大容量注射剂轧盖工序质量风险分析1
浅谈大容量注射剂的风险管理
质量风 险管理是 一种用于产 品质量风 险评估 、 控 初始危害因素分析（Ｒ ￣、 ｐ ａ 失败模式影响因素分析（ Ａ 、 ） ｆ ）
质量风险管理 的 目的是为 了使风 险降低至可接受
持续 地 改进 生 产 流程 ， 以此 达 到 减 少甚 至 最 终 消除 产 品 质 量 隐 患 的 目的 。 欧盟 定义 的药 品风 险 管理 体 系是 指 一
般 步骤 。
水平 ， 它是通过不断的“ 认识一实践一总结” 的循环过程 １ 危害分析和关键控制点（ ａ ａｄ ｎ ｌ ｉａ ｄＣ ｉ ａ Ｈ ｚ ｒ Ａ ａ ｓ ｎ ｒｃ ｌ ｙｓ ｔ ｉ
ｇ ｎ ｒ ｃ ｕ ｓ ｆｒｓ ａ ａ ｅ ｅ ｔｒ ｆｒｉ ｏ ｔ ｏ ｍ ｅｈ ｄ ｆｒｓ ａ ａ ｅ ｅ ｔＨ ａａｄ Ａｎ ｌｓ ｎ ｉ ｃ Ｃｏ ｔｏ ｅ ｅ ￣ ｏ ｒｅ ｏ ｋ ｍ ｎ ｇ ｍ ｎ ｅｅｒｎｇ ｔ ｗ ｔ ｏ ｓｏ ｋ ｍ ｎ ｇ ｍ ｎ ｚｒ ａｙｉ ａ ｄ Ｃｆ ｄ ｎ ｒ ｌ ｉ ｉ ｓ ｉ ｆ
关键词： 大容量注射剂； 风险管理； 危害分析
Ａｎ ｌｓｓ ｏ ｈ ｓ ｎ ｇ ｍｅ ｔ ｆ ｈ ａ ｇ ｌｍｅ ｌ ｆ ｓｏ ｌ ｔ ｎ ａ ｙ ｉ ｎｔ ｅ Ｒｉｋ Ｍａ ａ ｅ ｎ ｅ Ｌ ｒ ｅ Ｖｏ ｕ ｎ ｕ ｉ ｎ Ｓｏ ｕ ｉ ｏ ｔ ｏ
ＺＨＵ ｕ ｇ ｎ （ ａ ｇ ｏ ｇＰＤ． ｈ ｒ ａｅ ｔ ａ Ｃｏ， ｔ． Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ｉｉｇ ５ ９ ３ ， ｉａ） Ｆ—ｅ Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ． Ｐ ａ ｃｕｉ ｌ ．Ｌ ｄ， ａ ｇ ｏ ｇＫａｐｎ ２ ３ １ Ｃｈｎ ｍ ｃ
大容量注射剂车间风险分析
1目的：描述公司大容量注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果；风险评估所获结果能够评估确认车间相关潜在风险，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。
因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。
2.范围包括大容量注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。
据此，验证主计划范围如下：2.1安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。
主要工艺设备如下：配料罐、精洗灌装机、脉动真空灭菌柜、干热灭菌柜、水浴灭菌柜、胶塞清洗机、轧盖机、包装设备。
2.2生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、空调系统3风险评估进行风险评估所用的方法使用FMEA工具。
3.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
3.2 风险判断：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。
3.2.1风险严重性等级划分：高：如果没有进行适当控制和规避，就会造成无法接受、无法解释、无法补救的严重后果的风险。
中：有一定的危害性，但是可以采用相应措施补救的风险。
低：危害性比较低，可以采取相应措施予以控制和规避的风险。
3.2.2风险可能性等级划分：高：该类风险经常发生，频率比较高。
中：该类风险有时发生，频率一般。
低：该类风险较少发生，频率比较低。
3.3.3 可发现性等级划分;低：不存在能够检测到错误的机制中：通过应用每批的常规手动控制或分析，可检测到错误高：自动控制装置到位，监测错误或错误明显3.3风险评价：高风险：此为不可接受风险。
必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
中等风险：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
注射剂质量风险管理知识
注射剂质量风险管理知识注射剂质量风险管理是指对注射剂生产、运输、存储和使用过程中可能出现的质量风险进行有效的管理和控制，以确保注射剂的质量安全。
首先，注射剂生产过程中应严格执行GMP（Good Manufacturing Practice）要求，确保每个环节的操作符合标准。
包括原料采购、生产设备的维护和清洁、生产操作的规范等。
同时，应建立质量控制系统，对每个生产步骤进行记录和检验，并留存样品供后期检测和追溯。
其次，注射剂的运输过程中需要注意温度、湿度、光照等因素的控制。
药物的质量易受环境条件的影响，特别是在运输过程中，如果无法保持合适的环境条件，可能会导致药物的质量受损。
因此，运输过程中应选择合适的包装材料和保护措施，确保药物质量的稳定性和安全性。
注射剂在存储过程中也需要进行有效的管理和控制。
药物的存储环境应符合标准，避免受到高温、潮湿、阳光直射等不利因素的影响。
同时，应制定合理的库存管理制度，保证存储的注射剂按期使用，避免质量问题的发生。
在注射剂的使用过程中，医务人员应严格按照操作规程进行操作，避免任意更换药物、过量使用、不当保存等情况发生。
此外，还需要定期对注射剂的使用情况进行回顾和评估，及时发现并排除潜在的质量问题。
最后，对于已经上市的注射剂，应建立完善的药物不良反应监测体系，及时收集和分析相关数据，发现质量问题后能够及时采取措施，保障患者的用药安全。
总之，注射剂质量风险管理是一个非常重要的环节，它涉及生产、运输、存储和使用等多个环节，需要各个环节的相关人员密切合作，共同确保注射剂的质量安全。
通过严格遵守标准和规程，采取有效的管理措施，可以降低质量风险，保障患者的用药安全。
（续）注射剂质量风险管理是一个综合性的工作，旨在确保注射剂的质量安全，防范可能的质量风险，并及时采取措施进行管理和控制。
在注射剂质量风险管理中，以下几个方面尤为重要。
首先，注射剂的原材料采购是关键的环节之一。
优质的原材料是保证注射剂质量的基础，因此在采购过程中，应严格遵守相关标准和规范，确保原材料的质量符合要求。
质量风险管理在大容量注射液生产中的运用研究
TECHNOLOGY AND INFORMATION管理与信息化科学与信息化2019年7月下 171质量风险管理在大容量注射液生产中的运用研究王秋霞 高燕 刘扬远大医药（中国）有限公司制剂分公司 湖北 武汉 430040摘 要 目的 基于对大容量注射液生产流程的了解，明确质量风险因素，并借助风险管理措施加以防治。
方法 通过在物料管理、生产过程与制剂信息管理中融入质量风险管理理念，形成一套完善的风险管理体系。
结果 大容量注射液生产安全得到了有效保障。
结论 质量风险管理方法的应用有助于大容量注射液生产质量与效率的提升，值得推广。
关键词 质量风险管理；大容量注射液；生产近年来频发的药害事件备受关注，促使人们越来越关心药品的安全与质量问题，其中在临床应用广泛的大容量注射液，因特殊的体内作用具有更高的风险性。
这就要求制药企业在大容量注射液生产过程中，切实加强质量风险管理，以降低质量风险，保证药品安全。
1 在大容量注射液生产中加强质量风险管理的意义众所周知，大容量注射液是一种常见的临床药品，主要是以静脉滴注的方式进入人体的血液循环系统，具有作用迅速、不受酶和PH 干扰的特点，在临床治疗中随处可见。
可是正是由于这一特殊的作用方式，大大增加了其风险性，这是因为每一注射液均与患者的生命健康密切相关，一旦注射液自身存在质量隐患，势必会威胁患者的生命安全。
而质量风险管理体系，强调是对药品整个生命周期的质量风险进行评估、控制与反馈，遇到问题时还可基于数据量化提供合理的建议，以此降低甚或消除质量风险，提高药品质量，保证患者安全用药。
故在大容量注射液生产过程中引入质量风险管理具有不容忽视的现实意义。
2 质量风险管理在大容量注射液生产中的具体应用2.1 应用于物料管理大容量注射液生产材料对其质量的影响是根本性的、直接性的，但同时也是质量风险管理一个良好的切入点，具体可借助危害分析与关键控制点这一方法构建药品标准化质量管理体系，以最大程度的减少物料污染、混淆、交叉污染以及差错。
大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法
大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法一、大容量注射剂的剂型特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，导致：(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高；(4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌；(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。
GMP的很多基本要求，以及对无菌制剂的特殊要求，对本剂型而言需要特别关注并从严掌握。
二、生产工艺流程大容量注射剂的生产工艺流程图（略）(一)原料称重在D级区进行。
应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。
称量器具的量程应适用。
同一批产品使用的多种原料应集中存放。
应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重复核。
技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。
(二)配制1．浓配和稀配我国大部分企业采用浓配一稀配两步。
通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。
但该工艺有明显的缺点：①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去；②容易污染洁净区和空调净化系统。
从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。
2．一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺，而采用不加活性炭的一步配制工艺。
一步配制法避免了传统工艺的风险。
采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。
原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施，能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原料。
配制投料过程中应通过收集核对物料标签等措施进行投料复核，保证原辅料按要求加入。
大容量注射剂工艺风险点
大容量注射剂工艺风险点
本次风险评估结论：主要高风险点存在于配料、洗瓶、胶塞清洗、灌装、灭菌、注射用水系统，生产中应做为检查监控的重点，车间质监员应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。
对所有已知的风险均采取了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险。
所有工艺设备和设施是为消除、控制上述风险设计并建设的。
所有生产设备和工艺都经过了验证，并规定了再验证周期。
公司的管理团队有丰富的注射剂生产管理经验和专业技术知识，有能力控制各种偶发的质量风险，保证有质量风险的产品不流入市场，产品的质量风险是完全可以控制的。
大容量注射剂生产企业检查要点
大容量注射剂生产企业检查要点一、大容量注射剂特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，易导致：(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高； (4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。
二、生产工艺流程大容量注射剂产品包装：玻璃瓶、聚丙烯塑料输液瓶、非多层共挤膜或复合膜软袋。
本文以玻璃瓶大容量注射剂为例，谈谈对大容量注射剂生产企业检查要点的理解。
玻璃瓶，具有耐高温、良好的透明度、相容性及阻水阻气性能。
但是，玻璃瓶体积大、易破碎、口部密封性差、碰撞时会引起隐形裂伤，胶塞与药液直接接触易产生脱落而使药液混浊出现微粒。
大容量注射剂（玻璃瓶）工艺流程图检验检验D 级区 C 级区A 级区(一)原料称重在 D 级区进行。
应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。
称量器具的量程应适用。
同一批产品使用的多种原料应集中存放。
应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重复核。
技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。
(二)配制1．浓配和稀配：我国大部分企业采用浓配一稀配两步。
通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。
但该工艺有明显的缺点：①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去；②容易污染洁净区和空调净化系统。
从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。
2．一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺，而采用不加活性炭的一步配制工艺。
一步配制法避免了传统工艺的风险。
采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。
最新大容量注射剂轧盖工序质量风险分析1
大容量注射剂轧盖工序质量风险分析1文件名称：大容量注射剂轧盖工序质量风险评估公司名称：XXXX股份有限公司文件编号：ABC-00-DS-QRM-001-1.0评估时间：文件的审批表1．质量风险评估的目的运用风险管理的工具，全面评估现有xxx注射液（250ml）的工艺，通过质量风险管理方法评估后确定工艺再验证的项目和关键工艺参数，完善标准操作规程，提高质量风险控制的能力，以确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品。
2.评估小组成员及职责2.1评估小组成员评估小组成员2.2评估小组职责2.2.1评估小组组长2.2.2起草人2.2.3研发/技术部门2.2.4生产部门2.2.5工程部门2.2.6QC部门2.2.7质量管理部门3大容量注射剂工艺流程图D 级洁净区注： ★：A 级层流4.术语：4.1参数/工艺参数：在某个工艺下定义单个条件的单个参数。
比如工艺参数有温度，压力，时间，搅拌，pH，数量等等。
4.2质量属性：一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学或微生物特性（比如产品的纯度、潜能、鉴别、稳定性）。
产品指标是生产者提出和证明、由法规机构批准的质量特性。
4.3关键质量属性：产品的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。
4.4可接受范围：在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。
4.5失效模式和效果分析（(Failure Mode and Effect Analysis,FMEA）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。
4.6因果图(Cause-and-Effect Diagram)，一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。
如图所示。
通常一个质量问题不外由人、机、料、法、环五个因素引起，进行逐项研究找出影响因素。
4.7客户指使用药品的人。
4.8成品指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。
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偶然会失败
5
1 in500
5
失败的比例中等，且有支持文件说明
6
1 in100
6
失败的比例中等，但没有支持文件说明
7
1 in50
7
失败的比例高，且有支持文件说明
8
1 in20
8
失败的比例高，但没有支持文件说明
9
1 in10
9
根据确定的数据或是显著性偏差的测定，几乎可以肯定会失败
10
1 in2
10
根据确定的数据或是显著性偏差的测定，完全可以肯定会失败
5.1严重程度的评定等级表
严重程度的评定等级表
等级
严重程度
1
客户不会注意不利影响或是影响不明显，可以忽略。2成品外观有轻微的缺 Nhomakorabea。3
客户由于成品外观的一般缺陷或药品不良反应的轻微副作用而烦恼。
4
药品有轻微的缺陷，并未引起任何危害。
5
客户由于成品质量缺陷或药品不良反应的一般副作用而感到不满意。
6
药品有一般的缺陷，引起轻微的危害。
发生频率的评定等级表
能力已知
能力未知
等级
发生的可能性
等级
发生的可能性
1
1 in1,000,000 (Cpk能力指数>1.67)
1
发生的可能性很小
2
1 in20,000 (Cpk=1.33)
2
失败的比例低，并且有支持文件说明
3
1 in5,000 (Cpk∽1)
3
失败的比例低，但是没有支持文件说明
4
1 in2,000 (Cpk<1)
4.7客户指使用药品的人。
4.8成品指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。
4.9药品指 以成品制剂形式出现，受国家药品法规控制。
4.10药品不良反应指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
5．失效模式和效果分析（FMEA）等级划分
根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，我公司将严重程度、发生频率和检测性的评定等级均分为十级。
文件名称：大容量注射剂轧盖工序质量风险评估
公司名称：XXXX股份有限公司
文件编号：ABC-00-DS-QRM-001-1.0
评估时间：
文件的审批表
姓名
职务
签名
日期
起草人
审核人
审核人
审核人
审核人
批准人
文件修订追溯表
文件管理人
版本号
修订日期
保存地点
1．质量风险评估的目的
运用风险管理的工具，全面评估现有xxx注射液（250ml）的工艺，通过质量风险管理方法评估后确定工艺再验证的项目和关键工艺参数，完善标准操作规程，提高质量风险控制的能力，以确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品。
RPN是事件发生的频率、严重程度和检测等级三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.
RPN = Severity(严重度) x Occurrence(发生频率) x Detection(检测等级)
5.5风险优先数量等级判定
测量范围1-10
RPN:风险优先数量等级判定
严重性 x 发生的可能性 x 可测性
5.3检测性的评定等级表
检测性的评定等级表
能力已知
能力未知
等级
发生的可能性
检测出来的确定性
等级
发生的可能性
1
1 in1,000,000 (Cpk>1.67)
100%
1
确信潜在缺陷在抵达下一过程前被发现或被防止
2
1 in20,000 (Cpk=1.33)
99%
2
几乎可以确定潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发现或被防止
7
由于成品质量有缺陷而引起客户的不满但尚未彻底失效。
8
由于药品质量问题引起客户的极度不满，但尚未影响安全或是违反政府条例。
9
由于药品质量问题而使客户处于危险之中，但在失效或是违反政府条例之前有预先警告。
10
由于药品质量问题而使客户处于毁灭之中，且安全系统失效之前或是违反政府条例之前毫无预先警告。
5.2发生频率的评定等级表
7
1 in50
70%
7
潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性很小
8
1 in20
60%
8
潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小
9
1 in10
50%
9
目前的控制方法甚至可能检测不出潜在的缺陷
10
1 in2
<50%
10
目前的控制方法绝对不可能检测出潜在的缺陷
5.4计算风险优先数RPN(risk priority number)。
D级洁净区
4.术语：
4.1参数/工艺参数：在某个工艺下定义单个条件的单个参数。比如工艺参数有温度，压力，时间，搅拌，pH，数量等等。
4.2质量属性：一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学或微生物特性（比如产品的纯度、潜能、鉴别、稳定性）。产品指标是生产者提出和证明、由法规机构批准的质量特性。
4.3关键质量属性：产品的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。
4.4可接受范围：在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。
4.5失效模式和效果分析（(Failure Mode and Effect Analysis,FMEA）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。
4.6因果图(Cause-and-Effect Diagram)，一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。如图所示。通常一个质量问题不外由人、机、料、法、环五个因素引起，进行逐项研究找出影响因素。
<70
低
71-99
中
>100
高
6．大容量注射剂轧盖工序操作描述
6.1室内环境达到C级，其清洁卫生按SOP－XXX规程操作。
6.2将盛铝盖的塑料袋打开，放入铝盖料桶内，从塑料袋后部分逐渐挤压铝盖，将其轻轻滑入料桶内，避免大的动作，以免影响室内洁净度。
6.3灌封好的250ml输液瓶从传送带送至轧盖间，开机上铝盖、轧盖，其操作执行SOP－XXX规程，轧头转速控制在150瓶/分钟，压缩空气：300L/Min 0.8MPa≥压力≥0.4MPa？
3
1 in5,000 (Cpk∽1)
95%
3
潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性很小
4
1 in2,000 (Cpk<1)
90%
4
潜在缺陷在抵达下一个过程前可以由过程控制发现或防止
5
1 in500
85%
5
潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性属于中等
6
1 in100
80%
6
潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止
2.评估小组成员及职责
2.1评估小组成员
评估小组成员
姓名
职务
签名
日期
组 长
研发/技术
生产
工程
QC
QA
2.2评估小组职责
2.2.1评估小组组长
2.2.2起草人
2.2.3研发/技术部门
2.2.4生产部门
2.2.5工程部门
2.2.6QC部门
2.2.7质量管理部门
3大容量注射剂
注： ：C级洁净区★：A级层流 ：质量监控点