双膦酸盐预防CTIBL
唑来膦酸治疗乳腺癌骨相关疾病
乳腺癌骨转移唑来膦酸临床研究回顾
安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效
唑来膦酸 4 mg
(Kohno 2005)
帕米膦酸 90 mg
(Aredia study 18 & 19)
伊班膦酸 6 mg
(Body 2003)
伊班膦酸 50 mg
(Body 2004)
.59 .77 .82 .86
10
9
*
8
*
7
6*
*
5
4
3
2
1
0 总体健康情况 体力能力评分 角色功能评分 社会功能评分 情感功能评分
图中显示的是9次注射后最后一次随访与基线水平相比的总的平均变化。 *与基线相比，P < 0.05. EORTC QLQ-C30 = 欧洲研究和治疗癌症组织的患者生活质量问卷30
Wardley A, et al. British J Cancer 2005; 92: 1869-76.
氯屈膦酸（口服）1,600 mg .69
(Kristensen)
(Paterson) (Tubiana-Hulin)
.83 .92
SRE风 险降低 P 值
41%
.001
23% <.001
18% .004
14% .08
31%
17%
.03
8%
总 (95% CI)
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
唑来膦酸、静脉注射、4mg/月，共3个月 随访：第一个月，每周一次；第8周 评估换用唑来膦酸对骨痛、生活质量和骨标记物的影响 研究开始前1个月和开始后不允许更换化疗或内分泌治疗方案
双膦酸盐类药物
双膦酸盐类药物
研究表明，到⽬前为⽌，既可以增加⾻密度⼜可以⼤幅度减低新⾻折发⽣率的药物就是双膦酸盐。
⼀般羟⼄膦酸钠治疗⼀年⾻密度增加4%⾄5%。
近年来开展了许多双膦酸盐防治⾻质疏松症的⼤规模临床试验，且证明疗效确切，已有10余种该类药物应⽤于临床，成为防治⾻质疏松症的主要药物之⼀，各种原发性和继发性⾻质疏松症都可以⽤双膦酸盐类药物治疗。
2.双膦酸盐类药物的应⽤
由于⾷物和钙均影响双膦酸盐类药物的吸收，因此主张空腹吞⽉⾉，服药时不宜与钙、镁、铁制剂等多价阳离⼦药物及含钙量⾼的⾷物同时服⽤，以免影响其吸收。
此外，⽤药间歇期，应补充⾜够量的钙剂，以促进⾻基质的矿化，避免⾻软化症的可能。
低⾎钙、婴幼⼉、孕妇、肝肾功能不良者慎⽤。
常⽤第⼀代双膦酸盐有依替膦酸盐（羟⼄膦酸钠），由于其影响⾻的矿化，所以需要间断服⽤，常⽤量100毫克，每天1次。
⽬前临床应⽤相对减少。
双膦酸盐药物对⾷道均有刺激，患有⾷道炎、活动性胃⼗⼆指肠溃疡及反流性⾷道炎者需慎⽤。
⾷物可能影响其吸收。
所以建议清晨空腹，⽤⾄少250毫升⽔送服。
预防双膦酸盐相关性颌骨坏死的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(8), 12439-12447 Published Online August 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1381743预防双膦酸盐相关性颌骨坏死的研究进展扈超越1，俞燕玲1，陈燕玲1，祁周妙1，刘 凯2*1杭州师范大学口腔医学院，浙江 杭州 2丽水学院医学院，浙江 丽水收稿日期：2023年7月13日；录用日期：2023年8月3日；发布日期：2023年8月10日摘 要双膦酸盐类药物较广泛地应用于临床骨质疏松的治疗和癌症患者骨转移的抑制，特别是近年来随着对双膦酸盐类药物副作用的认识进一步增加，双膦酸盐相关性颌骨坏死的严重性也越来越受到人们的重视。
但由于目前缺乏明确的治疗措施，因此对于此疾病的预防至关重要。
本论文综述了预防药物性颌骨坏死的研究进展，重点关注了策略和前沿领域，旨在提供对该疾病的更深入理解和有效管理的指导。
关键词双膦酸盐，颌骨坏死，流行病学，发生机制，危险因素，治疗，预防措施Research Progress in the Prevention of Bisphosphonate-Related Jaw NecrosisChaoyue Hu 1, Yanling Yu 1, Yanling Chen 1, Zhoumiao Qi 1, Kai Liu 2*1School of Stomatology, Hangzhou Normal University, Hangzhou Zhejiang 2Medical College of Lishui University, Lishui ZhejiangReceived: Jul. 13th , 2023; accepted: Aug. 3rd , 2023; published: Aug. 10th , 2023AbstractIn recent years, there has been growing recognition of the side effects associated with bisphos-phonate drugs, which are widely used in the treatment of clinical osteoporosis and the inhibition of bone metastasis in cancer patients. One of the severe side effects is bisphosphonate-related os-teonecrosis of the jaw (BRONJ), and its severity has been increasingly emphasized. However, the lack of definitive treatment measures makes prevention of this condition crucial. This paper aims #通讯作者。
江泽飞教授：乳腺癌骨转移进展
乳腺癌骨转移概述
乳腺癌骨转移发生率为65%～75%。 乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%～50% 骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症 骨相关事件包括 （SREs)1-3： 病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折） 脊髓压迫 骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫) 骨手术 高钙血症
Kim JE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Oct 5. [Epub ahead of print]
T-score ≥ –2.0, 无危险因素
每隔1-2年监控风险和骨密度*
补充钙和维生素D
*BMD下降 ≥ 5% 就需要唑来膦酸治疗(4 mg / 6 个月). 使用3个部位最低的 T值
江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)
双膦酸盐临床应用及研究:时间表
高钙血症
骨痛
预防SRE
无疾病进展 ?
总生存?
CTIBL
肿瘤骨转移
辅助治疗
DFS/OS ?
SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存
唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐(NBPs)的作用机制
.86
.69
.83
.92
.03
总 (95% CI) 21% <.001
Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.
尽早使用双膦酸盐,预防SREs疗效更好
Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for Medical Oncology, 2006. Abstract 178P.
2022双磷酸盐类药物或能增强机体肺部的免疫反应
2022双磷酸盐类药物或能增强机体肺部的免疫反应导读双磷酸盐类药物能靶向作用骨骼，其在全球范围内被用来治疗常见的骨骼疾病，而含氮的双磷酸盐类药物则能通过抑制骨质吸收的破骨细胞中的甲羟戊酸途径来发挥作用，但令人惊讶的是，其似乎还能减少机体因肺炎而死亡的风险关键字：骨质疏松症| 双磷酸盐类药物| 肺部| 免疫反应| 唑来磷酸| LPS双磷酸盐类药物能靶向作用骨骼，其在全球范围内被用来治疗常见的骨骼疾病，而含氮的双磷酸盐类药物则能通过抑制骨质吸收的破骨细胞中的甲羟戊酸途径来发挥作用，但令人惊讶的是，其似乎还能减少机体因肺炎而死亡的风险;近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Bisphosphonate drugs have actions in the lung and inhibit the mevalonate pathway in alveolar macrophages”的研究报告中，来自加文医学研究所等机构的科学家们通过研究发现，一种常见的骨质疏松症疗法或能增强肺部中免疫细胞的功能，这些免疫细胞构成了抵御病原体的一道防线。
在实验模型中，双磷酸盐类疗法能刺激肺部中的巨噬细胞对免疫挑战做出更强的反应，本文研究基于此前的研究成果，即摄入双磷酸盐类药物的个体患肺炎的风险较低;研究者Mike Rogers教授说道，双磷酸盐类是一种安全且有效的骨质疏松症疗法，自20世纪90年代以来其就一直被用于预防骨质流失并降低机体骨折的风险。
如今研究人员发现这种疗法或许还有另外一种潜在的益处，即其能增强机体肺部细胞的免疫功能，从而帮助机体抵御呼吸道感染和肺炎发生，研究者的研究证据值得进一步调查，他们希望未来或能改善老年人群的健康状况，因为其面临高风险的肺炎和骨质疏松症。
诸如急性肺炎等呼吸道感染是全球人群因感染死亡的一个主要原因，如今其越来越多地影响着老年人群的健康状况，因为我们机体产生抵御感染性疾病的保护性免疫反应会随着年龄的增长而下降;此前临床试验结果表明，双磷酸盐类疗法或能保护机体抵御肺炎发生。
2013双膦酸盐预防CTIBL
Abbreviations: BMD, bone mineral density; LS, lumbar spine; ZOL, zoledronic acid. Oral presentation, S1-3 (de Boer R, et al.) SABCS 2012 Abstract
唑来膦酸延迟治疗b 4 mg 每6个月 + Letrozole 2.5 mg/天a
0 1年 3年 5年 最终分析
完成入组: ZO-FAST: N=1066; Z-FAST: N=602;E-ZO-FAST:527
A 每天补充钙(1000-1200 mg)和维生素D (400-800 IU). B 如果T score < –2, 任何有症状骨折或36月时无症状骨折，开始唑来膦酸治疗
唑来膦酸预防CTIBL研究
10 ZOM130717136
肿瘤治疗加速骨质丢失
正常男性1 绝经晚期女性1
0.5% 1.0% 2.0% 2.6% 3.3% 4.6% 7.0%
绝经早期女性1
接受AI治疗的绝经后女性2 骨髓移植3 雄激素去势治疗（ADT）4 AI治疗+GnRH激动剂5 化疗引起的卵巢功能衰竭6
7.7%
0 2 4 6 8
1年时腰椎BMG 丢失率
1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 8 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306-3311. ZOM130717136
长期口服双膦酸盐安全性的几个热点问题
Ｄｐ ｒ ｅｔｆＥ ｄ ｃ ｎｌ ｙ Ｋ ｙＬ ｂｒｔ ｙｏ Ｅ ｄ ｃｎ ｌ ｙ Ｍｉｉｒ Ｈ ａｔ， ｅｉ ｎｏ ｄ ａ Ｃ ｌｇ ｏ ｉ ｌ ｅａｔ ｎ ｏ ｎｏｒ ｏ ｇ ， ｅ ａ ｏ ｏ ｎ ｏｒ ｏｏ ， ｎ ｔ ｏ ｅｌ Ｐ ｋ ｇ Ｕ ｉ Ｍｅｉ ｌ ｏ ｅｅＨ ｓ ｔ ， ｍ ｉ ｏ ａ ｒｆ ｉ ｇ ｓ ｆ ｙ ｈ ｎ ｎ ｃ ｌ ｐａ
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志
２１ ０ ０年 １ ２月第 ３卷第 ４期
・２ ７ ・ ２
Ｃ Ｎ Ｊ ０ Ｔ ０Ｐ Ｒ０Ｓ Ｓ ＆ ＢＯＮ ＮＥ Ｓ Ｖ １ ３ Ｎ ． Ｄ ｃ ｍｂ ｒ ０， ０ ０ ＨＩ Ｓ Ｅ Ｏ Ｉ Ｅ ＭＩ Ｒ ＲＥ ｏ ． ｏ ４ ｅ ｅ ｅ ２ ２ １
中 图 分 类 号 ：Ｒ ７ ，Ｒ ８ ９７ ６ １ 文 献 标 识 码 ：Ａ
Ｈ ｏ ｉ ｓ ｏ ｈｅ ｓ ｆ ｔ ｎ ｏｎｇ ｔ ｒ ｓ ｔｐｏ ｎｔ ｆ ｔ ａ ｅ ｙ ｏ ｌ －ｅ ｍ ｂｉｐｈｏ ｐｈｏｎ ｅ ｒ ａ ｍ ｅ ｓ ａｔｓ ｔ ｅ ｔ ｎｔ
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［ ｙ ｗ ｒｓ Ｋｅ ｏｄ ］
ｂｓｈｓｈｎｔｓ ｓ ｏ ｏ ｓ ； ｓｐａｅ ａｃｒ ｓ ｏｅｒｓ ｆｔ ａ ｓｂｒｃａｔｒ ｉ ｏｐ ｏａｅ； ｔ ｐ ｒ ｉ ｅｏｈｇａ ｃｎ ｅ； ｔ ｎｃｏｉ ｏ ｈ ｊ ｐ ｏ ｅ ｏ ｓ ｌ ｏ ｅ ｓ ｅ ｗ； ｕ ｔ ｈｎｅｉ ｏ ｃ
Ｄ ：１ ． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １ ７ － ９ ． ０ ０ ０ ． ０ ＯＩ ０ ３ ６ ／ ． ｓ ． ６ ４ ２ １ ２ １ ． ４ ０ １ ｓ ５
双膦酸盐在肺癌中骨转移的进展(一)
双膦酸盐在肺癌中骨转移的进展(一)双膦酸盐是一类通过口服或静脉注射方式，治疗骨转移的有效药物。
在肺癌患者中，骨转移可能成为晚期疾病的主要症状之一。
近年来，针对双膦酸盐在肺癌骨转移治疗中的作用，研究人员开展了大量工作，有了很多的进展。
1. 双膦酸盐的药理特性双膦酸盐是一种对骨吸收细胞和成骨细胞都有影响的药物，它们能够与骨组织中的钙离子结合，抑制骨吸收细胞对骨骼的破坏作用，同时通过抑制成骨细胞的活动，减少骨新生。
另外，双膦酸盐还可以阻止癌细胞生长和扩散到骨骼中，进而减少骨转移发生的可能性。
2. 双膦酸盐在肺癌骨转移治疗中的应用双膦酸盐通过静脉注射或口服的方式，被广泛应用于治疗肺癌患者的骨转移。
有研究表明，使用双膦酸盐可以减少肺癌骨转移相关的病理骨折和其他临床症状，比如骨痛等。
同时，双膦酸盐对改善患者的生活质量也有很大的帮助。
3. 双膦酸盐在肺癌骨转移治疗中的安全性虽然双膦酸盐在治疗肺癌骨转移方面有明显的疗效，但是这种药物也可能带来一些副作用，如肠胃道不适、头痛、发热等。
此外，长期使用双膦酸盐还可能导致骨髓抑制和肾功能障碍等问题。
因此，医生在使用双膦酸盐治疗肺癌骨转移时，需要综合考虑药物的疗效和安全性，以及患者的受容性等因素作出决策。
4. 综合治疗策略虽然双膦酸盐能够明显缓解肺癌患者的骨转移症状，但是作为单一治疗手段，存在一定的局限性。
因此，肺癌患者在治疗骨转移时，需要采取综合治疗措施，如化疗、放疗、手术等，以达到更好的治疗效果。
综上所述，双膦酸盐在肺癌患者的骨转移治疗中拥有很大的发挥空间。
虽然存在一些副作用和安全性问题，但通过合理的用药，可以在保证治疗效果的同时，最大程度地减少患者的不良反应和安全隐患。
因此，医生应当根据实际情况和患者的个体差异，采取针对性的治疗策略，为患者提供更加精准和有效的医疗服务。
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与无肿瘤的女性相比，乳腺癌生存者骨折的风险增加 31%*
1.08
髋部
0.93
1.50 1.31 1.44
粗略估算 校正模型†
脊椎(临床)
前臂和腕部
1.36 1.35
所有其他
1.31 1.38
全部
1.31
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0
CTIBL
AIBL
1. Fred Saad, et al. J of Clinical Oncology. 2008;26(33):5465-5476; 6 ZOM130717136
肿瘤治疗加速骨质丢失
正常男性1
0.5% 1.0% 2.0% 2.6% 3.3% 4.6% 7.0%
绝经晚期女性1
绝经早期女性1 接受AI治疗的绝经后女性2 骨髓移植3 雄激素去势治疗（ADT）4 AI治疗+GnRH激动剂5 化疗引起的卵巢功能衰竭6
AIs(Aromatase Inhibitors)治疗增加骨折风险
P < 0.0001
11
来曲唑 他莫昔芬
安慰剂 阿那曲唑
依西美坦
12 10
骨折发生率, %
7.7
P = .003
7.0
P < .001
5.7
8
5.0
P = .25
5.3 4.6
6 4 2
4.0
P = NS
2.3 2.7
患者数，N 中位随访时间
Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(Suppl 1):S3-18.
50
60
70
2 ZOM130717136
低雌激素水平增加骨折风险
雌激素水平检测不到（< 5 pg/mL）的女性（年龄 ≥65岁）
vs
雌激素水平可以检 测到的女性（年龄 ≥65岁）
CTIBL(Cancer Treatment-induced Bone Loss)适应症在全球尚未被批准， 以下医学研究数据仅供参考
ZOM130717136
雌激素去势对腰椎BMD的影响
绝经
骨密度最高 1.2 1.1 1.0 0.9
正常
腰椎 BMD，g/m2
骨密度降低 骨折风险
青春期
标准差
0.8
0 0 10 20 30 40 时间，年
双膦酸盐治疗CTIBL
• 治疗依据
– 保护骨健康，预防骨折以及降低骨折相关的死亡风险 – CTIBL比正常绝经导致的骨质丢失更加快速1,2
• 治疗机理
– 双膦酸盐靶向作用于骨，能够预防骨质丢失 – 双膦酸盐还能够降低骨转移和疾病复发风险3,4,5,6
CTIBL：抗癌治疗引起的骨质丢失
1. Osteoporosis Int. 1997;7(1):1-6; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Daubine F, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99(4):322-330; 4. Mystakidou K, et al. Med Oncol. 2005;22(2):195-201; 5. Diel I, et al. New Eng J Med. 1998;339(6):3578 363; 6. Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691 ZOM130717136
*结果来自于妇女健康观察研究 †用年龄、体重、种族和地理区进行校正.
风险比
5 ZOM130717136
Adapted from Chen Z, et al. Arch Intern Med. 2005;165:552-558.
CTIBL
病因
抗肿瘤治疗导致性腺功能减退1
– 卵巢去势/抑制（化疗/内分泌/放疗/手术） – 芳香化酶抑制剂导致雌激素水平降低
髋骨骨折 椎骨骨折
1 1
1 0.8
骨折相对风险
0.6 0.4 0.4 0.4 0.2 0
0.5 0.3
0.5 0.3
骨折风险增加约
2.5倍
<5
5-6
7-9
≥ 10
内源性血清雌二醇水平，pg/ml
Reprinted from Cummings SR, et al. N Engl J Med. 1998;339(11):733-738. Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 3 ZOM130717136
7.7%
0 2 4 6 8
1年时腰椎BMG 丢失率
1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 7 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306-3311. ZOM130717136
0
ATAC2 6,186 68 个月
IES3 4,724 58个月
BIG 1-984 8,010 26 个月
MA.17பைடு நூலகம் 5,187 30 个月
TEAM6 9,670 33个月
1. Adapted from Hadji P. US Oncological Disease. 2007;1:18-21. Available at: /files/article_pdfs/onco_7588; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8(2):119-127; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757; 5. Goss PE, et 4 ZOM130717136 al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271; 6. Jones SE, et al. Presented at: SABCS 2008. Abstract 15.