完全型雄激素不敏感综合症
雄激素不敏感综合征患者的临床表现及基因突变分析_刘庆旭
［基金项目］上海市科委基金（12411952408，134********）；上海市卫生局基金（2011028）（Foundation of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality ，12411952408，134********；Foundation of Shanghai Municipal Health Bureau ，2011028）。
［作者简介］刘庆旭（1989—），男，硕士生；电子信箱：1147845790@qq．com 。
［通信作者］李嫔，电子信箱:lipin21@126．com 。
论著临床研究雄激素不敏感综合征患者的临床表现及基因突变分析刘庆旭，李嫔上海交通大学附属儿童医院上海市儿童医院内分泌科，上海200062［摘要］目的探究13例雄激素不敏感综合征患者的临床表现及雄激素受体（AＲ）基因变异情况。
方法收集2012—2014年就诊于上海市儿童医院内分泌科的13例雄激素不敏感综合征患者的临床资料；同时采集外周血，提取DNA ，对AＲ基因进行测序。
结果发现6种AＲ基因错义突变，分别是c．528C ＞A （p．S176Ｒ）、c．170T ＞A （p．L57Q ）、c．2567G ＞A （p．Ｒ856H ）、c．2107T ＞C （p．S703P ）、c．2740C ＞G （p．P914A ）和c．2351A ＞G （p．Q784Ｒ）；其中c．2107T ＞C （p．S703P ）、c．2740C ＞G （p．P914A ）和c．2351A ＞G （p．Q784Ｒ）为新突变。
结论6种错义突变均可能致病，3种新的突变可能导致完全性雄激素不敏感综合征。
［关键词］雄激素不敏感综合征；雄激素受体；突变；疾病［DOI ］11．3969/j．issn．1674-8115．2015．07．011［中图分类号］Ｒ725．8［文献标志码］AAnalysis of clinical manifestations and gene mutations of patients withandrogen insensitivity syndromeLIU Qing-xu，LI PinDepartment of Endocrinology，Shanghai Children's Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200062，China［Abstract］Objective T o investigate the clinical manifestations and gene mutations of androgen receptor (AＲ)of 13patients with androgen insensitivity syndrome．Methods C linical data of 13patients with androgen insensitivity syndrome who were treated at the Department of Endocrinology in Shanghai C hildren's Hospital from 2012to 2014were collected．T he peripheral blood of patients was collected．DNA was extracted and AＲgene was sequenced．Ｒesults Six missense mutations of AＲgene were found，i．e．c．528C ＞A (p．S176Ｒ)，c．170T ＞A (p．L57Q )，c．2567G ＞A (p．Ｒ856H)，c．2107T ＞C (p．S703P)，c．2740C ＞G (p．P914A)，and c．2351A ＞G (p．Q784Ｒ)．Among them，c．2107T ＞C (p．S703P)，c．2740C ＞G (p．P914A)，and c．2351A ＞G (p．Q784Ｒ)were new mutations．Conclusion Six missense mutations may all cause diseases and 3new mutations may lead to complete androgen insensitivity syndrome．［Key words］androgen insensitivity syndrome;androgen receptor;mutation;disease男性性发育受到睾酮（T ）和双氢睾酮（DHT ）两种主要的雄激素调控，雄激素需要与雄激素受体（androgen receptor ，AＲ）结合发挥作用。
高级卫生专业资格正高副高妇产科学专业资格(正高副高)模拟题2021年(135)_真题-无答案
高级卫生专业资格（正高副高）妇产科学专业资格(正高副高)模拟题2021年(135)(总分95.45,考试时间120分钟)不定项选择1. 患者19岁，原发闭经。
体检：身高170cm，体重65kg；双侧乳房发育好，外阴发育女性型，大小阴唇已发育，未见阴毛及腋毛，可见阴道口；肛查未触及明显子宫。
【提示】患者经检查诊断为完全性雄激素不敏感综合征。
目前应采取下列哪些处理措施( )A. 雌孕激素人工周期治疗B. 口服避孕药治疗C. 肾上腺皮质激素治疗D. 切除性腺治疗E. 人工阴道成形术治疗F. 雌激素补充治疗2. 患者14岁，原发闭经。
体检：身高147cm，体重50kg；有喉结，声音粗哑，毛发较重，有小胡须，乳房未发育，阴毛较浓密，外阴发育尚可，前庭可见阴道口及尿道口，距离较近，阴道口距离肛门较远。
既往2岁时因阴蒂肥大行手术切除术，曾间断口服糖皮质激素治疗。
先天性肾上腺皮质增生最常见的病因是( )A. 21羟化酶缺乏B. 17羟化酶缺乏C. 11羟化酶缺乏D. 18羟化酶缺乏E. 18脱氢酶缺乏F. 3羟类固醇脱氢酶缺乏3. 患者19岁，原发闭经。
体检：身高170cm，体重65kg；双侧乳房发育好，外阴发育女性型，大小阴唇已发育，未见阴毛及腋毛，可见阴道口；肛查未触及明显子宫。
完全性雄激素不敏感综合征患者切除性腺的时机应为( )A. 一旦发现染色体核型异常应立即手术B. 如无肿瘤发生无需手术治疗C. 青春期发育后，25岁之前手术D. 出现雄激素过多体征时手术E. 发现盆腔肿物时手术F. 结婚前手术4. 患者14岁，原发闭经。
体检：身高147cm，体重50kg；有喉结，声音粗哑，毛发较重，有小胡须，乳房未发育，阴毛较浓密，外阴发育尚可，前庭可见阴道口及尿道口，距离较近，阴道口距离肛门较远。
既往2岁时因阴蒂肥大行手术切除术，曾间断口服糖皮质激素治疗。
还需进行下列哪些检查，以明确诊断及分型( )A. 24小时尿皮质醇测定B. 血17羟孕酮测定C. 血电解质检测D. 血常规检测E. 尿常规检测F. 24小时尿电解质检测5. 患者19岁，原发闭经。
雄激素不敏感综合征的诊断现状和治疗
表象 １ ４ １ 。睾丸可出现于下降路线上 任意 的位 置
Hale Waihona Puke 。青 例 Ｃ Ａ Ｉ Ｓ患者 中检测到 ４ 基 因部 分缺失 ， 阐明了疾 病发 生发展 ， 故称为 Ａ Ｉ Ｓ ， 因其能够更 准确 地反映疾病 的病 理生 理变化而被广泛接受 。 Ａ Ｉ Ｓ是在性发育全过程中细胞组织对雄 激素 不应答导 致生殖器 畸形 的一类疾病 。通 常正 常男性胎儿 于第 ９周 时 睾丸 Ｌ ｅ ｙ ｄ ｉ ｇ细胞开 始分 泌睾酮并 刺激 Ｗｏ ｌ ｌ ｉ ｆ ａ ｎ管的 Ａ Ｒ受
２ 临床特征 ２ ． １ Ｃ Ａ Ｉ Ｓ 为Ａ Ｉ Ｓ一种 极端 表型 “ ， 是 由于 Ａ Ｒ受体
１ ＡＩ Ｓ介 绍
完 全失 活表 现为外生殖器正 常女性表 型 ， 伴 阴毛及腋 毛稀 少或缺如 。婴幼儿 患者多 以发现 双侧腹 股沟 疝或 阴唇 肿物就诊 ， 而青少 年患者 常以原发性 闭经就 诊。经统 计发 现８ ０ ％ 一９ ０ ％的婴幼儿 Ｃ Ａ Ｉ Ｓ发现双侧 腹股 沟疝 ， 约 １ ． １ ％ 在经前年龄段表现为双侧腹股沟疝” 。婴幼儿 时 Ｃ Ａ Ｉ Ｓ常 按女性抚养 ， 性激素检测通 常提示 睾丸发育 及睾酮 分泌 与 年龄相符 ， Ｂ超未 见子宫 、 卵巢及 阴道 上 １ ／ ３段 。青春期后 随着 睾丸分泌雄激素增 多 ， 促黄体生成素可升高或正常 ， 外 周雄激素抵抗 可导致转化 的雌激 素增高 ， 可 出现女性乳 房 及毛发发育 ， 但不具有 月经及 生育能 力 。其表型 变化仅 表 现在体毛及性毛 ， 一般 为 Ｔ ａ ｎ ｎ ｅ ｒ Ｉ一Ⅱ期 。 ２ ． ２ Ｐ Ａ Ｉ Ｓ 界定 范围广泛 ， 受Ａ Ｒ受体 残存功 能的影响使 得 临床表 型差异极 大。外生殖器 可 出现 完全女 性表 型 、 大
小儿雄激素不敏感综合征
【疾病名】小儿雄激素不敏感综合征【英文名】pediatric androgen insensitivity syndrome【别名】pediatric androgen resistance syndrome；pediatric testicular feminization syndrome；小儿Reifenstein综合征；小儿睾丸女性化综合征；小儿抗雄激素综合征；小儿雄激素不敏感综合症；小儿雄激素抵抗综合征；小儿有睾女性化综合征【ICD号】E34.5【病因和发病机制研究的进展】1.病因研究进展 小儿雄激素不敏感综合征(Complete Androgen Insensitivity Syndrome，CAIS)也称睾丸女性化，为X连锁遗传性疾病，是一种罕见的两性畸形。
其病因源于靶器官雄激素受体(AR)的功能缺陷，AR基因定位于Xq11-12。
研究认为AR反应异常可能与点突变、微小缺失有关，而不是AR 基因大的结构改变。
至今已报道超过150种不同的AR改变，Jaaskelainen于2006年报道了CAIS患者雄激素受体5个新型突变位点。
2.发病机制研究进展【诊断研究进展】1.辅助诊断检查进展(1)实验室检查进展：(2)特殊检查进展：雄激素完全不敏感综合征(CAIS)是一种少见的疾病，然而外科医生们却常常发现患有此症的女性患儿有较高的腹股沟疝的并发率。
一些回顾性研究显示，在女性CAIS患儿中并发腹股沟疝的概率为0.8%～2.4%。
目前尚未建立一种针对这种情况的廉价而快捷的筛选方式。
由于CAIS患儿的阴道较短，如果已知阴道长度的正常值，通过测量阴道长度也许可以作为一种有效的筛选方法。
世界核心医学期刊文摘·儿科学(2005/06)“雄激素完全不敏感综合征女性患儿伴腹股沟疝的发生率及阴道长度测量对这种疾病的筛选价值”一文，作者对270例腹股沟疝的女性患儿进行阴道长度的测量，试图确定正常阴道的长度标准，并评估测量阴道长度对CAIS女性患儿并发腹股沟疝的预测价值。
雄激素不敏感综合征的诊断和鉴别诊断
诊断-病史
– 按女性生活的患者有原发闭经，可有腹 股沟或阴唇内包块，部分患者出生后有 外生殖器性别模糊，到达青春期后有阴 蒂增大或男性化表现
AR基因突变
• 缺失型：仅占5～10％，包括整个基因或部分基因 的丢失或3的非整倍数碱基的缺失
• 点突变型：最为常见，可导致：
–形成提前终止密码，导致受体合成不完整，截短的受体 在与激素的结合和基因转录的激活方面是没有活性的
–剪切位点发生突变，引起mRNA的拼接异常 –点突变引起氨基酸替换，最为常见，约85％发生在甾体
完全型雄激素 不敏感综合征
＋ ＋ － 女性 盲端 无 无 无 睾丸 46,XY 正常或升高 正常或升高 无 无
46,XY 单纯性腺 发育不全
＋ － － 女性 有 有 有 有 条索状 46,XY 低下 低下 无 无
46,XY 17α 羟化酶缺乏
＋ － － 女性 盲端 无 无 无 睾丸 46,XY 低下 低下 有 有
CAIS T 升高 4 正常 13 低下 6
E2 LH FSH PRL 4 22 16 － 13 1 6 12 4 －－ 1
田秦杰，刘慧，郎景和。中国实用妇科与产科杂志。2004,20(12):723-725
AIS睾酮水平低下的可能原因
• 长期升高的LH可能导致睾丸间质细胞的 LH受体下降，即间质细胞LH受体发生下 调节，引起睾酮继发性合成障碍？
• 对那些AR结合质量异常和对人工合成的雄 激素类药物有反应的，在超生理剂量或改 变雄激素类型后，雄激素效应将可达到正 常男性水平，这类患者在新生儿和青春期 给予治疗仍可按男性生活
雄激素不敏感综合征
中 ，缺失型仅 占 ＡＳ ５ ～ ０ 。引起 受体结 构大 范 Ｉ 的 ％ １％
围的改变甚至 Ａ Ｒ的缺失 ，导致 Ｃ Ｉ ，偶可合并智力发育 ＡＳ
迟缓。内含子的剪 接位 点 突变亦 少 见 ，且 多 由 Ｇ碱 基发
原形或被 ５ｒ 还 原 酶转 化为 二氢睾 酮后 与 Ａ ｏ一 Ｒ结 合 ，然 后进人细胞核与靶基 因启动 子的特 异 Ｄ Ａ序 列结合 ，在 Ｎ
辅助子 （ ｏ ａｔｒ 的协助下 调 节靶 基 因的转 录 ，发 挥 Ｃ —ｆ ｏ） ｃ
作者单位 ：解放军总 医院内分泌科 ，北京 １０ ５ ０８３
残基突变 （ Ｅ ０ Ｋ）破坏活性 Ａ 如 ７９ Ｒ结构 的稳定性从 而导
致ＰＩ 。 ＡＳ
Ａ Ｒ受体属于配体依 赖的转 录因子超 家族 ， 泛存 在 广
于靶细胞的细胞浆和细胞核 中。睾酮进人靶细胞胞浆后 以
研究提示 雄激 素受 体 基因 近 ５端 的 （ Ａ ） 三联 密 ＣＧ
码子重复排列在 Ａ Ｓ的发病机制 中有 重要作用 ，在 Ｄ ｊｇ Ｉ ｅａ— ｅ 等 的研究 中发 现 ，Ｃ Ｇ的重复 长度 与男 子 女性型 乳 ｒ Ａ 房的发病年龄 、雄激 素不敏感 的生物 学指标 都显 著相 关。
生突变引起 ，导致 ｍ Ｎ Ｒ Ａ的剪 接异 常 。核 苷酸 的插 人或 雄激 素不 敏感 综合征 （ Ｉ）是 一类 主要 与雄 激素受 ＡＳ 体 （ Ｒ）基因突变密切 相关 的 ｘ一连 锁 隐性遗 传病 ，是 Ａ 缺失是导致 Ｃ Ｉ Ａ Ｓ的常见类 型。点突变 最为 常见 ，同一个 体 可同时存 在多个点突变 ，突变无 固定位置 ，但主要集 中 于外显子 ２ 、７和 ８ 。点 突变 导致 Ａ 、３ Ｒ的单个 氨基 酸
对激素不敏感综合征的认识及诊疗现状
随着分子生物医学的发 展和进步 ， 遗传性疾病也逐渐被发现 和认识 ， 激素不敏感综合 征 即为近年受到临Ｊ 末关注的少见的遗传 性疾病 ，我们通过检索 中国 医院知识 仓库全文数 据 库近 ｌ ５年的 文献 ， 仅有数 十篇 有关该疾病的报道 。该病临Ｊ 发现 末分型复 杂 ， 表现多种多
素做 出不 同 的反应 。 ２ 激素 的 生物 学效应
激 素表 达 的生物 学作用 主要 与下 列 因素 有关 。① 激 素 的 量 和 生物 学 活 性 ： 即与 受 体结 合 的亲 和性 和结合 容量 ， 如果 激 素 的量 过 少 （ 乏 ） 量 正 常 而 生物 活性 下 降 ， 缺 或 则 常 引起某 激 素作用 不 足的 临床 表现 。② 激 素与 激 素 结合 蛋 白的 相互 关 系 ： 结合 蛋 白 如 过多 ， 或结 合 蛋 白结 合 力增 高 ， 常导致 游 离 的激 素 减 少 ， 与受 体 结 合 的激 素 也 相应 减 少
ｓｉｏｅ） ｐｌ ｖｒ 。例 如 当血 浆 中胰 岛素浓 度很 高 时 ， 胰 岛素 生长 因子 （Ｇ 一） 体 可结合 胰 ｌ 类 ＩＦ１受
岛 素 ， 之亦 然 。一般 而言 ， 种激 素只 具 有一 种 特 异性 受 体 ， 有 少 数 激 素可 有 两种 反 一 但 或 三种 受 体 ， 抗 利 尿 激 素 有 Ｖｌ和 Ｖ 如 ２两 种 受 体 ， 类 甲状 腺 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 素 具 有 ｅｂ ａ 、ｒ 人 ｒＡ ｌ ｅ— ｂ ａ 、ｒＡ ２三种类 型 受体 。这些 受 体 亚 型存 在 于 不 同 的靶 细 胞 中 ， 而 对 相 同 的激 Ａ ２ ｅｂ Ｂ 从
样， 故诊断较 圃难 ， 相当－ｇ分患 者可能因 临庥 医师对此认识 不足而漏诊或误诊 ， 子 Ｂ 并给
最新：雄激素不敏感综合征遗传咨询和产前诊断的研究
最新：雄激素不敏感综合征遗传咨询和产前诊断的研究一、AIS的AR基因突变临床就诊的性发育异常疾病（disorders of sex development，DSD）中，AIS患者相对较多，其原因包括：（1）雄激素尽管对生殖器官的发育是必须的，但其作用障碍却不是致命的，并不影响个体的存活。
（2）由于雄激素是正常男性表型发育所必须的，其缺陷所导致的性发育异常或生育力异常容易被发现，即使是轻微的缺陷也会使患者主动就医。
（3）由于AIS 是一种X连锁隐性遗传病，杂合子并无临床表现，突变可通过无症状的杂合子女性代代相传，而在半合子的男性会有临床症状；比常染色体隐性突变容易发现（后者一般在纯合状态时，才容易出现症状）。
明确基因改变，可以为下一步的产前诊断提供条件。
AR基因是一单拷贝X染色体基因。
在46，XY个体中，由于无等位染色体，AR基因的微小突变即可表现出明显的异常。
在基因水平，已发现的AR基因突变多种多样［5‐8］，主要包括：1.基因缺失型：仅占AIS的5％~10％。
包括AR基因整个基因或部分基因的丢失或3的非整倍数碱基的缺失。
2.基因点突变型：最为常见。
可导致：（1）形成提前终止密码，导致AR合成不完整，这些截短的受体在与激素的结合和基因转录的激活方面是无活性的。
例1家系中，先证者AR基因第175位的胞嘧啶（C）突变为胸腺嘧啶（T），导致了基因编码谷氨酰胺的密码转换为终止密码，AR肽链的提前终止导致雄激素与受体的结合活性完全缺失，雄激素完全不能起作用，与先证者CAIS的表型相符合。
例1家系的先证者同时合并艾森曼格综合征，目前为止尚无文献报道其与AR基因有关。
（2）正常剪切位点（外显子与内含子交界处）发生突变，将引起mRNA的拼接异常。
（3）编码氨基酸的点突变引起氨基酸的替换；最为常见，约85％发生在甾体结合结构域。
3.基因插入型：3的非整倍数碱基的插入，将干扰mRNA的翻译框架，形成移码突变。
4.AR基因外显子1中CAG重复序列长度延长或缩短，并且当某突变合并谷氨酰胺串长度异常时，出现的AR异常比单独突变时更严重。
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病例特点
辅助检查: T：462ng/dL，E2：22.6pg/mL，FSH： 4.8mIU/mL,LH:29.1mIU/mL,PRL5.67ng/mL 染色体：46XY，SRY（＋），ZFY（＋） 皮质醇，电解质，ACTH、17-α羟孕酮， CA125，AFP，HCG均正常 超声：未见宫体宫颈，盆腔多源自囊性包块CAIS 临床特点
单基因性发育异常，X连锁隐性遗传 AR异常导致雄激素正常效应全部（完全女 性表型）或部分丧失（男性化不足） HCG刺激后，雄激素雌激素升高，表明性 激素均来自睾丸且反应正常（除外雄激素 合成异常）
XY 睾丸 睾酮
AR缺失 男性内外 生殖器
MIS
雌激素
女性内生殖器
×
×
乳房发育
女性外生殖器
病例特点
26y，社会性别：女
主诉：原发闭经（07年1月我院就诊） 足月顺产，身高智力发育正常 19岁起乳房发育，无月经
病例特点
PE： 女性表型 乳房V级，乳头发育差， 无腋毛，阴毛细稀疏 大小阴唇发育差，阴蒂不大 肛查：盆腔左侧6*6*5cm囊实性包块，表 面光滑，可推动，未及子宫
HCG刺激试验
E2（pg/ml)
刺激前 刺激后24h 48h 72h 39.6 65.9 54.5 33.6
T (ng/dl)
936 1055 885 980
治疗
Lap 检查+治疗（07-7-27）
术中所见： 双侧性腺瓷白色，分别约3*2cm，双侧午 菲氏管残迹约4*5cm薄壁囊肿，双侧性腺 内侧直径2cm肌结节 行双侧“卵管”囊肿（来源于午菲氏管残 迹的囊肿）切除＋双侧性腺切除 病理：发育不良的睾丸及被覆单层立方和 柱状上皮的纤维结缔组织囊壁