案，确保治疗的有效性和安全 性。
影像学评估结果可帮助医生了解患者骨质状况，制定个性化的治疗方案和康复计划 。
综合实验室检查和影像学评估结果，可全面评估患者病情，及时调整治疗策略以提 高治疗效果。
随访监测计划制定和执行情况回顾
，以提高治疗效果和患者依从性。
未来发展趋势预测
深入研究作用机制
未来研究将进一步揭示双膦酸盐 在成骨不全治疗中的作用机制， 为药物研发和治疗策略提供更多
理论依据。
开发新型药物
随着生物技术的不断发展，有望开 发出更加高效、低毒的新型双膦酸 盐类药物，为成骨不全患者提供更 多治疗选择。
拓展应用领域
双膦酸盐在其他骨骼疾病如骨质疏 松症、骨肿瘤等领域也展现出一定 的治疗潜力，未来其应用领域有望 进一步拓展。
个体化调整方案优化探讨
个体化调整方案
由于每个患者的病情和体质不同，因此在使 用双膦酸盐治疗成骨不全时，需要根据患者 的具体情况进行个体化的调整。例如，对于 老年患者或肝肾功能不全的患者，需要适当 减少药物剂量或延长治疗间隔。
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Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据
多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
n = 114 唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月
随机 分组 （ n=228
）
n = 114
安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月
双膦酸盐的化学结构的演变 与活性的关系
双膦酸盐的化学结构决定活性强度
OH R1 OH
O
P
C
P
O
OH
R2
OH
• P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构
• 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强 • R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性
T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:130–2 Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894
®
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.
三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较 （BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）
唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强
从010研究中得出的结论
• 唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） –明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）
的发生
–显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） –多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险 达20% • 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入
0.8
∆ 43%
0.63
RR:0.57
0.6
0.4 0.2
0
全部患者
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例
P = .003
60 50 40 30 20 10 0
(N = 113) 安慰剂 4mg (N = 114) 唑来膦酸
29.8
– 抗骨吸收活性弱； – 需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； – 长期使用导致骨软化。
Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264
双膦酸盐的研发方向
• 抗骨吸收活性更强； • 剂量更小，不良反应更少； • 给药更方便。
双膦酸盐的发展进程
• 第一代：不含氮双膦酸盐
P=NS
100 150 200 250 300 350 400 450 500
开始治疗后的时间 (日)
Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
多事件分析---唑来膦酸显著降低乳腺癌患 者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20%
唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险比 P值 危险降低
三代双膦酸盐的研究与发展
1
目录
• 双膦酸盐的发展方向
• 双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系 • 双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求 • 双膦酸盐的临床疗效的发展
• 三代双膦酸盐适应症的比较
双膦酸盐的发展方向
依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐
• 1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、 恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病 • 不足：
双膦酸盐的结构和种类
OH O P R1 OH C P O
OH
R2 OH
R1 OH Cl H OH
R2 – CH3 – Cl –S– – Cl –(CH2)2 – NH2
相对 强度 1
依替膦酸盐 氯屈膦酸盐 替鲁膦酸盐 帕米膦酸盐
no N
10 10 100
阿仑膦酸盐
利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 唑来膦酸 OH
– 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸
• 第二代：含氮双膦酸盐
– 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸
• 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：
– 利塞膦酸、唑来膦酸
T. John Martin,et al.Bisphosphonates –mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:130–2
主要疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低SRE发生率
1.2
1.1
1
唑来膦酸组 安慰剂组
SRE发生率，次/年
体外相对抑制强度
103
伊班膦酸盐
氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍
102
氯屈膦酸盐
10
1
帕米膦酸盐
100
10 0
羟乙二膦酸盐
10 1 10 2 10 3 10 4
R=0.97 10 5 10 6
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51
小结
• 随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗 骨吸收活性不断增强。
唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生
至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者
中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 = 356 天
未发生骨相关事件(SREs)的 患者比例％
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50
(95%可信区间)
0.799
乳腺癌患者
(n = 1,130)
20%
0.025
所有患者 (n =1,648)
0.841
16%
0.030
ห้องสมุดไป่ตู้
有利于唑来膦酸 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4
有利于帕米膦酸二钠 1.6 1.8 2
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
OH
H
–(CH2)3 – NH2
–CH2 – (CH2)2-N-(CH2)4-CH3
N
1,000
5,000
N
10,000 100,000
CH3
OH
–N N
择泰®具有独特的化学结构
• 独特的化学结构是择泰 强效、安全的基础
• 杂环、含氮双膦酸盐
–一个核心双膦酸盐基团 –一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子