几种基因敲除鼠简介

3 神经系统
Tyro 3, Axl和Mer三种受体的胞外结构域与神经细胞黏附分子高度同源。此外， 三种受体均在小脑的柏金氏细胞（Purkinje细胞）中表达，Tyro3 还在颗粒神经元 和Bergmann神经胶质细胞中表达。其共同配体也在小脑Purkinje细胞中表达，这表 明Tyro3, Axl和Mer及其配体Gas6很可能在神经系统中发挥重要的作用。
介绍几种基因敲除鼠的应用价值
Tyro3受体酪氨酸激酶亚家族简介
Tyro3受体酪氨酸激酶亚家族属于受体酪胺酸激酶 (RTKs) 家族成员，也称UFO受体酪氨酸激酶亚家 族，包括三个成员，又被命名为TAM受体酪氨酸 激酶：
♦Tyro3 又名Sky，Brt，Tif, Rse, Dtk, Etk-2
♦ Axl 又名Ark，Ufo，Tyro 7
Toll like receptor（TLRs）表达特征
许多肿瘤尤其是上皮来源的肿瘤可检测到不同TLR受体的
表达或上调。并且它的表达与肿瘤的增生，侵袭，恶性转化 ，抵抗凋亡及抗药性的产生密切相关。活化肿瘤细胞TLR受 体，通过调节基质金属蛋白酶(metalloproteinases)及整合素 (integrins)增强了肿瘤细胞的侵袭及转移；并且合成促炎因 子及免疫抑制分子，增加肿瘤细胞对细胞毒性淋巴细胞的抗 性，引起免疫逃逸。 其中TLR 4与肿瘤的发生高度相关。
♦Gas6和Protein S的结构基本相似， 由Gla（a-carboxylated aminoterminus）结构域、四个前后重复的 上皮生长因子样结构域、一个与性 激素结合球蛋白（SHBG）类似的大 的碳末端结构域组成
Tyro3受体酪氨酸激酶亚家族的功能研究
Tyro3家族的三种受体酪氨 酸激酶与配体Gas6和Protein S结合,其构象发生变化，形 成同源或异源二聚体，胞内 段酪氨酸残基发生磷酸化，， 激活受体本身的酪氨酸蛋白 激酶活性，催化下游分子， 起到信号转导的作用。能够 在包括细胞增殖、迁移、黏 附、吞噬等方面发挥重要功 能，参与免疫、神经、生殖、 心血管和血液等系统的调控。
♦ Mer 递途径作用广泛而且重要， 涉及到细胞生长、分化、增殖和代谢等，一旦发生 变异往往会诱导癌症等疾病的发生。
Tyro3受体酪氨酸激酶亚家族的特征
Tyro 3受体酪氨酸激酶家 族成员的分子均由与细胞 黏附分子相关的胞外配体 结合域：两个免疫球蛋白 （Ig）样的结构域和两个纤 维连接蛋白III（FN III）重 复序列相连，胞内区：酪 氨酸激酶结构域，以及跨 膜区组成
Tyro 3 优先表达于中枢神经系统中，而在肾脏、卵巢、睾丸等组 织中表达水平较低，在造血细胞系中的表达量变化较大。
Axl
在卵巢滤泡细胞、造血系统、骨骼肌、心肌以及睾丸组织 中 的表达水平较高。近来有研究发现Axl在肿瘤重建血
管的内皮细胞中高表达。
Mer 在神经组织、淋巴结、脉管系统、肺、肾脏以及卵巢、前 列腺等生殖系统中均有明显的表达，同时在一些原代培养 和肿瘤细胞系中也有较高的表达。
最近的研究报道表明TAM受体参与TLR受体信号通路的 负调控，防止过强的免疫反应给机体带来自身免疫性疾病 等不利影响
Tyro3受体酪氨酸激酶亚家族的特征
酪氨酸激酶是一组催化酪氨酸残基磷酸化的酶，通过从三磷酸
腺苷ATP上转移一个磷原子到酪氨酸残基上，而使底物蛋白活化。 通过活化底物蛋白，参与细胞的信号转导，最终，这些信号转导 进入细胞核内，引起某些基因表达水平的改变。
Tyro3受体酪氨酸激酶亚家族表达特征
Tyro 3亚家族三种受体酪氨酸激酶在人或动物的成熟组织 中均有广泛的表达。但表达量却有较大差异。
Tyro3受体酪氨酸激酶亚家族敲除鼠的功能研究
1 生殖系统
通过对基因敲除小鼠的研究发现，敲除三个基因（AXL，MER，TYRO3）中的一 个或两个，小鼠能够生存且具有生育能力。三个基因都敲除后，小鼠虽然能够生存 ，但通过组织学检查发现，雌性小鼠卵巢中的细胞凋亡增加，但仍具有生育能力。 与此不同，所有三基因敲除的雄性小鼠都不能产生成熟精子，完全丧失生育能力， 其成熟个体睾丸的大小约为正常小鼠睾丸的三分之一。
2 免疫系统
通过将小鼠的三个基因TYRO3, MER,和 AXL去除或阻断，可以复制出自身免疫 疾病的动物模型，这些小鼠表现出了广泛的自身免疫疾病的症状，包括类风湿关节 炎和系统性红斑狼疮等。为认识自身免疫性疾病的分子机理提供了重要的线索。近 年来Tyro3受体酪氨酸激酶亚家族在肿瘤中所起的作用正在受到关注。
新近的理论认为动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生
不单纯是简单的脂质代谢障碍，而是动脉壁的慢性进行性炎 症过程。TLR受体与AS的形成密切相关。研究表明，AS的血 管内膜有TLR2表达，TLR2通过识别内源性和外源性的配体 氧化脂蛋白和脂质并活化内皮细胞，造成内皮细胞的损伤， 致AS形成。
TAM受体酪氨酸激酶广泛地抑制 TLR及TLR-诱导的细胞因子产生
小结
TLR2：可应用于AS的研究 TLR3: 可应用于与病毒感染相关疾病的研究中 TLR4：在肿瘤相关疾病的研究中有应用价值
这三种基因敲除鼠在炎症反应中均具有重要的意义
AXL ：在肿瘤相关疾病的研究中有应用价值 Tyro 3：在神经系统的研究中具有重要作用 Mer ：在血液、免疫等疾病的研究中具有重要作用
研究结果显示三种受体酪氨酸激酶在不同组织中的表达量有很大区 别，表明三种受体酪氨酸激酶在不同组织中在功能上存在较大的差异。
Tyro 3受体酪氨酸激酶亚家族的配体及其结构特点
Tyro 3受体酪氨酸激酶家族三种 受体的共同配体是Gas6和Protein S.
♦Gas6（growth arrest-specific gene 6）与血清抗凝因子Protein S有 46%以上的氨基酸同源，是依赖于 维生素K的蛋白。
Toll like receptor（TLRs）表达特征
TLRs表达于多种免疫细胞，如淋巴细胞，树突状 细胞及巨噬细胞，以及多种与外界直接接触的组织 黏膜上皮细胞，如肺、肾、小肠和生殖管道。这些 TLR受体构成天然免疫防线的第一道屏障。TLRs在 调节机体自身免疫反应中具有重要的作用，研究表 明内源性的配体如RNA和DNA可活化TLR受体进而 诱导典型的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE) ，TLR受体在 肿瘤、动脉粥样硬化、糖尿病 、肥胖等慢性疾病中 的作用正逐渐被人们所认识和重视。