新型降糖药物对心血管系统保护作用的相关研究
.综述.新型降糖药物对心血管系统保护作用的相关研究姚路\刘辉1【中图分类号】R587.1 【文献标志码】A【文章编号】1674-4055(2016)11-1407-02中国循证心血管医学杂志2016年11月第8卷第11期Chin J Evid Based Cardiovasc Med,November,2016,Vol.8,No.11 • 14072型糖尿病已成为严重的全球性健康问题，预计到2035 年患者人数可能增至5.92亿。
糖尿病是心血管疾病（CVD) 的高危因素，与非糖尿病人相比，糖尿病患者发生CVD的风 险增加2~4倍[1]。
而心血管疾病也已成为危害我国当今社会 人群的重要疾病之一，当心血管疾病合并高血压、糖尿病 时对人体的危害会更多。
据世界卫生组织估计，2005~2015 年，中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达 5577亿美元[2]。
因此目前2型糖尿病的管理不再仅仅是血糖 的控制，而是在良好控制血糖的同时全面改善心血管危险 因素、降低低血糖的发生、降低心血管疾病的发生率和死 亡率、降低致残率均已成为2型糖尿病治疗的主要目标[3]。
随着对糖尿病病理生理学的深人探讨，许多新型的降糖药 物不断问世，而这些药物除了降糖之外是否具有心血管保 护作用也越来越多的被人们所关注。
本文对二肽基肽酶-4(D P P-4)抑制剂、胰高血糖素样多肽1(G L P-1)及钠-葡 萄糖共转运蛋白2(S G L T2)三种新型降糖药物对心血管系 统保护作用的相关研究进行综述。
1DPP-4抑制剂D PP-4是细胞表面的丝氨酸蛋白酶，D PP-4抑制剂通过 抑制D P P-4,延缓G L P-1和GIP (葡萄糖依赖性促胰岛素多 肽）的快速降解，升高内源性G L P-1和G IP的水平，由此刺 激胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌，从而降低血糖。
目前已在临床应用的D PP-4抑制剂包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀和维格列汀。
D P P-4抑制剂可通过促进血管重建、刺激心肌细胞再生、减少心肌细胞纤维化、抗动脉粥样硬化、调节心脏 活性肽等几个方面发挥心脏保护作用。
例如有研究显示，D PP-4抑制剂可提高心肌细胞在缺血性心脏病中的存活率，增加冠状动脉流量，避免再灌注损伤，减少心肌梗死的面 积[4]。
研究证实D P P-4抑制剂可通过抑制炎症因子的表达调 节微血管内皮细胞的生长'同时D P P-4抑制剂还可通过直 接调节G LP-1的活性提供血管保护作用[6]。
D P P-4抑制剂可舒缓血管张力，此作用由NO介导，而 NO能引起外周血管扩张和外周血管阻力降低[7]，起到降压作 用。
触。
3@1等[8]发现D P P-4抑制剂的应用与总胆固醇水平降 低显著相关，可使心血管风险显著降低。
D PP-4抑制剂还可 通过上调G LP-1水平使糖尿病患者进食后延缓胃排空，增加 饱腹感，作用于中枢神经系统抑制患者下丘脑摄食中枢，从而达到降低体重的效果[9]。
SAVOR-TIM I53™是关于沙格列汀对糖尿病患者血管事 件终点一心肌梗死溶栓研究，EXAM INE[11]是关于阿格列汀作者单位：1100700北京，陆军总医院干四科通讯作者：姚膽，E-mail:luluheng@doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2016.11.37和标准治疗的心血管事件结局比较的评估研究，SAVOR和 EXAM INE的结果提示对于既往有心血管疾病或存在心血管 高危因素的2型糖尿病患者，沙格列汀及阿格列汀不增加心 血管疾病的风险。
但脑钠肽水平、联合磺脲类治疗及严重 低血糖等因素可能会增加心力衰竭的风险。
而关于西格列 汀的TECOS研究[12]及利格列汀的CAROLINA研究[13]有望为进 一步揭示D PP-4抑制剂与心血管风险间的关系提供更为明确 的证据。
2胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物人类心肌细胞和血管中存在G L P-1受体，研究发现 G LP-1可能具有广泛的心血管作用。
G LP-1可通过增加NO合 成、抑制氧化应激、减少炎症反应和减少血小板聚集等对 血管内皮细胞产生保护作用。
G LP-1还可通过增加葡萄糖转 运蛋白（GLUT-2及G L U T-4)改善糖摄取、降低乳酸和丙酮 酸的浓度改善代谢以达到保护心肌的作用[14]。
此外研究还发 现通过改善胰岛素抵抗G LP-1对心力衰竭患者也具有一定的 心血管保护作用[15]。
一项G L P-1三期临床试验发现，利拉鲁肽对糖尿病患 者具有显著的降压作用，可降低收缩压2.50~6.58 mmHg[16] (1m m H g=0.133k P a)a V isw a n a th an等[17]证实，患者使用 G L P-1类似物后，三酰甘油可降低26%，C-反应蛋白降低 34%，即G L P-1可改善脂代谢紊乱。
一项比较研究显示，利拉鲁肽1.8 mg 1/d注射和艾塞那肽10 p g2/d注射治疗26周 后，两组患者的体重减轻幅度相似，利拉鲁肽组为3.24 kg, 艾塞那肽组为2.87 kg™。
多项研究表明GLP-1可减少心血管终点事件的发生[19,20]。
2015年6月全球首个有关G LP-1类药物心血管安全性的ELIXA 研究结果公布™。
该研究使用Lixisenatide(20 p g/d)，观察周 期为2年，对心血管转归（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定心绞痛住院的复合终点）获得中性结 果，可以中等强度降低受试者体重和血压，降低尿白蛋白升 高水平，不增加严重低血糖发生率，因胃肠不良反应的停药 率约为4<%。
3钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）钠-葡萄糖转运蛋白（S G L T)是一大族膜蛋白。
SG LT-2蛋白主要存在于肾脏，使肾小管滤过液中的葡萄糖 重吸收到血液，防止葡萄糖随尿夜排出。
SG LT-2抑制剂通 过阻断这一过程，抑制葡萄糖被SG LT-2蛋白转运，使葡萄 糖随尿夜排出，从而降低血糖[22]。
研究发现SGLT2抑制剂有轻微降低血压的作用，尤其是 收缩压，且不存在剂量依赖性[23]。
而SGLT2抑制剂对血脂的 影响存在差异。
Usiskin等[24]观察到坎格列净能提高高密度脂 蛋白水平，并降低三酰甘油水平，但低密度脂蛋白水平有 所升高。
而有的研究却发现[25,26]达格列净和依帕格列净几乎• 1408 •中国循证心血管医学杂志2016年11月第8卷第11期Chin J Evid Based Cardiovasc Med，November，2016，Vol.8，No.11不影响患者血脂。
此外SGLT2抑制剂还可不同程度降低糖尿病患者的体重，并能减缓胰岛素、吡格列酮等药物引起的体重增加[27]。
研究还发现[28,29]在心血管疾病患者中，与安慰剂组比较，达格列净复合心血管终点的风险率（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中和住院不稳定性心绞痛）为1.07 (95%的可信区间为0.64~1.72)。
研究显示[30]，坎格列净与安慰剂和传统降糖药物相比不增加复合心血管终点事件的发生。
4展望综上所述，随着糖尿病发病机制的深人研究，新型降糖药物不断问世，在提高患者生活质量、延缓糖尿病并发症等方面将发挥重要作用。
然而目前仍缺乏一些以“硬指 标”（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等）为目的的研究，因此期待出现更多的大型前瞻性研究为这些药物对糖尿病患者的心血管保护作用提供更多的循证医学证据。
参考文献[1]中国2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中国糖尿病杂志,2014,22(8):附录.[2]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南[J].中国糖尿病杂志，2014,22(8):32-42.[3] Inzucchi SE,B ergenstal RM,Buse JB,et al. M anagem ent ofhyperglycemia in type 2 diabetes,2015:a patient-centered approach:update to a position statement of the American Diabetes Associationand the European Association for the Study of Diabetes[J]. DiabetesCare,2015,38(1):140-9.[4]杨晶晶，宋滇平.DPP-4抑制剂治疗与心血管疾病:利与弊[J].实用糖尿病杂志,2012,8(6):8.[5] Takasawa W,Ohnuma K,Hatano R,et al. Inhibition of dipeptidy-1p ep tid ase 4 regu lates m icrovascular en d o th elia l growthinduced by inflammatory cytokines[J]. Biochem Biophys ResCommun,2010,401⑴:7.[6] Xiao YX,Zhao HM,Ke C,et al. Glucagon-like peptide-1 improvesproliferation and differentiation of endothelial progenitor cells viaupregulating VEGF generation[J]. Med Sci Monit,2011,17(2):BR35. [7] Yousefzadeh P,Wang X. The effects of dipeptidyl peptidase-4inhibitors on cardiovascular disease risks in type 2 diabetesmellitus[J].Diaetes Res,2013,2013(4):459821.[8] Monami M,Lamanna C,Desideri CM, e t al. DPP-4 inhibitors and lipids:systematic review and meta-analysis[J]. Adv Ther,2012,29(1):14.[9]张存志，李彦明，邱力强，等.血糖稳态的二肽基酶-4抑制剂捷诺维(西格列汀）[J].实用糖尿病杂志,2013,9(3):60-1.[10] Scirca BM,Bhatt DL,Braunwald E,et al. Saxagliptin and cardiovascularoutcomes in patients with type 2 diabetes mellitus[J].N Engl JMed,2013, 369(14):1317-26.[11] White WB,Cannon CP,Heller SR,et al. Alogliptin after acute coronarysyndrome in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med,2013,369(14):1327-35.[12] Green JB,Bethel MA,Paul SK,et al. Rationale,design,and organizationof a random ized,controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin(TECO S) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease[J]. Am Heart J,2013,166(6):983-9.[13] CAROLINA. Cardiovascular outcome study of linagliptin versusglimepiride in patients with type 2 diabetes [EB/OL]. [2014-10-10]./show/NCT01243424.[14] Gautier J F,Fetita S,Sobngwi E,et al. Biological actions of the incretinsGIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2diabetes[J]. Diabetes & Metabolism,2005,31(3):233-42.[15] 沈洁，邓欣，褚莹莹.GLP-1及其衍生物在心血管系统中的生理功能[J].海峡药学,2014,26(11):14-7.[16]戴尧，戴东生.胰高血糖素样肽-1与糖尿病心血管并发症的研究进展[J].临床心血管病杂志,2014,30(8):666-9.[17] Viswanathan P,Chaudhuri A,Bhatia R,et al. Exenatide therapy inobese patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin[J].Endocr Pract,2007,13(1):444-50.[18] 肖文华，洪天配.基于胰高糖素样肽1药物的心血管安全性[J].中国医学前沿杂志（电子版），2014,6(1):19-23.[19] RATNER R,HAN J,NICEW ARNER D,et al. Cardiovascular safety ofexenatide BID:an integrated analysis from controlled clinical trials inparticipants with type 2 diabetes[J]. Cardiovase Diabetol,2011,10(1):22-3.[20] Gallwitz B,Rosenstock J,Rauch T,et al. 2-year efficacy and safetyof linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2diabetes inadequately controlled on metformin:a randomised,double-blind,non-inferiority trial[J]. Lancet,2012,380(9840):475-83. [21] ELIX A研究公布结果：G L P-1心血管安全性良好.现代医院,2015,6(15):108.[22]阮平平，俞国勋，马力，等.抗糖尿病药物SGLT抑制剂最新研究进展[J].现代医学生物进展,2015,7(15):4182-5.[23] FOOTE C,PERKOVIC V,NEAL B. Effects of SGLT2 inhibitors oncardiovascular outcomes[J]. Diab Vasc Dis Res,2012,9(2):117-23. [24] Usiskin K,Kline I,Fung A,et al. Safety and tolerability of canagliflozinin patients with type 2 diabetes mellitus:pooled analysis of phase 3study results[J]. Postgrad Med,2014,126(3):16-34.[25] Feerannini E,Ramos SJ,Tang W. Flozin monotherapy in type 2diabetic patients with inadequate glycemic control by diet andexercise:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3trial[J]. Diabetes Care,2010,33(10):2217-24.[26] Haring HU,Merker L,Seew A ldt-Becker E,et al. Empagliflozinas add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2diabetes: a 24-week,randomized,double-blind,placebocontrolledtrial[J].Diabetes Care,2013,36(11):3396-404.[27]吴慧，卞海林，张婷，等.钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂的临床应用研究进展[J].中国新药杂志,2015,24(9):1007-12.[28] Burki T K.FDA rejects novel diabetes drug over safety fears[J]. Lancet,2012,379(9815):507.[29] Cefalu W T,Leiter L A,Debruin T W,et al. Dapagliflozin treatmentfor type 2 diabetes mellitus patients with comorbid cardiovasculardisease and hypertension[J]. Diabetes,2012,61(Suppl 1):A271. [30]郝晨伟，李正翔.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究进展[J].药物评价研究,2014,10(37):463-71.本文编辑：刘畅，田国祥。
SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者的心血管保护作用
SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者的心血管保护作用心血管事件是2型糖尿病患者主要的并发症，也是其死亡的首要原因。
在2型糖尿病的治疗中，应优先选择具有心血管获益的药物。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）目前已应用于2型糖尿病患者的治疗，大量的临床及基础实验证实，SGLT2抑制剂不仅具有降糖作用，还能够减重、降低血压、尿酸及尿蛋白水平，改善血脂异常等，使心血管事件的相对风险降低，且不增加低血糖的风险。
本文主要针对SGLT2抑制剂对于心血管的保护作用作一综述。
标签：2型糖尿病；SGLT2抑制剂；心血管疾病2型糖尿病是以进行性胰岛素分泌缺陷或相对不足伴胰岛素抵抗从而引起血糖升高为特征的慢性非传染性疾病。
随着社会经济发展、人们生活方式的改变及人口老龄化，2型糖尿病与心血管疾病已成为全球重要的公共卫生问题，二者互相影响，互为因果。
2型糖尿病是心血管事件发生发展的主要危险因素[1]，心血管并发症则更是2型糖尿病患者死亡的首要原因。
糖尿病患者与非糖尿病人群相比，发生心血管疾病的风险及死亡率增加数倍[2]。
2 型糖尿病的心血管并发症包括冠状动脉疾病、心力衰竭、心肌病变等，与其相应的危险因素包括高血糖、血脂异常、肥胖、高尿酸血症、高血压、血管内皮功能紊乱等。
目前国内外2型糖尿病防治指南均推荐，对于2型糖尿病患者，在兼顾降糖有效性的同时必须加强心血管危险因素的综合管理，优先选择具有心血管获益证据的药物，从而最大限度地降低心血管事件及死亡风险[3]。
SGLT2抑制剂是近几年倍受关注的一类新的口服降糖药，这类药物通过选择性地抑制肾脏近端小管SGLT2对葡萄糖的重吸收，促进尿糖的排泄，从而达到降低血糖及HbA1c的目的[4]。
该药除了降血糖，还具有减重、降低血压、尿酸及尿蛋白水平，改善血脂异常等作用，对2型糖尿病患者的心血管系统具有一定保护作用，由于其作用机制与传统降糖药物不同，该类药物发挥作用不依赖于胰岛素水平，且不良反应小、安全可靠，在2型糖尿病的任何阶段均可能被应用。
SGLT2抑制剂治疗糖尿病心血管并发症的机制研究进展
报道⑵，仅有二甲双肌能够降低心肌梗死以及全因 死亡的风险，但是并不能缓解心衰的发展。而其他 一些降糖药物，如磺酰类甲苯磺丁服、嗟輕烷二酮 类罗格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀等，甚 至可能会提高心衰发生的风险。因此,2008年美国 食品和药物管理局要求抗糖尿病药物在进入临床前 都必须进行心血管事件的风险评价。在这种背景之 下,钠-葡萄糖协同转运蛋白2 ( sodium-glucose co transporter type 2, SGLT2 )抑制剂的发现不仅满足了 临床降糖需求，其心血管方面的获益也被意外发现。
蛋白激酶1是否是SGLT2抑制剂在心肌细胞的直 接靶点值得进一步研究。 3.2.2抑制炎症及氧化应激慢性系统性炎症与 氧化应激密切相关，在糖尿病性心血管疾病中发挥 关键作用。大量研究已经证实，糖尿病患者的微血 管、大血管和心脏功能缺陷不能作为独立的个体进 行评估，因为它们在功能上相互关联,并直接受到全 身氧化应激和炎症反应的影响。在代谢紊乱的前驱 糖尿病大鼠模型以及T2DM模型db/db小鼠中，恩 格列净给药处理的动物心脏氧化应激和炎症反应均 被显著抑制，这是SGLT2抑制剂直接保护心脏的原 因之一问。在心肌梗死的大鼠模型中，达格列净通
过增加巨噬细胞的活化以及抑制心肌成纤维细胞分 化，起到抗心肌纤维化的作用。 3.2.3调控心肌能量代谢心肌能量代谢与心衰 的发生发展关系密切,能量代谢障碍相伴的心室重 构被认为是慢性心衰的主要病理机制「切。在生理
GLP-1受体激动剂的心脏保护作用
Ｇ Ｐ １ 是一种跨膜 的 Ｇ 蛋 白偶联受体 ， 胰 岛 、 脏 、 Ｌ一Ｒ 一 在 心 主 的 氧 化 应激 减 轻 。Ｎ ｙｎ Ａ ｈａ 发 现 ， 拉 鲁 肽 能 上 调 小 鼠心 脏 ｏａ — ｓｒ ｆ 利 动脉、 、 肺 胃腺 体 、 中枢 和 周 围 神 经 系 统 中 均 有 表 达 。Ｇ Ｐ １ Ｌ 一 与 Ｇ 一 Ｒ结 合 后 通 过 激 活 不 同 的 下 游 信 号 分 子 发 挥 多 种 生 理 作 Ｐ Ａ Ｉ ８ Ｎ ｆ２和 Ｈ — ； 体 外 实 验 中 ， 拉 鲁 肽 能 以 Ｇ Ｐ １ Ｉ １ Ｐ Ｒ３ 、 ｒ — － ０ １在 利 Ｌ一Ｒ
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Ｇ Ｐ １ Ｌ 一 受体激动剂 的心脏保护作用
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云南 省楚 雄 彝 族 自治 州 人 民医 院 内 分 泌 科 ， 南 楚 雄 云
６５ ０ ７ ００
【 要】 高血糖素样肽一 （ Ｌ一 ） 摘 胰 １ Ｇ Ｐ １ 是肠 道 Ｌ细 胞 分 泌 的一 种 肠 促 胰 激 素 ， 过 多 种 机 制 调 节 葡 萄 糖代 谢 ； Ｌ 一 受 体 激 动 通 ＧＰ１
ＧＬ 一１是 小 肠 Ｌ细 胞 分 泌 的 一 种 肠 促 胰 激 素 ， ３ Ｐ 南 ０个 氨 基
酸 组 成 ， 两 种 等 效 异 型 体 ： Ｌ 一 ７ ３） ２ ％ ，Ｇ Ｐ １ — ６ 有 Ｇ Ｐ １（— ７ 占 ０ Ｌ 一 （ ３） ７ 占 ８ ％。 循 环 中的 Ｇ Ｐ １被 二 肽 基 肽 酶 一 （ Ｐ 一 ） 速 降 解 为 ０ Ｌ一 ４Ｄ Ｐ ４迅 Ｇ Ｊ １９ ３ ）后 者 与 Ｇ Ｐ １ 体 （ Ｌ 一 Ｒ） 亲 和 力 极 低 ， 有 Ｔ 一 （— ６ ， Ｐ Ｌ一 受 ＧＰ１ 的 没
新型降糖药物的降血压作用：证据概览和机制探讨
新型降糖药物的降血压作用：证据概览和机制探讨糖尿病和高血压常常并存，对心血管构成双重威胁。
控制好血压对糖尿病患者的管理至关重要。
新型降糖药物包括SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂，除了具有降低葡萄糖的作用，还显示出多种有益的心血管效应，包括降低动脉血压。
本文总结了新型降糖药物降血压的临床试验数据，并对潜在的病理生理机制进行了阐述。
要点概览• 三大类新型降糖药物显示出不同程度的降低动脉血压作用；• SGLT-2抑制剂的降血压幅度更加明显，可以降低诊室血压和24小时动态收缩压/舒张压。
• GLP-1受体激动剂可降低收缩压（SBP），而对舒张压（DBP）的影响较小。
• DPP-4抑制剂可能具有轻微的降压作用。
SGLT-2抑制剂目前获得FDA和EMA批准的SGLT-2抑制剂包括四种，即恩格列净（FDA批准，2014），达格列净（EU批准，2011），卡格列净（FDA批准，2014）和艾托格列净（FDA批准，2017）。
1. 临床试验数据可靠的数据表明，SGLT-2抑制剂存在心血管获益，可以使血压水平轻度至中度降低。
（1）恩格列净EMPA-REG试验中，与安慰剂相比，恩格列净组诊室收缩压降低4.0 mmHg，舒张压降低1.5 mmHg。
EMPA-REG BP试验评估了恩格列净对糖尿病合并高血压患者诊室和24小时动态血压的影响，与安慰剂相比，恩格列净10 mg治疗后诊室血压降低3.9/1.9 mmHg，24小时动态收缩压和舒张压降低3.4/1.4 mmHg；恩格列净25 mg治疗后诊室血压降低4.8/1.9 mmHg，24小时动态收缩压和舒张压降低4.2/1.7 mmHg。
另一项随机双盲对照试验SACRA研究也证实了恩格列净的降压效果。
（2）达格列净在DECLARE-TIMI 58试验中，与安慰剂相比，达格列净治疗48个月，SBP/DBP降低了2.7/0.7 mmHg。
在DAPA-HF试验中，从基线到8个月，与对照组相比，达格列净组SBP降低幅度更大（1.3 mmHg）。
DPP_4抑制剂的心血管保护作用_汤智慧
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂作为一类新上市用于治疗2型糖尿病的药物，最新的荟萃分析结果显示[1]，DPP-4抑制剂可以有效地降低糖化血红蛋白(HbA1c)0.6%～1.1%，与安慰剂相比不易出现低血糖，且不易引起严重不良反应。
既往临床前研究以及初步临床资料显示，DPP-4抑制剂除可有效控制血糖外，可能同时具有心血管保护作用，但其上市时间尚短，其长期临床使用的心血管安全性仍是我们关心的主要问题。
目前有关DPP-4抑制剂心血管安全性的诸多大型前瞻性临床研究正在进行之中，尚无最终结果报告。
例如沙格列汀的SAVOR研究[2]、阿格列汀的EXAMINE研究[3]、西格列汀的TECOS研究[4]、Linagliptin 的CAROLINA研究[5]等。
本文将就DPP-4抑制剂对于心血管保护作用的相关研究，以及正在进行的相关前瞻性研究进展作一综述。
DPP-4抑制剂的作用机制及其降糖疗效DPP-4抑制剂主要通过阻断DPP-4酶的活性，使其灭活胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的作用减弱，从而提高体内GLP-1和GIP的浓度及延长其活性，进而通过发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，同时抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空等来降低血糖。
DPP-4抑制剂作为新型降糖药物，其降糖疗效以及安全性已经得到临床的肯定。
在一项为期54周的随机、双盲、对照试验中，将受试者(n=1091)在完成24周与安慰剂对比的试验后，885例患者继续30周的治疗分为下列5组：西格列汀100mg/d+二甲双胍2000mg/d (n=161)、西格列汀100mg/d+二甲双P rotection of DPP-4 inhibitors oncardiovascularDPP-4抑制剂的心血管保护作用汤智慧1,2 巴建明11解放军总医院内分泌科 2解放军总医院药品保障中心中图分类号 587.1 文献标识码 A 文章编号 1672-2809(2012)34-0006-05关键词 指南；DPP-4抑制剂；心血管保护；血压；血脂6 药品评价 2012年第9卷第34期胍1000mg/d(n=160)、西格列汀100mg/d(n=141)、二甲双胍1000mg/d(n=147)、二甲双胍2000mg/d(n=153)，结果显示，与基线平均HbA1c(8.7%)相比，以上各组HbA1c分别下降1.9%、1.7%、1.4%、1.2%和1.6%，提示单用西格列汀与常规剂量二甲双胍降糖效果相当，与二甲双胍合用可进一步增强降糖效果。
钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂在心血管疾病防治中的作用
•综述•钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在心血管疾病防治中的作用胡博文杨晓敏任昌振汪沁沁梁春【摘要】新型降糖药物钠葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂具有心血管保护作用,可降低2型糖尿病患者的心源性死亡，减少因心力衰竭住院，其机制可能与SGLT-2改善心室负荷和心脏代谢、影响心肌细胞的钠氢交换、抑制心脏纤维化等有关。
【关键词】钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；2型糖尿病；心力衰竭doi：10.3969/j.issn.1673-6583.2021.03.001钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT)有多种亚型,分布于肾脏的主要是SGLT-1和SGLT-2,可在近曲小管将原尿中的钠、葡萄糖同向重吸收回血液中，其中经SGLT-2重吸收的钠、葡萄糖占90%。
心血管疾病是糖尿病的主要并发症之一,通过控制糖尿病降低并发心血管疾病的风险一直是该领域的研究热点，但既往关于传统降糖药的研究显示即使经过严格的降糖治疗,2型糖尿病患者的心血管获益仍然有限。
1SGLT-2抑制剂防治心血管疾病的大型临床研究1.1EMPA-REG OUTCOME试验2015年公布的恩格列净对2型糖尿病患者心血管终点事件影响的试验(EMPA-REG OUTCOME)共纳入7020例2型糖尿病伴心血管高风险的患者，随机分为恩格列净组和安慰剂组，将心源性死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中作为主要心血管不良事件(MACE)，平均随访3.1年后，恩格列净组中有10.5%(490/4687)的患者发生MACE，而安慰剂组有12.1%(282/2333)的患者发生MACE。
与安慰剂组相比，恩格列净组患者心源性死亡的相对风险降低38%,因心力衰竭(心衰)住院的相对风险降低35%,全因死亡相对风险降低32%。
生存曲线分析提示恩格列净减少患者心源性死亡、心衰导致的住院，以及降低全因死亡率的益处在用药3个月内即已显现。
此外，恩格列净不仅显著降低患者因心衰恶化导致的再入院作者单位:200433上海，中国人民解放军海军军医大学(胡博文); 200003上海长征医院(杨晓敏,任昌振，汪沁沁,梁春)通信作者:梁春,E-mail：chunliang@ 率，还能显著降低因心衰发作的首次住院率，提示恩格列净不仅能防止心衰恶化，还能在一定程度上预防糖尿病患者发生心衰1。
DPP-4抑制剂维格列汀的心血管效应
ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ／Ｄ Ｐ Ｐ ４
ｌ ｉ ｆ ｌ ｄ ａ ｇｌ ｉ ｐｔ ｉ ｎ
ＤＰ Ｐ － ４ 抑制 剂维格 列汀的心血 管效 应
防微 血 管 和 大 血 管 并 发症 … 。 现有 的讨 论 和 争 议 。
的传统 降糖 药物 ，如磺 脲 类及 噻
基 于 此 ， 美 国食 品 药 品 监 督
唑 烷 二 酮 类 均 可 能 出 现 心 血 管 不 管 理 局 （ Ｆ ＤＡ） 于２ ０ ０ ８ 年 发 布 了糖 尿 】 ，用 以评 良反 应 ， 因 此 ， 抗 糖 尿 病 药 物 的 病 新 药 研 发 的 指 导 意 见 心 血 管 安 全 性 及 作 用 备受 关注 ］ 。 估 糖 尿病 新 药 心血 管 安 全性 。其 中
ｉ尿 病 流 行 病 奖 、２ ＿ ０ １ ２ 年 评 为
全 国 卫生 系统 先进 个人 等 。
试 验 中应纳 入 心 血管 事 件高 风险 患 者 ，包括 长病 程 、老 年 、合 并 肾功
发 表 在Ｎ Ｅ Ｊ Ｍ、Ｃ ｉ ｒ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｉ ｏ ｎ 、
Ｅｕ ｒ ｏ ｐ ｅ ａｎ Ｈ ｅ ｒ ｔ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｌａ ｎ ｃ ｅ ｔ
ｊ题 ，获得卫生部科技进 步二
； 等 奖 、 北 京 市 科 技 进 步 一
等 奖 、 中华 医学科 技 进 步二
ｉ 等 奖、 获２ ０ ｔ ５ 年 首 届Ａ Ａ Ｓ Ｄ 糖
本 文 重 点 阐 述 新 型 口服 降 糖 药 物 推 荐 的方 法 学 包括 ：在Ｉ Ｉ ／ Ｉ Ｉ Ｉ 期 研 究 二 肽基 肽 酶 一 ４ （ ＤＰ Ｐ 一 ４ ） 抑 制 剂 维格 中 ，建 立 独 立 的 心 血 管 终 点 委 员 列 汀 的 心 血 管 安 全 性 和 潜 在 的 心 会 ，盲法 前 瞻 性裁 定 心 血管 事 件 ； 血管 保 护 作 用 。
二肽基肽酶4抑制剂心血管保护作用的研究进展
二肽基肽酶4抑制剂心血管保护作用的研究进展王喜梅【摘要】二肽基肽酶4( DPP-4)抑制剂是一类新型的糖尿病治疗药物,近年来研究显示DPP-4抑制剂对心血管系统有重要的保护作用,引起广大心脏病学者的极大兴趣.DPP-4抑制剂具有抗炎、抗动脉粥样硬化、改善心肌代谢等作用,可减少心肌梗死面积,减少缺血再灌注损伤,稳定心肌缺血时电生理状态,改善心室重构,并动员干细胞至心血管损伤处,促进组织修复.现将DPP-4抑制剂心血管保护作用的研究进展做一综述.%Dipeptidyl peptidase 4 ( DPP-4) inhibitors are a new class of drugs for the treatment of diabetes. Many studies have shown that DPP-4 inhibitor has an important protective effect on the cardiovascular system. DPP-4 inhibitor can suppress inflammation, atherosclerosis and improve myocardial metabolism. It results in smaller infarct size, reduces ischemia/repernision injury, stabilizes the cardiac elec-trophysiological state during myocardial ischemia and improves ventricular remodeling. In addition, DPP-4 inhibitor can mobilize stem cells to the site of cardiovascular injury, and promote tissue repair. This article reviews recent progress in researching the cardiovascular protective effects of DPP-4 inhibitors.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2012(033)005【总页数】4页(P593-596)【关键词】DPP-4抑制剂;心血管保护【作者】王喜梅【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院国家心血管病中心阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室,北京 100037【正文语种】中文【中图分类】R54二肽基肽酶 4(dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor，DPP-4)抑制剂作为一类新型的糖尿病治疗药物，通过竞争性结合DPP-4活化部位形成DPP-4复合物，降低酶的催化活性，从而抑制内源性胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解速度，延长其半衰期，有效地降低空腹及餐后血糖。
胰高血糖素样肽-1对心血管系统的作用研究进展
对近 年来Ｇ Ｌ Ｐ — ｌ 在 心血 管系统 作用 的研究 进展 进行 综述 。
或 生理 盐水 输 注４ ８ ｈ ，结果 发 现Ｇ Ｌ Ｐ 一 １ 输 注组 病狗 左心 室 射血 分 数 、左 室收缩 末容 积等 指标 上升 明显 ，左 室舒 张末 期压 、心率 和 全 身血 管阻 力等 指标显 著下 降” 。Ｌ 大 Ｊ 此 ，该研 究认 为对 于代谢 失
深 内皮 细胞 损伤 ，使 血 管病 变恶 性循 环 ］ 。 由于糖 尿 病患 者体 内 长期 处 于高 血糖 和 （ 或 ）高胰 岛素血 症状 态下 ，降低体 内一 氧化 氮 （ Ｎ Ｏ）活性 、增加 了血 黏度 ，为 血栓形 成奠 定 了病理基 础口 ］ 。
１ ＧＬ Ｐ ． １ 的 生 物 学 特 性
Ｇ Ｌ Ｐ — ｌ 属 于肠 肽类 激 素 ， 由肠道 Ｌ 细 胞分 泌 的 ，受 进食 及 神 经 内分泌 多种 因素调 节 。它 能根据 体 内葡萄 糖水 平 的高低 ，按 需 促进 胰 岛的Ｂ 细胞 分 泌胰 岛素 ，从 而发 挥 降糖作 用 】 。Ｇ Ｌ Ｐ — ｌ 通 过 作用 于胰 腺 Ｂ 细胞 ，增 加胰 岛 素 的合成 和释 放 ，并 通过 抑制 细 胞 ，减少餐 后胰 高糖 素 的分 泌 ，减 少肝 糖原 的分 解 而降低 血糖 水
平。
的影 响是 直接 来 自对 心肌 Ｇ Ｌ Ｐ 一 １ 受 体 的刺激 还 是继 发于代 谢 环境 的改 善 。Ｇ Ｌ Ｐ ． １ 可 以防止 心肌 缺血 再灌 注损 伤 ，增 加心 肌 顿抑 的
新型“跨界”降糖药物达格列净,强势降糖护心肾,但也要留意这三点
新型“跨界”降糖药物达格列净，强势降糖护心肾，但也要留意这三点提起来达格列净，想必大家并不陌生。
作为近年上市的新型降糖药物，因其独特的作用机制和显著的降糖效果，备受临床医师和糖友们的推崇。
它主要作用于肾小管近端，促进肾脏对葡萄糖的排泄，进而发挥降糖作用。
然而，随着研究的深入，发现达格列净除了降糖之外，还有保护心肾的作用。
一、强势降糖由于其独特的作用机制，达格列净具有较强的降糖作用。
作为口服降糖药物，达格列净是诸多口服降糖药物中的“翘楚”。
有研究结果表明，每日服用10毫克的达格列净，可以使糖化血红蛋白降低超过1.0%。
初次服用达格列净的患者，第一天通过尿液排出葡萄糖将近70 g。
这个降糖作用可以说是很强了。
二、护心肾由于达格列净能够通过渗透性利尿，减轻水钠潴留，降低心脏负荷和改善心肌重构。
因此，在2021年2月，达格列净被批准用于治疗伴有射血分数降低的心衰患者的SGLT2抑制剂。
因此，达格列净称为首个降糖和心血管治疗两用药物。
达格列净通过降低RAAS的活性，减轻尿蛋白和炎症反应，降低肾脏压力等多方面来起到保护肾脏的作用。
这么来看，达格列净确实值得拥有。
然而，是药三分毒，达格列净也不例外。
因此，长期服用达格列净需要留意这三点。
（1）尿路风险增加，需要留意的是，尿糖排泄增加的同时，尿路感染的风险也会随之增加。
因此，长期服用期间，应当多喝水，经常清洗以减少感染的风险。
（2）留意酮症酸中毒，虽然达格列净引起酮症酸中毒的风险并不高，但长期服用时仍然需要注意，避免过度疲劳和节食，以免诱发酮症酸中毒。
（3）注意低血糖，与其他降糖药物相同的是，达格列净也会引起低血糖。
尤其是与其他降糖药物同时服用时。
因此，最好能定期监测血糖水平，以免发生低血糖。