中药新药长期毒性试验研究结果与评价
新药的临床前研究和评价
6.剂量
文献资料查询
剂量 范围
试验摸索 按体表面积剂量呼应：成人剂量←→动物剂量 离体试验浓度 参考药动学有效浓度
由分布容积估算最大浓度
最大浓度=成人剂量/最小分布容积（15L）法》（局令第28号）附录2
新药注册分类：15 类
1类：未在国内外上市销售的生物制品 2类：单克隆抗体 3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品 4类：变态反应原制品 5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品 7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 8类：含未经批准菌种制备的微生态制品 ……
10-10、3×10-10、10-9、3×10-9、10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、
10-6
剂量间隔：体内：一般3个剂量组，比值～（1/3/10）
体外： > 5个剂量
尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试
验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
7.对照
包括： ⑴ 正常动物空白对照组 ⑵ 模型动物对照组 ⑶ 阳性药物对照组 应选用正式批准生产的药品 ，根据需要设一个或多个剂量组。 必要时增设溶媒或赋形剂对照组。
药学研究----新药发现
Drug Discovery
经验积累 偶然发现 药物筛选
Drug Discovery
老药新用 综合改造 定向设计
药学研究----主要内容
研究新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等原料 研制出可控、稳定和使用方便的新药剂型 研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线 研究原料和制剂的稳定性 制订原料药及其制剂的质量标准 提供临床前评价和临床试验所需的药品
中药新药申报资料中长期毒性试验存在的问题
2.剂量的设计： 剂量的设计是长毒试验的关键。常
见问题是：剂量设计不合理，如低剂量 等于或低于药效学的有效剂量，未找出 安全剂量；高剂量设计过低而未找到毒 性剂量；剂量组仅设2个等等。主要原 因可能是：药效学与毒理学试验分离， 试验人员互不交流；不考虑有效剂量与 毒性剂量之间的关系，认为高剂量做了 相当于人临床剂量的50倍就可以了；未
4.恢复期观察及动物数等 有些试验者认为在给药结束时
未发现明显毒性，而不进行恢复期 观察，这种试验设计明显不规范。 恢复期观察的目的是为了观察毒性 反应的可逆程度和可能出现的迟发 性毒性反应，故应重视恢复期的观 察。恢复期观察时间一般应为2—4 周。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
3指标的选择
原则上观察指标力求全面并针对受试物特点选 择相应的敏感指标。建议除一般指标外，还应根据 受试物的特点和在其他试验中已观察到的某些改变， 增加相应的观察指标，指标观察全面，以使一次长 毒试验的价值充分得到发挥。组织病理学检查尽量 系统全面，尸检发现异常器官者要有针对性的详细 检查。有些资料中仅检查心、肝、脾、肺、肾、脑 等几个脏器，所检脏器过少。长毒试验设计时建议
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很多申报者认为中药新药的长毒试验不应 该出现任何毒性反应，这是一个误区。因长毒 试验中的目的是为了找出中毒剂量、确定安全 范围、寻找毒性靶器官、判断毒性的可逆性， 给临床提供参考信息，故中药复方制剂长毒试 验高剂量不应简单追求达到临床剂量的50倍， 而应合理设计才能达到长毒试验的目的。一般 建议高剂量尽可能采用最大给药量或出现明显 中毒甚至个别动物死亡的剂量。当然，一些具 体药物会因某些原因而不一定能完全按要求进
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长毒试验是临床前毒性评价的主要内 容，是能否过渡至临床试验的主要依据。 其结果为临床安全用药的剂量设计提供参 考依据，为临床毒副反应的监护及生理生 化指标监测提供依据 。 （1）判断受试物是否能进行临床试验； （2）预测人临床用药的可能毒性反应及其 安全范围； （3）为临床初始剂量选择等提供重要的参 考依据； （4）确定临床试验中的防治措施和着重观
中成药新药的研究方法
中成药新药的研究方法1. 临床随机对照试验是评估中成药新药疗效和安全性的重要方法，通过随机分组和对照组比较，能够客观评价药物的治疗效果。
2. 中成药新药的临床研究方法中，可以采用双盲试验设计，使得患者和医生均不清楚具体治疗组和对照组的情况，从而减少主观干扰，提高结果的可信度。
3. 剂量反应试验是一种重要的研究方法，通过观察不同剂量组患者的疗效和副作用情况，来确定最佳治疗剂量。
4. 对于中成药新药的药代动力学研究，可以使用放射标记技术，追踪药物在人体内的代谢和排泄情况，为临床合理用药提供依据。
5. 在中成药新药的研究方法中，还可以利用系统药理学方法，分析药物的作用机制和药效成分，从而指导研发方向和临床应用。
6. 对于某些中成药新药，可以采用跨学科研究方法，结合中医药和现代药理学、分子生物学等方面的技术手段，全面评价其疗效与安全性。
7. 疗效评价指标的确定是中成药新药研究的重要一环，通过综合考虑症状改善、生化指标等多项指标，来客观评价药物的治疗效果。
8. 在临床试验中，应该注意进行安全性评价，观察患者的不良反应情况，确保中成药新药的使用安全性。
9. 对于部分中成药新药，可以进行体外实验研究，利用细胞培养、酶活性等方法，来探索药物的作用机制和药效成分。
10. 在中成药新药的研究方法中，需要对照药物的质量标准和产地进行严格监管，确保临床研究的结果可靠。
11. 临床前研究中，可以采用动物模型方法，评估中成药新药的药效和毒性，为临床试验提供重要依据。
12. 进行中成药新药研究时，需要结合临床病情，选择适当的病种和病程阶段进行研究，使得研究结果更具有临床指导意义。
13. 对于中成药新药的研究方法中，还应考虑控制其他干扰因素，如饮食、生活方式等，以减少外部因素对研究结果的干扰。
14. 在临床试验中，应该通过多个中心、大样本的研究方法，增加研究的可信度和推广性。
15. 通过对多项研究方法的综合应用，可以更全面地评价中成药新药的疗效和安全性，为其临床应用提供科学依据。
新药研发中药理毒理研究内容与要求
7、药物临床安全性再评价主要内容
药物毒性作用靶器官、药物毒性作用模型的研究
解决由于模型不合适而发生的不良反应，重新设计动 物模型评价药物的毒性作用
药物毒性作用机制
解决小概率毒性作用药物的不良反应，评价没有动物 模型不良反应药物的毒性作用
联合用药的作用机制筛选研究
解决临床上由于联合用药而发生的不良反应
1992 Temafloxacin替马沙星 1998 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 1999 Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield 2000 Renzulin Propulsid Lotonex 2001 Phenylpropanolamine baychlor
GRP
GMP-Good Manufacturing Practice GRP-Good Reviewing Practice GSP-Good Supply Practice GLP-Good Laboratary Practice GUP-Good Using Practice GCP-Good Clinical Practice
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
3、新药临床前安全性评价的利弊权衡
临床前研究结果评估：
利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用
5、安全性因素对药物研发的影响
撤出的百分率
39
临床缺乏疗效
动物毒性试验 人体副作用
中药药理学 第六章 中药新药药效学和毒理学研究
理 24 *
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资
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第二节 中药新药药效学研究
一、新药药效研究的意义 中药新药的基本要求：有效、安全、可控和稳定。 有效性评价：实验部分（主要药效学研究）、临
２、给药途径和容积
小鼠禁食（12-16小时）不禁水按体重计算，灌胃不 超过0.4ml/10g体重，注射给药不超过1ml/只。大鼠禁食 （12-16小时）不禁水，灌胃不超过3ml/只；腹腔注射不 超过1.5ml/只，静脉、皮下注射不超过1ml/只。
3、观察时间
不同药物的中毒症状出现早晚不同，如为代谢产物 引起的毒性，出现时间可能较晚，因此，急性毒性试验 观察时间至少1周，如遇迟发性或进行性反应时，还要适 当延长。在此期间应特别注意动物的饲养和管理，以排 除非药物因素引起的死亡。
3、呼吸系统
采用多道生理记录仪在麻醉猫或犬身上观察并 记录给药前、后呼吸频率和深度的变化。如在有效 剂量下出现明显的呼吸兴奋或抑制时应进一步作呼 吸中枢抑制实验，肺溢流实验，初步分析对呼吸系 统的作用部位。
4、其他
根据不同药物药理作用特点。可再适当增加观 察其他系统的指标。
第三节 中药新药毒理学研究
药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用 物质。
第四类：药材新的药用部位及其制剂。 指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位
及其制剂。
第五类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等 物质中提取的有效部位及其制剂。
中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
中药新药临床试验相关问题与分析
中药新药临床试验相关问题与分析随着人们对保健和治疗的需求不断增加，中药作为一种传统医学已经逐渐受到广泛关注。
许多中药新药通过临床试验来评估其疗效和安全性。
然而，中药新药临床试验面临一些独特的问题和挑战。
本文将对中药新药临床试验相关问题进行分析。
首先，中药新药临床试验的药物组成和制造过程相对复杂。
与化学合成药物相比，中药新药通常由多种天然草药组成，药效成分的提取、分离和纯化过程较为繁琐。
这导致了中药新药的质量控制难度较高，每批药物的成分和含量可能存在一定的差异，对临床试验的结果产生影响。
其次，中药新药的药理机制相对复杂。
中药通常通过多个靶点发挥疗效，涉及到多种药理作用和信号传导通路。
这使得中药新药临床试验的设计和结果解读更加困难。
传统的临床试验设计方法可能无法完全适用于中药新药的评价，需要根据中药的特点进行相应的调整和创新。
此外，中药新药的安全性评估也是一个重要的问题。
中药作为天然草药，其成分复杂，其中可能存在着一些具有潜在毒性的成分。
在临床试验中，需要对中药新药的毒副作用进行充分评估，并且制定相应的监测方法和措施。
同时，对于中药新药的长期安全性还需要进一步的跟踪和观察。
针对以上问题和挑战，应采取一系列的措施来提高中药新药临床试验的质量和可靠性。
首先，加强对中药新药的质量控制，确保每批药物的成分和含量的稳定性和一致性。
其次，加强对中药新药的药理研究，深入了解其作用机制，为临床试验的设计提供理论基础。
此外，建立完善的安全监测体系，及时发现并处理药物的毒副作用。
总结起来，中药新药临床试验在药物组成、药理机制和安全性评估等方面存在一系列问题和挑战。
通过加强质量控制、深入药理研究和建立完善的安全监测体系，可以提高中药新药临床试验的质量和可靠性。
进一步推动中药新药的研发和应用，为人们的健康带来更多的选择和效益。
全身用药的毒性评价
（三）观察时间及指标
观察时间
• 给药后几小时内应严密观察动物反应，以 后每天上下午各观察一次
• 急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超 过两周
（三）观察时间及指标
观察指标
给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观 察异常应毒每性日症记状录包体括重①、行毒动性：反不应安和定死、亡多情动况、，发濒死 声；②动 和神物 病经应 理系单 组统独 织反饲学应养观：，察举死。尾后试、及验振时结颤解束、削存痉进 活挛行 动、肉 物运眼 也动观 进失察 行 调、姿解态剖异，常如；有③病自变主进神行经组系织统学反观应察：。眼球突出、 流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼 吸；④死亡。
• 实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受 试物后再禁食3-4小时。采用一次给药的方式进行
• 如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先 用雌性动物进行预试。
（三）固定剂量法（Fixed-dose procedure）
• 根据受试物的有关资料，从上述四个剂量中选择 一个作为初始剂量
• 若无有关资料可作参考时，可用500mg/kg作为 初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000 mg/kg进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束 预试。
<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设 计。
（一）最大给药量试验
以小鼠口服为例： 动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不 超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不 低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。 如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为 该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50 大于最大给药量。
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
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中药新药长期毒性试验研究结果与评价
审评一部朱家谷
新药的长期毒性试验研究，其目的是为了最大限度地获取与受试物有关的安全性信息。
长期毒性试验，应根据受试物的特点，进行科学的试验设计、实验管理和操作规程，同时应对
试验结果进行详细的描述及分析。
本文主要针对申报资料中有关试验结果及分析内容，提出一些建议，供大家参考。
一、应加强对长毒试验指标的观察
纵观现有新药长毒试验的申报资料，对试验指标的观察主要存在以下几方面的问题。
1、观察的指标不全面
一个受试物的长毒试验，少则需给药一个月，多则半年甚至更长时间，其间消耗了较多的人力、财力、物力。
长毒试验的目的是最大限度地获取与受试物有关的安全性信息，与前期投入比较，进行相关的指标检测成本并不高，在未检测之前，我们对其结果是未知的，但每多检测一个指标就多一份对受试物的安全性认识。
现有的多数申报资料只进行一些简单的几个指标的检测，而不根据长毒试验的目的进行试验指标的检测，如脏器系数和病理检查只有心、肝、脾、肺、肾，血液生化只测肝、肾功能各两项指标等。
当然，这是1993年卫生部发布的《指南》中要求的必做项目，但该指南并未不同意进行更多指标的观察，作为研究者，如果有对自已开发品种的责任心，有对人民群众用药安全性责任心，就应自觉地进行更多指
标的检测。
2、观察的指标针对性不强
长毒试验的检测项目应具有针对性，在研究时应特别注意“抓住问题不放”，不能忽视“偶
然现象”。
一方面，我们要在长毒试验中注意发现“偶然现象”并加以解决。
如有一受试物，在试验中
观察到了血红蛋白及红细胞的降低，但不进行网织红细胞及骨髓的检查，结果无法分析其结果可能的危害程度及产生的原因。
再如有些试验中血液生化检测中观察到了肌酐或尿素氮的升高，在这种情况下未再进一步地进行更敏感的肾功能指标的观察，很难对其结果作出正确
判断。
另一方面，还应结合受试物的处方组成特点、有效性试验中观察到的可能毒性问题、药代动力学试验中发现的问题等进行相应的指标观察。
如某些含有毒性药材的复方制剂，应根据这种药材的毒性靶器官、靶组织进行更深入的研究。
如某些具有活血化瘀作用的药物，在药效学试验中可能可以观察到某些对心血管及血液学方面的影响，在长毒试验时应增加一些更敏感的检测指标，观察在大剂量下的毒性反应的暴露情况。
再者，曾经有一药物，由于未重视药代动力学试验中发现的在视神经的异常分布，在长毒试验中未对相关器官组织进行病理学检查，最后导致上市后引起许多受试者的失明。
再者，长毒试验一般要求高剂量组和对照组要进行全面的病理组织学检查，但很多试验单位无论高剂量组检查结果如何，都仅对高剂量组和对照组进行检查，而不对中剂量组和低剂量组进行检查。
为了减少不必要的人力、物力的浪费，如高剂量组未出现病理改变的，一般可以不必进行更低剂量组的病理组织学检查，只需取样保存，但如果高剂量组出现病理学改变，则必须对更低剂量组进行病理组织学观察，只有这样才能判断药物的安全范围，寻找量毒关系，并考虑是否应进行更进一步的毒性研究。
3、对已观察指标在资料中表述不明确
多数试验单位一般都报送了所观察的试验结果，但是对于计量资料，只在表格中将“均数±标准差”列上，并说明在正常范围内，而我们在评价时发现，有许多结果标准差很大，均数虽在正常范围，但根据所提供的标准差，应有不少数据在正常范围以外，这时如果不将正常范围外的数据另外列上并进行分析，很容易导致可能的安全性问题被掩盖。
对于计数资料，如
病理组织学检查，有许多研究单位的描述也很模糊，如对肝病理组织学检查结果表述为：“有部分出现点灶状坏死”，这样，在进行评价时，既不清楚是哪个组出现的，更不清楚每组出现
的比例及严重程度。
4、对死亡动物的检查不重视
长期毒性试验，由于给药时间长、影响因素多，出现动物死亡有时是难免的，但死亡又是一种严重事件，如不能准确找出死亡原因则必然会影响对受试物的准确评价。
对死亡的动物，有许多单位由于发现不及时，可能被其他动物吃掉，而未进行必要的检查，或及时发现但只进行简单的肉眼尸检。
通过简单的肉眼尸检可能可以初步分析出死亡原因，但是否还有其他的受试物引起的病理改变，只有进行全面的检测才能清楚。
研究者应高度重视对死亡动物的
全面检查。
5、舍弃已观察到的毒性反应
良好的长期毒性结果最好是高剂量做出毒性，找到靶器官，为临床提供监护毒副反应的依据。
有许多申报单位担心做出毒性就被退审或不批准，其实这既是一种错误的理解，也是一种不负责任的态度。
早期观察到药品的毒性反应可明显降低新药开发的成本，减少开发风险。
如果在临床研究及上市时出现本可预知或预防的毒性反应，但由于在毒理学研究中有意隐瞒，
将会给申报单位带来更大的损失。
二、应加强对试验结果的分析讨论
申报临床研究的长毒试验资料中，只将试验结果列出，而不对结果加以分析讨论，这是一种普遍存在的现象，也是导致长毒试验发补率高的最主要原因。
对试验结果的分析，应结合进行长毒试验实验室的背景资料、试验的原始记录、试验的具体操作过程、与受试物类似品种的文献、处方中每味药的文献进行全面分析，而这些资料只有试验者最清楚，药品审评人员无法了解其中的某些细节问题，再者，根据我国现行的药品
审评机构的人员配置情况，一般也没有足够的时间去进行大量的文献检索。
在进行非临床毒性反应的评价时，动物试验结果不能不加分析地外推到人。
在出现毒性反应时，（1）应详细分析试验结果与受试物的相关性。
首先应考虑排除该结果与受试物的相关性证据是否充分，其次，也应考虑该结果与受试物的相关性证据是否充分。
（2）应考虑该结果在动物与人之间的相关性，分析出现这种毒性反应的组织器官在动物和人之间的差异，如犬的呕吐中枢十分发达，有许多药物在进行犬长毒试验时会出现明显的恶心呕吐现象，而在进行临床研究时，这种现象并不象动物试验时那么严重。
（3）应结合毒性产生的早晚、恢复期结果、动物毒代的结果进行分析。
在进行Ⅰ期临床研究后，还应结合人体药代分析对人体可能潜在的毒性。
（4）应结合临床适应症及质量可控性进行综合分析，权衡利弊，考虑其开
发前景。
药品是一种特殊商品，其基本属性是安全、有效、质量可控，而安全性是第一位的，由于不重视安全性评价导致的灾难性后果在国内外都有许多例子。
对于国家药品审评部门而言，一方面，我们要有为企业服务的意识，另一方面，我们更肩负着为人民群众用药安全的服务职责。
如果申报资料中存在某些不能确定的安全性问题，只有要求申报单位进一步说明、完善、补充，企业也可能因此造成不必要的浪费或延长新药注册申请的时限。
因此，申报单位必须加强对长期毒性试验相关指标的观察和分析。
类别:审评一部。