发酵后处理(制药)
发酵制药知识点归纳总结
发酵制药知识点归纳总结一、发酵制药概述1. 发酵制药的定义：发酵制药是利用微生物、酶或细胞等生物体的代谢活动，生产生物制药品的一种方法。
2. 发酵制药的历史：发酵制药起源于古代，但现代发酵制药始于19世纪末20世纪初，随着生物工程和分子生物学的发展，发酵制药技术得到了新的发展。
二、发酵制药的生物体1. 微生物：包括细菌、真菌、酵母等，广泛应用于发酵制药中。
2. 酶：可由微生物或动植物中分离提取，用于生产特定的药物。
3. 细胞：包括细菌、酵母、哺乳动物细胞等，用于生产重组蛋白等生物制药品。
三、发酵制药的基本工艺1. 发酵基质：包括碳源、氮源、微量元素、 pH 调节剂等，在发酵过程中提供必要的营养物质。
2. 发酵设备：发酵罐、搅拌器、通气设备等，用于提供生物体生长所需的条件。
3. 发酵条件：包括温度、 pH、氧气供应、营养物质浓度等，对生物体的生长和代谢有重要影响。
四、发酵制药的产品1. 生物制药品：包括重组蛋白、抗体、疫苗等，由生物体代谢活动产生的药物。
2. 发酵中间体：包括抗生素、激素、酶等，常用于制药过程中的中间体合成。
五、发酵制药的应用1. 医学：生产治疗癌症、糖尿病、风湿性关节炎等疾病的生物制药品。
2. 工业：生产纤维素、乳酸、醋酸等工业产品，用于化工、食品等领域。
六、发酵制药的发展趋势1. 高效发酵技术：包括批次发酵、连续发酵、固定化发酵等技术，提高发酵产物的产量和纯度。
2. 基因工程：通过基因修饰、基因克隆等技术，设计高产菌株、高表达蛋白等。
3. 生物反应器的智能化和自动化：利用先进的控制技术，提高生产效率和质量。
以上是关于发酵制药的一些知识点归纳总结，希望对你有所帮助。
如果对发酵制药还有其他疑问，欢迎随时与我交流。
发酵工程技术制药
〔1〕反渗透法
• 根据物理化学的原理，当含有溶质A的溶液B与另一渗透 液C之间被半透膜隔开的时候，由于系统渗透压的作用， 渗透液C 便会进入到溶液B之中，这种现象称为渗透现象。 形成这种渗透的压力就自然称为渗透压〔π〕
• 如果在溶液B一方施加压力〔⊿P〕，发现渗透液C进入 溶液B的速率就会减小。 当压力〔⊿P〕=渗透压〔π〕时，渗透现象就会停止。
• 〔3〕容易实现自控操作。 • 〔4〕能够防止系统的反复加热和冷却，可
提高热利用率。是目前很多制药厂经常采 用的方法。
〔4〕连续灭菌法的缺乏
• 〔1〕投资较大，
• 〔2〕需要同时设置加热、冷却装置。
4：空气加热灭菌法
• 利用空气压缩时产生的高温，使得微生物体内的蛋白质变 性，而到达杀菌目的，这种方法称为空气加热灭菌法。
↓ 进入发酵罐，开始生产。
鼓式过滤 ↓
第一次萃取器 ↓
纯化柱 ↓
第二次萃取器 ↓
第三次萃取器
↓ 真空结晶釜
↓ 瓷过滤器
↓ 结晶洗涤釜
↓ 真空枯燥器〔结束〕
•生产细则
•〔1〕使用消沫剂，由于发酵过程中产生大量的CO2，会产 生大量泡沫。可采用植物油、豆油、合成消沫剂进行消沫处 理。
•〔2〕温度控制在24-30℃、PH值控制在6. 8--7.2。
• 萃取的分类 • 〔1〕有机溶剂萃取 • 〔2〕双水相萃取
〔1〕有机溶剂萃取
• 许多抗生素都能够溶解在有机溶剂之中，如乙 酸乙酯、乙酸丁酯、因此，通过萃取，可使得 抗生素从水相进入有机相之中，从而实现别离。
• 由于抗生素在有机溶剂之中极不稳定，因此， 在保证萃取效率的前提条件下，必须尽量缩短 操作时间。
浅谈制药企业中的发酵工艺优化
浅谈制药企业中的发酵工艺优化一、引言发酵工艺作为制药企业中不可或缺的一环，对于药物的生产具有至关重要的意义。
优化发酵工艺有助于提高产品的质量，提高工艺的可行性和可持续性，并降低生产成本。
因此，制药企业在药物生产过程中，需要不断强化对发酵工艺的优化研究。
本文将浅谈制药企业中的发酵工艺优化。
二、发酵工艺在制药企业中的意义发酵工艺是一种通过微生物代谢生产目标产物的过程，广泛应用于制药行业。
通过选择合适的微生物、培养基和条件，可以产生出预期效果的药物。
因此，发酵工艺对于药物的研发和生产起到了关键性作用。
1.产品质量的提高发酵工艺优化可以改善产品的纯度、活性和稳定性。
根据药物的要求，优化发酵工艺可以调整微生物的生长环境和培养条件，使药物产生更高的纯度和活性。
此外，还可以通过深入了解微生物的代谢途径和调控机制，优化发酵工艺，增加产物稳定性。
2.工艺的可行性和可持续性提升发酵工艺优化可以使制药企业提高工艺的可行性和可持续性。
通过对发酵过程中各环节的调整和改进，可以提高产品的产量和提取率。
此外，优化工艺还有助于减少废物和副产物的产生，降低对环境的污染，减少资源的消耗。
3.生产成本的降低发酵工艺优化有助于降低生产成本。
通过合理的发酵工艺设计和控制参数的优化，可以提高产品的经济效益。
例如，调整微生物的生长环境和培养条件，可以提高微生物的生长速率和产物输出量，从而降低单位产品的生产成本。
三、发酵工艺优化的方法在制药企业中，有许多方法可以用于发酵工艺的优化。
下面介绍几种常见的方法。
1.微生物的筛选和改造微生物的选择对于发酵工艺的优化是非常重要的。
制药企业需要选择合适的微生物菌株，使其具备产生目标物质的能力，并且在工艺过程中具有较高的生长速率和产物输出量。
此外，通过微生物的基因改造，还可以增加目标产物的合成能力和稳定性。
2.发酵条件的优化发酵条件的优化是发酵工艺优化的核心。
制药企业需要了解微生物的生长特性和代谢途径，根据产品的要求调整培养基成分、温度、pH值、氧气供给等条件，以获得最佳的产物产量和质量。
微生物发酵制药-总体工艺过程流程
微生物发酵制药-----总体工艺过程流程工业微生物技术是可持续发展的一个重要支撑，是解决资源危机、生态环境危机和改造传统产业的根本技术依托。
工业微生物的发展使现代生物技术渗透到包括医药、农业、能源、化工、环保等几乎所有的工业领域，并扮演着重要角色。
欧美日等国已不同程度地制定了今后几十年内用生物过程取代化学过程的战略计划，可以看出工业微生物技术在未来社会发展过程中重要地位。
微生物制药技术是工业微生物技术的最主要组成部分。
微生物药物的利用是从人们熟知的抗生素开始的，抗生素一般定义为：是一种在低浓度下有选择地抑制或影响其他生物机能的微生物产物及其衍生物。
(有人曾建议将动植物来源的具有同样生理活性的这类物质如鱼素、蒜素、黄连素等也归于抗生素的范畴，但多数学者认为传统概念的抗生素仍应只限于微生物的次级代谢产物。
)近年来，由于基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，报道的微生物产生的除了抗感染、抗肿瘤以外的其他生物活性物质日益增多，如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些微生物生命活动的范围。
但这些物质均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究程序及生产工艺等方面和抗生素都有共同的特点，但把它们通称为抗生素显然是不恰当的，于是不少学者就把微生物产生的这些具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物统称为微生物药物。
微生物药物的生产技术就是微生物制药技术。
可以认为包括五个方面的内容：第一方面菌种的获得根据资料直接向有科研单位、高等院校、工厂或菌种保藏部门索取或购买；从大自然中分离筛选新的微生物菌种。
1.分离思路：新菌种的分离是要从混杂的各类微生物中依照生产的要求、菌种的特性，采用各种筛选方法，快速、准确地把所需要的菌种挑选出来。
实验室或生产用菌种若不慎污染了杂菌，也必须重新进行分离纯化。
具体分离操作从以下几个方面展开。
2.定方案：首先要查阅资料，了解所需菌种的生长培养特性。
生物制药类发酵废液处理方法探讨及展望
生物制药类发酵废液处理方法探讨及展望摘要：随着经济社会飞速发展，社会现代化水平不断提升，生物制药技术也在蓬勃发展，生物制药技术作为一种高新技术，是70年代初伴随着DNA重组技术和淋巴细胞杂交瘤技术的发明和应用而诞生的。
三十多年来，生物制药技术的发展为医疗业、制药业的发展开辟了广阔的前景，改善了人们的生活。
因此，世界各国都把生物制药确定为21世纪科技发展的关键技术和新兴产业。
但是生物制药会存在一些发酵废液，这些废液不能有效处理就会给我们赖以生存的生态环境带来极大危害，发酵废液事关全球公共卫生，它和人类的安全以及命运息息相关，引起了我国乃至全世界的关注。
本次研究主要针对目前存在的生物制药类发酵废液危害，找到相应处理方法，推动生物科学更好的应用以及今后发展，切实保障人民身体健康。
关键词：生物制药、发酵废液、处理方法引言：生物药物(Biological pharmaceutical)是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、器官、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。
生物制药作为生物工程研究开发和应用中最活跃、进展最快的领域，被公认为21世纪最有前途的产业之一。
目前，生物医药已被列入国家战略性新兴产业。
但是在生物制药过程中产生的发酵废液该如何处理，这是我们国家一直在关注的问题，发酵废液属于较难处理的高浓度有机废水，并且由于药剂及生产工艺的复杂与多样导致其废水成分有很大的差异。
发酵废液的特点是其成分多为高浓度的复杂难降解有机物、废水含盐量较高、废水COD和BOD值高、可生化性差、氨氮浓度高、SS浓度高，同时色度一般较大，并且有异味，容易造成感官上的不适而且制药车间一般为间歇生产，废水的间歇排放造成了污染物种类与浓度及废水水质、水量随时间而波动。
要找到有效处理方法，解决发酵废液带来的环境污染问题，推动生物科学更好应用以及今后发展，实现可持续发展。
简述微生物发酵制药的基本过程
简述微生物发酵制药的基本过程
微生物发酵制药的基本过程可以概括为以下几个步骤:
1. 微生物培养:选择具有生长潜力的微生物,并将其培养在适当的培养基中。
2. 发酵反应:将培养的微生物在高温高压下(通常是100°C至150°C)进行发酵,以产生相应的代谢产物。
3. 分离和纯化:通过发酵产物的化学分析和分离技术,将发酵产物进行分离和纯化,获得所需的代谢产物。
4. 制剂化:将纯化的代谢产物制成药物制剂,包括口服溶液、胶囊、颗粒、注射剂等。
5. 质量控制:对制备的药物制剂进行质量控制,包括重量、密度、颜色、pH值、溶解度、稳定性等。
6. 生产和运输:根据药品标准和法规的要求,对生产和运输过程进行监控和控制,确保制备的药物符合要求。
7. 销售和使用:将制备的药物销售给的患者,并指导患者正确使
用药物。
微生物发酵制药是一种具有发展前景的制药途径,具有高效、低毒、可控性强等优点,可以解决传统药物制备过程中存在的问题。
3第三章发酵工程制药
发酵液预处理
固液分离
微生物发酵的一般工艺（示意图）
微生物发酵的一般工艺
• 发酵阶段
发酵阶段是指微生物菌种在适宜的培养液内，在一定的培养条件下，微 生物生长繁殖，生物合成所需产物的过程。 （1）菌种 发酵所用的菌种都是从自然界分离、纯化及选育后获得的。这些菌种通 常采用砂土管或冷冻干燥管保存。要经常进行菌种选育工作，用人工方 法加以纯化和育种，才能保持菌种的优良性状不变。菌种制备的整个过 程要保持严格的无菌状态。 （2）孢子制备 孢子制备就是将保藏的菌种进行培养，制备大量孢子供下一步被种子使 用。需氧发酵制备孢子一般是在摇瓶内进行，通过振荡，外界空气与培 养液进行自然交换获得氧气。所用的培养基要含有生长因子和微量元素， 且碳源或氮源不宜过多，从而保证生产大量的孢子。此外，还要严格控 制培养基的pH、培养温度、培养时间等条件。 （3）种子制备 种子制备是使有限数量的孢子萌发、生长、繁殖产生足够量的菌丝体， 供发酵培养所用。在种子罐内微生物菌丝大量生长、繁殖，因而缩短了 下一步发酵罐内菌丝生长的时间。种子罐中的培养液要尽可能与发酵液 一致。而且要有易吸收的碳源和氮源。
（一）青霉素的发酵生产
• 2、制备工艺
（1）菌种(strain) 最早的原始菌种是点青霉菌(Penicillium notatum)； 现用产黄青霉菌(Pen.chrysogenum)
2.维生素
（1）维生素C （2）维生素B2 （3）维生素B12
3.氨基酸
目前大部分氨基酸可用发酵法生产 （1）谷氨酸 （2）赖氨酸
一 发酵工程制药的研究等
一 发酵工程制药的研究范畴
5.酶制剂及酶抑制剂
（1）酶制剂
①透明质酸酶②天冬酰胺酶③胶原酶 ④消化酶⑤青霉素酰化酶⑥青霉素酶
生物制药领域中的发酵工艺
生物制药领域中的发酵工艺生物制药是指利用生物体表达和生产能产生治疗作用的药物。
发酵工艺是生物制药过程中的核心技术之一，通过生物转化将酵母菌、细菌、真菌等微生物与培养基反应，从而得到目的性的化学物质，进行后续的制药工艺处理，最终制成药品。
发酵工艺具有高效、环保、可控性好等优点，在生物医药产业中具有重要地位。
一、发酵工艺的概述发酵工艺是指利用微生物，如酵母菌、细菌、真菌等进行有机物质的生物合成，从而得到目的性的化学物质和生物制品的技术过程。
这种生物转化过程可以在液态或固态介质中进行。
发酵工艺的主要过程包括培养基的制备、微生物的接种、发酵过程的控制、发酵产物的分离纯化等。
在生物制药中，具有自然和复杂的化学结构的产物，通常通过发酵过程来制造。
二、发酵工艺在生物制药中的应用生物制药是现代医药领域的重要研究方向。
利用发酵工艺可以生产出多种生物药物，如抗体、重组蛋白、基因治疗药物、酶类药物等。
其中，重组蛋白在生物制药中具有重要地位，其制备过程主要是通过基因重组技术将人类生长因子、激素等基因植入到宿主细胞中，在培养基中进行发酵过程将产生的蛋白进行提取和纯化。
三、发酵工艺的控制发酵工艺的控制是指对发酵过程的各个环节进行调节和监控，以实现高产、高质量的目标。
发酵过程涉及到多个因素，如温度、pH、氧气供应、营养物质的供应等。
这些因素对产物的产量和质量都有重要影响。
因此，发酵工艺的控制主要包括以下几个方面：1. 培养基配方的优化。
不同的微生物需要不同的培养基成分。
通过优化培养基的成分和比例来提高产物的产量和质量。
2. 微生物的筛选和改良。
通过筛选高产、高稳定性的微生物，并进行基因工程改造，来提高产物的产量和质量。
3. 发酵过程参数的优化。
针对不同的微生物和产物特点，优化发酵过程的温度、pH、氧气供应、营养物质的供应等参数，以实现高产、高质量的目标。
4. 发酵产物的提取和纯化。
通过合理的提取和纯化工艺，来提高产物的纯度和活性。
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发酵制药后处理
发酵结束后的发酵液组成情况非常复杂，处理措施与化学合成法明显不同。
通常情况下，发酵液中目标物浓度很低，而杂质含量却很高，成份远较化学反应母液情况复杂，大量菌体细胞、培养基、各种蛋白质胶状物、色素、金属离子和其它代谢物等混杂其中，使得发酵液的预处理对于目标物的最终获取非常必要。
1、发酵液预处理的目的是使发酵液中的蛋白质和某些杂质沉淀，以增加滤速，过滤的目的是使菌丝体与发酵液分离，以便从发酵液或菌丝体中提取目标物。
预处理阶段主要去除两大类杂质：可溶性黏胶状物质(核酸、杂蛋白、不溶性多糖等)和无机盐（不仅影响成品炽灼残渣，还会影响离子交换法提取目标物的收率）。
确定预处理方法前，首先要明确目标物存在于胞内（菌体）还是胞外（发酵液），以确定弃去和收集的对象；还要结合目标物的稳定性等特点，选择预处理的pH、温度和化学试剂等。
对于菌丝体及杂蛋白的处理一般可采用等电点沉淀、变性沉淀、沉淀剂沉淀、加入絮凝剂、加入凝聚剂、吸附以及酶解法去除不溶性多糖等措
施，对提取效果和成品质量影响较大的无机杂质主要是Ca2+、Mg2+、Fe3＋等高价金属离子，可采用离子交换法、沉淀法等措施去除。
加入的预处理试剂除要考虑到处理效果外，还要考虑低毒性、利于环保以及易于从终产品中除去等因素，申报时应说明所采取的措施及加入的试剂，必要时在成品质量研究中检测其残留量。
液－固分离是发酵液预处理的重要步骤，通常采用板框压滤、真空过滤以及离心分离等措施，过滤是各种措施中普遍存在的一个环节，为提高过滤效果、提高滤液质量，通常加入助滤剂，选择助滤剂时除考虑其效果和成本外，无毒，惰性，不与滤液和目标物产生化学反应对于终产品的质量和安全性尤为重要。
预处理后的滤液是生产过程中重要的中间产物，类似于化学反应中的中间体，有必要制订其质量控制标准，比如，一般情况下要澄清、有一定浓度、pH适中，需要说明的是，后续的提取工艺不同，对滤液的质量要求不同，如离子交换法提取目标物时对无机离子、澄清度等方面要求较严格，溶媒法提取时要求滤液蛋白含量较低。
总之，经预处理后的滤液控制标准应根据其
后的提取工艺综合确定。
2、目标物的提取是采用物理或化学手段从发酵液或菌丝体中得到目标物的浓缩液或粗制品。
常用的提取方法有溶媒萃取法、离子交换法、吸附法以及沉淀法。
具体采用何种提取方法需结合目标物化学结构特征、产品组份情况、拟采用的终产品精制工艺、终产品质量要求以及对终产品安全性的影响等因素综合考虑。
●溶媒萃取法在目前的微生物药物尤其抗生素生产中的应用较为普遍，特点是产品纯度、颜色等质量特征较好，尽管离子交换技术已比较发达，但还不能完全替代溶媒萃取法。
需要注意的是一定要关注溶剂的安全性，选用毒性低的溶剂如常用乙酸乙酯、乙酸丁酯和丁醇等，用到的溶剂要在质量标准中进行残留量的严格控制，一般不选用1类和2类溶剂；另外，所用溶剂对目标物应具有较好的溶解性和选择性，少量即可提取完全，并使目标物和杂质良好分离。
乳化现象是溶媒萃取法中需要克服障碍，如使用去乳化剂，应考虑其安全性以及从终产品中的残留情况，必要时检测其残留量。
●离子交换法因成本低、设备简单、不用
或少用有机溶剂等优点，已成为提取抗生素的重要方法之一，如许多氨基糖苷类抗生素和多粘菌素等多用此法提取。
但有时产品质量特征稍不如意，另外，此种提取过程中pH变化较大，不适于稳定性较差目标物如青霉素等的提取。
解吸附时常用水、稀酸、盐或其他络合剂等，一般说来，酸性吸附碱性洗脱，碱性吸附酸性洗脱，为防止洗脱过程pH变化过大，避免影响目标物稳定性，可选用缓冲液洗脱剂，有时还会用到含有机溶剂的洗脱剂以提高洗脱效果，需要考虑的是洗脱剂对目标物的影响、洗脱剂的安全性及其在终产品中的残留情况，如NH4+和链霉素反应会生成毒性很大的二链霉胺，故吸附链霉素后的饱和树脂不可使用氨水洗脱。
●吸附法在早期的微生物药物如青霉素、林可霉素以及维生素B12等的提取中应用较多,吸附剂为活性炭、酸性白土以及弱酸性离子交换树脂等，按原理可分为物理吸附、化学吸附和交换吸附等类型。
因选择性差、收率不高等缺点，在后来的生产中渐被其它方法取代，但近期随着大孔网状聚合物吸附剂的合成和发展，重又得到重视和应用。
使用时需要关注溶液pH对目标物
稳定性的影响以及解吸附剂的安全性及其在终产品中的残留情况。
●沉淀法提取目标物在国内应用较为广泛，尤其在四环类抗生素的生产中应用较多，一般可分为间接沉淀和直接沉淀两种类型。
如用到沉淀剂，需要考虑其安全性、对目标物稳定性的影响以及在终产品中的残留情况。
另外，沉淀法得到的产品一般颗粒粗大，必要时要经过粉碎、重新溶解结晶等措施，控制产品一定的粒度，保证临床有效性。
3、目标物的精制是指将提取得到的目标物浓缩液或粗制品进一步纯化为终产品，所采用的方法与化学合成产物的精制方法大体相同，如浓缩干燥法、结晶与重结晶法、盐析法和晶体洗涤法，鉴于微生物药物多具有化学结构不稳定以及粗品中含有残存蛋白、同系物、异构体、色素等杂质的特点，色谱纯化、分子筛纯化等方法对于保证终产品纯度等质量特征以及降低临床应用中的致敏性等具有重要意义，是比较理想的精制方法。
目标物的精制是制备工艺的终端步骤，对精制效果、产品质量特征乃至临床安全性的关系更为直接，采取的措施以及使用的试剂需要引起
密切关注。
由于制备工艺的特殊性，对于微生物药物来讲，脱色、去热原是精制其注射用原料药过程中不可或缺的一个单元操作，对终产品的质量特征及临床安全性至关重要。
色素是本身带有颜色并能使其它物质着色的高分子有机物质，一般来说，是发酵过程中产生的代谢产物，与菌种和发酵条件有关。
虽然在发酵液预处理和目标物提取时会除去大部分色素和杂质，但仍会有少量残存物随目标物一起转移到粗制品或浓缩液中，精制时尤需关注。
热原也是发酵过程中产生的代谢产物，多是多糖的磷类脂质和蛋白质等物质的结合体，是一种不挥发的大分子有机物，能够通过一般过滤器进入滤液，但可被活性炭等吸附，200℃加热2h或250℃加热30min方可彻底破坏，其它方法如强酸、强碱以及强氧化等也可破坏热原，但鉴于微生物药物的稳定性特点，多数采用活性炭或二乙胺基乙基葡聚糖凝胶吸附的方法去除热原，但活性炭应事先用酸及无盐水等适当处理，以除去炭表面的杂质，以防止新杂质的引入。
注射用无菌原料药的质量要求除应具备
一般原料药的质量特征外，还要具备可靠的无菌保证水平、无热原（细菌内毒素）、可见异物和溶液颜色不能超过相关规定。
由于这类药物稳定性的限制，往往不能采用高温、高压的灭菌方式，在精制过程中通常采用过滤除菌、无菌操作等措施保证产品质量，需要根据目标物的具体特点，采用合适的精制工艺，进行灭菌工艺的研究和验证，并严格执行GMP要求和根据相应研究制订的SOP。
小结
微生物药物的制备工艺具有明显不同于化学合成药的特点，生物合成过程的复杂性，决定了以过程控制的手段把握产品质量的重要性，本文从菌种的源头控制、发酵工艺的过程控制以及提取工艺的过程控制三个方面探讨了掌控药品质量的要素，旨在为同类药品的研发和技术审评提供一定参考，其中有些观点仅为个人看法，定有
不妥之处，欢迎业界同仁讨论交流。