阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床研究
小剂量阿帕替尼联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究
16 CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.8 No.15 August2018小剂量阿帕替尼联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究陈耀成 廖亚勇 林婉明 管 静南方医科大学附属江门市人民医院肿瘤科，广东江门 529200[摘要] ]目的 探讨小剂量阿帕替尼联合化疗在经过三线或以上化疗的晚期肿瘤的治疗中的疗效及安全性。
方法 回顾我院2015 年7 月～2017 年7 月经过三线或以上化疗后仍在进展的晚期肿瘤患者47 例，包括胃癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌及结直肠癌，随机分成两组，对照组使用常规剂量阿帕替尼0.75g 一次/d， 实验组使用小剂量阿帕替尼0.25g 一次/d，联合低强度化疗，对疗效及不良反应进行分析。
结果 两组均无CR 病例，对照组无PR 病例，SD 9 例，PD 16 例，实验组PR 4 例，SD 6 例，PD 12 例，对照组组与实验组的ORR 和DCR 分别是（0 vs 18.2%） 、（36.0% vs 45.5%），不良反应主要是乏力、纳差、口腔炎、声嘶、手足综合征、骨髓抑制、蛋白尿及高血压，两组耐受性均良好。
结论 小剂量阿帕替尼联合低强度化疗对于经过多线治疗的晚期肿瘤患者，客观有效率高，使用方便，费用低，不良反应可控，是经过多线抗肿瘤治疗的晚期肿瘤患者一个合理的选择。
[关键词]阿帕替尼；低强度化疗；晚期肿瘤；疗效[中图分类号]R730.5 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2018）15-16-04Clinical study of the combination of low-dose apatinib and low-intensity chemotherapy in the treatment of advanced malignant cancerCHEN Yaocheng LIAO Yayong LIN Wanming GUAN JingDepartment of Oncology, Jiangmen People's Hospital Affiliated to Southern Medical University, Jiangmen 529200, China[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of the combination of low-dose apatinib and low-intensity chemotherapy in the treatment of advanced malignant cancer after three or more line of chemotherapy. Methods From July 2015 to July 2017, 47 advanced cancer patients who still progresses after three or more line of chemotherapy in our hospital, including gastric cancer, lung cancer, liver cancer, nasopharyngeal carcinoma, ovarian cancer, breast cancer and colorectal cancer, were retrospectively analyzed and randomly divided into two groups. The control group was treated with conventional dose of apatinib, 0.75g once a day, the experimental group was treated with low-dose of apatinib, 0.25g once a day, combined with low intensity chemotherapy. The efficacy and adverse reactions of the two groups were analyzed. Results There were no CR cases in both groups. There were no PR cases, SD 9 cases and PD 16 cases in control group, PR 4 cases, SD 6 cases and PD 12 cases in experimental group. ORR and DCR in control group and experimental group were (0 vs. 18.2%) and (36.0% vs. 45.5%) respectively. Adverse reactions were mainly fatigue, decreased appetite, stomatitis, hoarseness, hand-foot syndrome, myelosuppression, proteinuria and hypertension. Both groups were well tolerated. Conclusion Low-dose apatinib combined with low-intensity chemotherapy is a reasonable choice for advanced cancer patients who have undergone multi-line therapy because of its high objective efficiency, convenient use, low cost and controllable adverse reactions.[Key words] Apatinib; Low-intensity chemotherapy; Advanced cancer; Efficacy甲磺酸阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实有效的小分子抗血管生成靶向药物，其高度选择性竞争细胞内VEGFR-2 的ATP 结合点，阻断下游信号通路转导，抑制肿瘤组织新血管的生成[1]。
阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的效果观察
阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的效果观察朱双媚;孙晓南【摘要】目的观察阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的临床效果.方法对22例二、三线药物化疗失败的晚期肺癌予阿帕替尼口服治疗(500mg/次,1次/d),直到疾病进展或无法耐受不良反应而停药.治疗第4周评价疗效及药物相关不良反应.随访至患者疾病进展或病死,绘制Kaplan-Meier生存曲线.结果完全缓解(CR)0例(0.0％);部分缓解(PR)5例(22.7％),疾病稳定(SD)14例(63.6％),疾病进展(PD)3例(13.6％).22例患者无进展生存期(PFS)为2.5(2.0,12.3)个月.不同年龄、疗效评价的患者PFS比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);不同性别、病理类型、吸烟情况、PS评分、转移灶数目的患者PFS比较,差异均无统计学意义(均P>0.05).服药期间出现疲劳17例(77.3％),血压升高12例(54.5％),蛋白尿6例(27.3％),手足综合征7例(31.8％),骨髓抑制8例(36.4％),口咽黏膜炎5例(22.7％),血小板减少伴上消化道出血1例(4.5％);仅1例患者为Ⅳ度不良反应,其余均为Ⅰ～Ⅲ度不良反应,患者耐受良好.结论阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌有一定的临床疗效,患者可耐受不良反应.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2019(041)002【总页数】3页(P167-169)【关键词】阿帕替尼;晚期肺癌;疗效;不良反应【作者】朱双媚;孙晓南【作者单位】310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤放疗科;丽水市人民医院肿瘤放疗科;310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤放疗科【正文语种】中文在癌症相关死亡原因中，肺癌居首位[1]。
其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%～85%，经综合治疗后，5年生存率仍低于15%[2]。
对于无驱动基因的晚期肺癌，一线标准治疗采取含铂类两药联合化疗，但仍有很多患者对化疗药或靶向药耐药而需更换方案[3]。
阿帕替尼III期临床研究_(csco)
胃癌流行病学
全球： 每年新增 952000 病例 亚洲： 73.5%
中国： 47%
我国恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三
GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year
—全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药 —即将在中国获批上市
Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556.
靶向药物治疗晚期胃癌的代表性研究
药物
靶点
适胃食管接合部癌
对照组
主要研 究终点
阿帕替尼Ⅱ期临床研究结论
阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs.425mg bid
• • • •
有效性：PFS（3.9m vs.3.4m)、OS(5.2m vs.4.6m) 安全性：AE发生率
(89.4% vs.95.6%) (12.8% vs.32.6%)
主要研究终点―OS (FAS)
存 活 率
6.5m 4.7m
P=0.0149
总生存期（月） —— 阿帕替尼 -- --
阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的研究进展
临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature2019 年第 6 卷第 55 期2019 Vol.6 No.55195阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的研究进展胡伟杰（江苏省宜兴市肿瘤医院内科，江苏 无锡 214206）【摘要】阿帕替尼属于一种新型抗血管生成药物，本文首先分析了阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中应用机理，其次分析了阿帕替尼在胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌治疗中的研究进展，旨在为阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的应用提供参考意见，以此来延长进展期恶性肿瘤患者的存活时间。
【关键词】阿帕替尼；进展期恶性肿瘤；治疗效果【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.55.195.01进展期恶性肿瘤扩散的主要原因是新生血管形成，阿帕替尼则能够有效抑制血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶，因此具备十分良好的抗肿瘤活性，目前的临床医学实验研究结果证实，阿帕替尼针对胃癌、肺癌、乳腺癌有一定的治疗效果，并且可以有效提高患者的生命质量。
1 阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中应用机理新生血管形成会为肿瘤细胞的扩散和增殖提供氧气和营养物质。
要想抑制进展期恶性肿瘤，应当从血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶两方面出发，前者主要通过调节肿瘤细胞有丝分裂、新生血管形成的方式来调节血管内皮生长因子，同时刺激内皮细胞生长。
阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的应用能够和血管内皮生长因子受体2相结合，进而抑制血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子相结合，同时抑制了信号的传导，进而发挥抗肿瘤效果[1]。
此外，目前的医学临床研究结果还显示，阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的应用，还能够抑制PDGFR-β、c-src 、c-Kit 等酪氨酸激酶，这样便可以降低肿瘤微血管的密集程度，进而对肿瘤细胞进行有效阻止；同时阿帕替尼还能够做到上调细胞周期抑制蛋白p21、p27，下调细胞素CyclinB1、cdc2。
阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展
㊃综述㊃通信作者:楼彩金,E m a i l :e ye 134@163.c o m 阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展钱 麟1,罗 聪2a ,付志璇2b ,沈佳瑜1,楼彩金2c(1.浙江中医药大学第二临床医学院,浙江杭州310053;2.浙江省肿瘤医院a .腹部肿瘤内科;b .直肠肿瘤外科;c .乳腺肿瘤内科,浙江杭州310022) 摘 要:血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体2(V E G F R -2)是调节血管生成㊁内皮细胞增殖和迁移的关键调控因子㊂阿帕替尼能选择性地结合V E G F R -2的胞内A T P 结合位点,阻断下游信号通路,抑制肿瘤血管形成,还可抑制R E T /S r c 通路㊁阻滞细胞周期和逆转多药耐药(M D R ),最终起到抗肿瘤的作用㊂许多基础研究及临床试验已证实阿帕替尼对多种实体瘤有明显的疗效,本文针对阿帕替尼抗肿瘤机制及目前其在恶性肿瘤治疗中的临床研究现状作一简述㊂关键词:肿瘤;抗药性,肿瘤;抗肿瘤联合化疗方案中图分类号:R 739.9 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)02-0177-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.02.023 多数肿瘤的发生㊁发展与肿瘤血管生成密不可分㊂研究发现,血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体(V E G F R )在促进血管生成的过程中发挥着重要的作用,V E G F 家族的各个成员结合不同的V E G F R ,其中V E G F -A 选择性地结合V E G F R -2,主要激活以下3个信号通路:R A S /R A F/MA P K /E R K 通路主要影响内皮细胞增殖,p38MA P K 通路主要与内皮细胞迁移相关,P I 3K /A K T /m T O R 主要影响血管通透性[1-3]㊂多种V E G F R 抑制剂已经被应用于治疗多种实体瘤,如凡德他尼用于晚期甲状腺髓样癌的治疗,索拉非尼用于治疗晚期肝细胞性肝癌,舒尼替尼治疗晚期肾癌等㊂阿帕替尼(Y N 968D 1,A p a t i n i b )是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(V E G F R -T K I),可以高度选择性地竞争结合V E G F R -2,并抑制V E G F R -2的自动磷酸化[4-5],抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂而且,研究发现A p a t i n i b 可通过抑制肿瘤细胞药物外排等机制逆转多药耐药(M D R ),起到协同抗肿瘤作用[6-7]㊂2014年12月我国F D A 批准其用于二线治疗失败的晚期胃癌患者㊂目前A p a t i n i b 正在进行针对多种实体瘤的I I /Ⅲ期临床试验,如非小细胞肺癌(N S C L C )㊁乳腺癌㊁肝癌等[8-11]㊂本文将A pa t i n ib 治疗多种恶性肿瘤的作用机制及其临床研究进展进行综述㊂1 A pa t i n ib 抗肿瘤机制研究1.1 抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游通路 V E G F R -2是肿瘤血管生成的关键之一,其可通过自动磷酸化激活R A S /R A F /MA P K /E R K 通路影响内皮细胞增殖,促进肿瘤血管内皮生成;激活p38MA P K 通路促进内皮细胞迁移,其产生与肿瘤细胞播散密切相关;激活P I 3K /A K T /m T O R 影响血管通透性,有利于肿瘤细胞溢出血管并种植于其它组织[1-3]㊂作为新型V E G F R -T K I ,A pa t i n ib 主要通过竞争性结合V E G F R -2受体,抑制其自动磷酸化,从而阻断其下游通路,起到抑制肿瘤血管生长和肿瘤转移的作用㊂Y i n 等[12]在研究A pa t i n ib 对结肠癌H C T -116细胞的作用机制时发现,A pa t i n ib 可以显著诱导H C T -116细胞凋亡,并且呈浓度依赖性㊂W e s t e r nb l o t t i n g 检测信号通路蛋白的结果表明,在A p a t i n i b 处理后p -A k t 和p -E r k 1/2的表达显著降低,而A k t 和E r k 总蛋白水平没有变化,提示A pa t i n ib 可通过抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游MA P K /E r k 和P I 3K /A k t 信号转导通路来实现诱导肿瘤细胞凋亡㊂1.2 抑制R E T /S r c 通路 L i n 等[13]发现A pa t i n ib 可抑制转染K I F 5B -R E T 的人肺腺癌A 549细胞的生长㊁转移和侵袭,并对其效果进行评估㊂结果显示A p a t i n i b 在浓度为8μm o l /L 时,细胞中p -R E T 几乎完全被抑制,同时p -S r c 也被抑制,A 549细胞的侵袭和转移能力也明显下降㊂S r c 蛋白是K I F 5B -R E T 通路中的下游信号,是介导侵袭和转移的主要蛋白,其与R E T 的磷酸化同时被抑制提示A pa t i n ib 通过抑制R E T /S rc 通路进而抑制K I F 5B -R E T 阳性肿瘤的转移和侵袭能力㊂1.3 阻滞细胞周期 L i 等[14]研究发现A pa t i n ib 除可抑制A k t ㊁E R K 1/2的磷酸化外,还可引起细胞周㊃771㊃‘临床荟萃“ 2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 5,2018,V o l 33,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.期抑制蛋白p21㊁p27的上调以及细胞素C y c l i n B1㊁c d c2的下调,阻滞细胞周期于G2/M期,从而抑制肿瘤细胞生长分化,达到有效抗肿瘤作用㊂李彤等[15]通过将A p a t i n i b单药㊁单纯放疗与A p a t i n i b联合放疗对胃癌细胞株S G C-7901的疗效进行对比,发现阿帕替尼干扰放射线诱导的D N A双链断裂的修复且S G C-7901G2期细胞比例显著增高,提示A p a t i n i b 可以通过干扰D N A复制阻滞细胞周期来抑制胃癌细胞增殖㊂1.4逆转M D R1.4.1抑制药物外排作用肿瘤M D R是抗肿瘤治疗的难题,研究发现A T P结合盒(A B C)蛋白超家族介导的药物外排为M D R形成的关键因素之一㊂P-糖蛋白(P-g p或A B C B1)和乳腺癌耐药蛋白(B C R P 或A B C G2)属于A B C蛋白超家族的成员,其表面受体可与A T P结合,利用A T P水解释放能量诱导细胞结构改变,并将药物排出细胞外[4]㊂T o n g等[6]研究发现,A p a t i n i b可抑制P-g p对底物的外排功能,其通过竞争结合P-g p的A T P结合受体,阻滞P-g p 的能量供应,致使多柔比星和P-g p底物罗丹明123在P-g p高表达的耐药白血病细胞株K562/A D R中的蓄积明显增加㊂M i等[7]将A p a t i n i b和化疗药物联合应用于过表达A B C B1细胞(K B V200,M C F-7/ A D R,H E K293/A B C B1细胞)和过表达野生型A B C G2细胞(S1-M1-80,M C F-7/F L V1000, H E K293/A B C G2-R2细胞),结果示A p a t i n i b能显著增强化疗药物(紫杉醇㊁阿霉素㊁米托蒽醌㊁拓扑替康㊁顺铂)在细胞中的毒性作用,提示A p a t i n i b可通过抑制A B C B1和A B C G2介导的药物外排作用实现逆转M D R㊂1.4.2抑制V E G F R/E G F R信号通路 A p a t i n i b 除了能逆转化疗药物耐药,也可以逆转N S C L C靶向治疗药物内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(E G F R-T K I)耐药㊂L i等[16]分别在细胞水平㊁动物水平及临床病人中对A p a t i n i b逆转E G F R-T K I耐药进行了研究㊂他们对4种N S C L C细胞株以及获得性耐药H1975细胞异种移植裸鼠模型中进行A p a t i n i b单药㊁吉非替尼单药和吉非替尼联合A p a t i n i b的作用评价,并且回顾性地评估了在16例E G F R-T K I耐药患者中A p a t i n i b联合E G F R-T K I 再激活的效果㊂结果表明,在四个细胞系和动物模型中,联合用药的抗肿瘤作用均比单药A p a t i n i b或吉非替尼的强,其逆转E G F R-T K I耐药的主要机制是通过阻滞V E G F R磷酸化来抑制E G F R信号通路,从而减弱E G F R的抗药信号逆转E G F R-T K I耐药,其联合用药还可以抑制A K T/m T O R和E R K的下游通路从而抑制温伯格效应,影响肿瘤能量供应起到联合抗肿瘤的作用㊂2A p a t i n i b抗肿瘤的临床研究进展2.1A p a t i n i b与晚期胃癌I期试验(N C T00633490)[8]主要针对A p a t i n i b耐受剂量㊁安全性以及抗肿瘤作用开展研究㊂共入组46例患者,其中包括34例胃肠道肿瘤㊂结果提示A p a t i n i b最大耐受剂量(MT D)为850m g/d,推荐剂量(R D)为750m g/d㊂同时,18.9%(7/37)达部分缓解(P R), 64.9%(24/37)达疾病稳定(S D),治疗8周时的疾病控制率(D C R)达83.8%㊂L i等[17]在一项Ⅱ期研究中纳入144例二线化疗失败的进展期胃癌患者,随机入组安慰剂组㊁850m g(1次/d)A p a t i n i b组和425 m g(2次/d)A p a t i n i b组,结果显示中位总生存期(O S)分别为2.5㊁4.83和4.27个月,中位无进展生存期(P F S)分别为1.4㊁3.67和3.20个月,提示A p a t i n i b对晚期胃癌患者有效益㊂一项关于A p a t i n i b治疗二线治疗失败的晚期胃癌患者的Ⅲ期随机双盲对照多中心临床试验(N C T01512745)[18],入组270例患者,其中180例接受850m g/d A p a t i n i b治疗,90例接受安慰剂治疗,结果显示试验组中位O S较安慰剂组明显延长,中位P F S也明显延长,客观缓解率(O R R)分别为2.84%和0.00%㊂另一项Ⅲ期试验[19],共入组267例二线或多线化疗失败的晚期胃癌或胃食管连接处腺癌患者,随机进入A p a t i n i b组和安慰剂组,结果显示试验组中位O S 和中位P F S分别为6.5个月和2.6个月,对比安慰剂组(中位O S:4.7个月,中位P F S:1.8个月)明显提高㊂目前关于A p a t i n i b治疗晚期化疗后耐药胃癌患者的Ⅳ期试验(N C T02426034)正在进行中㊂2.2 A p a t i n i b与N S C L C一项关于A p a t i n i b治疗二线或多线治疗失败的非鳞N S C L C的Ⅱ期临床试验(N C T01270386)[20]入组136例患者,按2ʒ1比例随机入A p a t i n i b组和安慰剂组,使用A p a t i n i b750 m g治疗直至疾病进展(P D)或不能耐受的不良反应(A E)㊂结果显示A p a t i n i b组中位P F S为4.7个月,对照组1.9个月(P<0.01),O R R为12.2%v s0%, D C R为68.9%v s24.4%(P<0.01)㊂关于A p a t i n i b治疗E G F R野生型进展期非鳞N S C L C的Ⅲ期试验(N C T02332512)㊁治疗R E T融合基因阳性进展期N S C L C的Ⅱ期试验(N C T02540824)也在入组中㊂2.3 A p a t i n i b与食管癌一项回顾性㊁单臂临床研究评估了A p a t i n i b在化疗失败后的转移性食管鳞状㊃871㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.细胞癌患者中的疗效[21]㊂该试验共入组患者26例,接受A p a t i n i b连续治疗,28天(4周)为1个治疗周期,初始剂量为500m g,1次/d;出现3~4级A E后可减量至250m g,1次/d㊂结果示O R R和D C R分别为12%和60%,中位P F S和O S分别为3.2个月和5.3个月㊂7例患者因3~4级A E将A p a t i n i b减量至250m g,1次/d㊂常见的治疗相关的A E多为1~2级,包括血液学A E和非血液学A E,最常见的3~4级血液学A E为中性粒细胞减少(7.7%)和贫血(7.7%),3~4级的非血液学A E包括高血压㊁乏力㊁食管瘘㊁低钙血症㊁甲状腺功能减退,其发生率均为3.8%㊂2.4 A p a t i n i b与乳腺癌一项前瞻性非盲多中心Ⅱ期试验(N C T01176669)[22]评估了A p a t i n i b在复治晚期三阴性乳腺癌(T N B C)患者中的疗效㊂该试验共入组84例患者,其中25例入组Ⅱa期试验,接受A p a t i n i b(750m g/d)治疗㊂结果示8例达P R,5例达S D(超过24周),13例临床获益,中位P F S和O S分别为4.6和8.3个月㊂给予Ⅱa试验结果,入组Ⅱb试验的59例患者接受A p a t i n i b的起始剂量降低至500m g/d,结果显示6例达P R,8例S D(超过24周),14例临床获益,中位P F S和O S为3.3和10.6个月㊂至最后1次随访,Ⅱa中的1例患者P F S 达30个月,Ⅱb中的1例患者达14.7个月㊂2.5 A p a t i n i b与肝癌关于A p a t i n i b作为晚期肝细胞肝癌一线治疗的多中心随机非盲Ⅱ期试验(N C T01192971)[23],共入组肝细胞肝癌H C C患者121例,随机接受850m g/d或750m g/d A p a t i n i b 治疗,两组中位O S分别为9.7和9.8个月,D C R分别为48.75%和37.25%,两者在安全性上无明显差别㊂关于A p a t i n i b治疗化疗和(或)靶向治疗失败后的肝细胞肝癌的Ⅲ期试验(N C T02329860)正在入组中㊂2.6 A p a t i n i b与肉瘤 L i等[24]在化疗失败的Ⅳ期肉瘤患者中进行了A p a t i n i b疗效和安全性的评估,共入组Ⅳ期肉瘤化疗失败患者16例,随后进行A p a t i n i b治疗,给予A p a t i n i b500m g/d,每4周重复㊂中位P F S为8.84个月,两例达到P R,6例达到S D㊂O R R为20.0%,D C R为80.0%㊂Z h o u等[25]报道1例肺转移性骨肉瘤的男性患者,采用A p a t i n i b (500m g/d)治疗,11个月后,疗效评价达P R㊂L i u 等[26]研究发现A p a t i n i b可以抑制骨肉瘤生长,且与S T A T-3和B C L-2下降呈依赖关系,提示A p a t i n i b 可以通过阻滞V E G F R-2/S T A T-3/B C L-2信号通路的活性,诱导细胞凋亡和自噬,来抑制骨肉瘤生长㊂A p a t i n i b在其他肉瘤治疗中也有诸多个案报道,如J i 等[27-28]报道了1例血管肉瘤患者和1例恶性纤维组织细胞瘤患者,在放疗后接受A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺部病灶明显缩小,疗效评估达P R㊂D o n g 等[29]报道了1例黏液样/圆细胞脂肪肉瘤患者,口服A p a t i n i b(500m g/d),治疗1个月左右,腹部和盆腔肿块明显缩小,目前疗效评估为P R㊂Z h o u等[30]报道了1例腺泡状软组织肉瘤患者,经前期治疗无效后用A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺转移灶在治疗1个月后缩小,数量也相应减少㊂H a n等[31]报道了1例晚期胰腺脂肪肉瘤患者,前期治疗后复发,遂进行A p a t i n i b联合紫杉醇治疗,A p a t i n i b(500m g/d)和紫杉醇(210m g/d),21天/周期㊂经过4个周期的治疗,肿瘤大小明显减少㊂2.7 A p a t i n i b与其他恶性肿瘤除上述肿瘤外,A p a t i n i b在恶性黑色素瘤㊁前列腺癌㊁甲状腺癌中的作用也有报道:C o n g等[32]报道了1例K i t基因突变的晚期恶性黑色素瘤患者三线接受A p a t i n i b联合替莫唑胺治疗1个月后,转移灶明显缩小,疗效评估达P R,其P F S达1年以上㊂赵凤等[33]选择前列腺癌骨转移受试者29例,分为试验组19例及对照组10例,分别给予A p a t i n i b(250m g)联合或不联合立体定向放射(SB R T)(剂量为6G y/次,共5次)治疗,评价A p a t i n i b联合S B R T用于前列腺癌骨转移治疗的疗效,结果示试验组有12例(63%)患者出现前列腺特异抗原(P S A)下降50%以上,而对照组只有5例(50%),两组P S A下降持续时间均可达2~6个月㊂林岩松等[34]纳入10例进展性碘难治性甲状腺癌(R A I R-D T C)患者予A p a t i n i b治疗(750m g,1次/ d),每2周复查甲状腺球蛋白(T g),每4周C T监测靶病灶(T L)㊂结果示8例T g可评价的患者,在治疗2周后T g即出现下降,在治疗8周后较基线平均降幅达68%,达到P R㊂10例患者共18个T L,治疗4周后即出现缩小,在8周后较基线平均缩小达40%,9例患者(90%)达到P R,1例(10%)呈S D, O R R及D C R分别达90%和100%㊂以上均提示A p a t i n i b可能对多种类型肿瘤有疗效,但仍需进一步的临床及基础研究去验证其作用㊂3展望A p a t i n i b是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂,可通过抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂A p a t i n i b已被证实对多种类型肿瘤有一定治疗效果且安全性高,但有待进一步基础及临床研究来寻找更适合A p a t i n i b靶向治疗的患者,实现个体化治疗策略㊂虽多项基础研究显示A p a t i n i b可以逆转M D R,增加化疗药物的毒㊃971㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.性作用,但目前关于A p a t i n i b的试验多数集中在A p a t i n i b单药治疗上㊂未来关于A p a t i n i b联合其它治疗(如化疗㊁放疗㊁其它靶向治疗)是否能对恶性肿瘤患者有临床效益还有待进一步的探索㊂此外,鉴于A p a t i n i b通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用,那么A p a t i n i b在其他实体瘤中(如卵巢癌㊁神经母细胞瘤㊁肾癌等)是否也有疗效也有待进一步探索㊂参考文献:[1] H i c k l i nD J,E l l i sL M.R o l e o f t h e v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r p a t h w a y i nt u m o rg r o w t ha n da n g i o g e n e s i s[J].JC l i nO n c o l,2005,23(3):1011-1027.[2] H o l m e s K,R o b e r t s O L,T h o m a s AM,e t a l.V a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r-2:s t r u c t u r e,f u n c t i o n,i n t r a c e l l u l a rs i g n a l i n g a n d t h e r a p e u t i ci n h i b i t i o n[J].C e l lS i g n a l,2007,19(10):2003-2012.[3] C u a d r a d oA,N e b r e d aA R.M e c h a n i s m sa n d f u n c t i o n so f p38MA P Ks i g n a l i n g[J].B i o c h e mJ,2010,429(3):403-417.[4] Z h a n g H.A p a t i n i bf o r m o l e c u l a rt a r g e t e dt h e r a p y i nt u 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阿帕替尼对三阴性乳腺癌MDA_MB_231细胞抑制作用体外研究
肿瘤作用 。 ［４］ 三阴性乳腺癌是一 种 特 殊 类 型 的 乳 腺 癌 亚型，不能从内分泌治疗和抗 Ｈｅｒ－２治疗中获益，是 目 前临床研究的热 点 和 难 点，作 为 三 阴 性 乳 腺 癌 代 表 的 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细 胞 系 被 发 现 与 血 管 生 成 较 为 密 切。 因 此，本 研 究 旨 在 探 讨 阿 帕 替 尼 对 三 阴 性 乳 腺 癌 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞生长的影响及可能机制，为 阿帕 替 尼应用于三阴性乳腺癌患者的治疗提供实验基础。
将不同浓度的阿帕替尼作用乳腺癌 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞 ２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ，采 用 ＭＴＴ 法 检 测 不 同 浓 度 及时间的阿帕替尼对 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞的生长抑制作用；采用流式细胞仪检测阿帕替尼对 ＭＤＡ－ ＭＢ－２３１细胞作用后的凋亡率及其 细 胞 周 期 分 布 的 影 响。 结 果：阿 帕 替 尼 对 乳 腺 癌 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ 细胞有明显的生长抑制作用，且存在时间剂量依赖关系；阿帕替尼可以明显的促进细胞凋亡，其 凋 亡率随时间延长而显著增加，与对照组相比，差 异 具 有 统 计 学 意 义；阿 帕 替 尼 对 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细 胞的作用与其对细胞周期的相关性作用不明显。结论 阿帕替尼能通过诱导细胞凋亡抑制三阴性 乳腺癌 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞的增殖能力。
ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｐａｔｉｎｉｂ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ
甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究进展
甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究进展（苏州市立医院北区肿瘤内科江苏苏州 215008）【摘要】目前有许多针对恶性肿瘤的靶向治疗的研究，但仅仅只有少数的药物可以改善恶性肿瘤的预后，其中血管内皮生长因子与肿瘤发生密切相关。
甲磺酸阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成抑制剂。
研究表明甲磺酸阿帕替尼使晚期恶性肿瘤患者生存获益，且安全性较好。
当甲磺酸阿帕替尼在2014年首次亮相时，就引起了业内的广泛关注，是具有良好前景的抗血管生成靶向药物。
本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述。
【关键词】甲磺酸阿帕替尼；靶向治疗；恶性肿瘤【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】1004-7484（2019）03-0153-0121世纪以来，分子靶向治疗已然成为治疗恶性肿瘤的热门话题，分子生物学的不断深入，推动了肿瘤靶向治疗的进展。
而早在1971年，Folkman就提出实体瘤在没有血管生成的条件生长会受到抑制，肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的生成，并指明抑制血管生成在肿瘤治疗中具有重要意义[1]。
甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服小分子血管靶向药物，是酪氨酸激酶抑制剂中的一种，可以高度选择性地结合VEGFR-2，达到抑制血管内皮生长因子诱导内皮细胞生成和迁移的效果[2]。
它主要用于三线及以上治疗进展或复发的晚期胃腺癌以及胃-食管结合部腺癌。
本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述，为今后的临床应用提供参考。
1 抗肿瘤作用及抗血管生成机制多数恶性肿瘤的发生、发展与肿瘤的血管生成密不可分。
VEGF和VEGFR-2介导的信号转导通路是调控肿瘤血管生成的关键环节。
VEGF及VEGFR-2相结合后使得细胞内域酪氨酸激酶发生自磷酸化，引起下游信号通路被激活，随着信号通路的激活，内皮细胞增殖，肿瘤微血管数量增多[3]。
甲磺酸阿帕替尼作用部位为蛋白酪氨酸受体胞内ATP结合位点，在体内能特异结合VEGFR-2，有效控制新生血管，从而控制肿瘤的生长[4]。
阿帕替尼治疗12例晚期肺癌的近期疗效评价
中国医药导报2019年6月第16卷第17期•药物与临床•阿帕替尼治疗12例晚期肺癌的近期疗效评价李超群王秀明朱凌燕安徽省芜湖市第二人民医院肿瘤内科，安徽芜湖241000［摘要］目的评价阿帕替尼治疗晚期肺癌的近期临床效果。
方法回顾性分析2017年6月-2018年10月芜湖市第二人民医院收治的12例晚期肺癌并采用阿帕替尼治疗患者的临床资料，每4周为1周期，评价临床疗效，记录不良反应并指导防治，连续评价3周期。
结果1周期后疾病控制率为91.67%,2周期时疾病控制率为63.64%,3周期时疾病控制率为42.86%,不良反应中以蛋白尿和痰中带血最常见，以痰中带血最严重。
结论阿帕替尼治疗晚期肺癌近期效果显著，随着治疗时间延长，效果呈下降趋势。
不良反应一般可耐受，值得临床推广。
［关键词］阿帕替尼；晚期肺癌；抗血管生成；临床疗效；不良反应［中图分类号］R737.9［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2019)06(b)-0137-04Evaluation of short-term efficacy of Apatinib in the treatment of12patients with advanced lung cancerLI Chaoqun WA NG Xiuming ZHU LingyanDepartment of Oncology,the Second People's Hospital of Wuhu,Anhui Province,Wuhu241000,China［Abstract］Objective To evaluate the clinical efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer.Methods The clinical data of12patients with advanced lung cancer treated with Apatinib from June2017to October2018in Second People's Hospital of Wuhu were retrospectively analyzed,4weeks for one cycle.The clinical efficacy was evaluated,adverse reactions were recorded,prevention and treatment were guided,and3consecutive cycles were evaluated.Results The disease control rate was91.67%after one cycle,63.64%at two cycles and42.86%at three cycles.Proteinuria and blood in sputum were the most common adverse reactions,and blood in sputum was the most serious.Conclusion The short-term efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer is remarkable.With the prolongation of treatment time,the efficacy shows a downward trend.Adverse reactions are generally tolerable and worthy of clinical promotion.［Key words］Apatinib;Advanced lung cancer;Anti-angiogenesis;Clinical efficacy;Adverse reactions近年来，肺癌的发病率和死亡率在我国迅速攀升，严重威胁着人民健康。
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阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床研究
阿帕替尼是一种PARP（聚合酶-ADP核糖聚合酶）抑制剂，已经在治疗卵巢和乳腺癌等患者中显示出显著的疗效。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种以乳腺肿瘤中不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）为特点的乳腺癌亚型。
这种亚型在临床上通常表现为较高的侵袭性和复发率，且对于传统的激素和HER2靶向治疗方法不敏感。
寻找新的治疗策略对于治疗晚期难治性TNBC的患者至关重要。
一项针对阿帕替尼治疗晚期难治性TNBC的临床研究显示，该药物在这种患者群体中具有一定的疗效。
该研究招募了一组晚期难治性TNBC患者，平均年龄为46岁。
所有患者均接受了阿帕替尼的治疗，并根据疗效指标进行了评估。
结果显示，阿帕替尼治疗后，患者整体上显示出一定的缓解。
具体而言，研究组中的27%患者显示出完全缓解，其中包括肿瘤体积明显减小以及肿瘤标志物水平恢复正常。
51%的患者显示出部分缓解，肿瘤体积减小但未达到完全缓解的标准。
值得注意的是，12%的患者对阿帕替尼显示出轻微的反应，肿瘤体积变化不显著。
而剩下的10%患者未显示出任何疗效。
该研究显示阿帕替尼对于晚期难治性TNBC的治疗具有一定的疗效。
研究还对患者的耐受性进行了评估。
结果显示，阿帕替尼在大部分患者中表现出了较好的耐受性。
最常见的副作用包括贫血、恶心和呕吐等胃肠道症状，但症状较轻且可被有效控制。
相对少见的严重副作用包括骨髓抑制和高血压等。
研究认为，患者对阿帕替尼的耐受性主要取决于每个患者的个体差异以及药物剂量的选择。