新型溶栓药HTUPA研究进展
溶栓剂研究的新进展
5生物工程进展62002,Vol.22,No.1研究进展溶栓剂研究的新进展焦建伟茹炳根(北京大学生命科学学院蛋白质工程国家重点实验室北京100871)摘要近年来对溶栓剂的研究取得了很好的成果,主要集中在单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(sc u2 PA),组织型纤溶酶原激活剂(t2PA),葡萄球菌激酶(S AK)等,对分子进行设计改造,保留它们高效的溶栓功能同时赋予新的功能。
在对分子空间结构域和活性功能区分析的基础上,研制出更有效的、更安全的溶栓制剂具有广阔的发展前景。
关键词溶栓剂血栓蛋白质工程随着心脑血管疾病发病率的提高,使得有关溶栓药物的研究成为热点。
正常情况下,血液中的凝血系统和纤溶系统处于动态的平衡过程中,两者相互制约。
在病理条件下,体内的凝血系统和纤溶系统处于不正常的比例状态,体内的活性纤溶酶量不足以分解形成的纤维蛋白(血栓),就需要采取相应的措施以保证血液循环的正常畅通。
目前治疗血栓病的主要方法就是溶栓疗法,即注射溶栓剂使血管再通,这种方法的优点是治疗后两周内死亡率较低。
因此研究高效的溶栓药物在临床上具有重要意义[1]。
目前临床上已正式批准使用和试用的溶栓剂有:组织型纤溶酶激活剂(t2PA)、尿激酶原(pro2 U K)、重组t2PA(rt2PA)、对2甲氧苯甲酚纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)、重组型葡萄球菌激酶(S T AR)、和T NK2tPA等。
从溶栓剂开始作为药物使用到现在,溶栓剂的开发基本分为三代[2]。
第一代溶栓剂包括链激酶(S K)和尿激酶(UK),它们虽然具有有较好的溶栓效果,但缺乏纤维蛋白选择性,除了能激活血栓表面的纤溶酶原外也能激活血浆中游离的纤溶酶原,使a22抗纤溶酶大量消耗及纤维蛋白原降解,产生全身性出血的副作用。
且S K重复使用有过敏反应。
组织型纤溶酶原激活剂(t2PA)、尿激酶原(pro2 U K)和对-甲氧苯甲酰(茴香酰)纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APS AC)属于第二代溶栓剂。
溶栓药物的应用及临床研究进展
溶栓药物的应用及临床研究进展摘要】血栓性疾病是世界性高发病，对人类健康有重大威胁，一直为临床界与学术界所重视。
本文对溶栓药物发展概况进行了综述，并浅议了溶栓药物在国内、国外的应情况，希望能起到借鉴意义。
【关键词】溶栓药物；临床应用；临床研究；进展血栓病系常见多发病，于人类健康具有严重危害，是心脑血管疾病风险的高危因素，常见疾病类型有动脉血栓、脑血栓和急性心肌梗死等，其中，仅急性心肌梗死的致死率就达30%，世界每年都有数千万人死于血栓性疾病。
相关数据显示，我国是血栓性疾病的高发区，每年死于本病的总人数在因病死亡总人口的占比甚至达到40%以上，远超癌症死亡比例，位居各类死因之首。
溶栓治疗对血栓病治疗具有里程碑意义，被视为血栓治疗的一线方法，因此，寻找和研究溶栓效果好、副作用小的溶栓药物具有重要意义。
1 溶栓药研究进展 1.1 第一代溶栓药初代溶栓药的代表性药品包括链激酶和尿激酶2种，其作用机理为通过直接或者间接方式激活纤维蛋白溶解原，从而使其成为活性纤维蛋白溶解酶，发挥溶解纤维蛋白的作用。
第一代溶栓药缺乏特异性，而且溶栓速度慢，临床副作用显著，可引起全身纤维亢进，造成严重出血。
链激酶属于蛋白水解酶，主要由溶血性链球菌合成，该药虽不属于纤溶酶原激活剂，然而却能快速地同存在于循环系统的纤溶酶（或者游离纤溶酶原）相结合，启动纤溶系统，发挥血栓溶解功能。
链激酶优点在于效果好、价格低，但因其本源为链球菌，所以本身带有抗原性，临床过敏反应较大，此外，本品对心肌、肝脏也有一定损害，所以不适合临床推广。
尿激酶本身属于肾脏合成蛋白质，是从人尿中提炼得到的丝氨酸蛋白酶，该药有高分子量、低分子量之分，前种在我国临床多有应用。
医学试验表明，尿激酶作为一种人尿制品，能够直接作用于人体的内原纤维蛋白溶解系统，对纤溶酶产生裂解作用，使其成为纤溶酶。
经研究证实，纤维酶既有降解纤维蛋白凝块、凝血因子（包括Ⅴ和Ⅷ两种）和纤维蛋白原菌的作用，又能影响二磷酸腺苷的诱导机制，抑制血小板聚集。
新型抗栓药物研究进展
新型抗栓药物研究进展美国胸科医师学会（ACCP）于2008年6月公布了第8版抗栓及溶栓指南（即ACCP-8）。
新版指南专辟章节介绍了新型抗栓药物[Chest2008，133（6）：234S]，现总结如下。
新型抗血小板药物新指南推荐了血栓素A2（TXA2）受体拮抗剂、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂和蛋白酶活化受体1（PAR-1）拮抗剂3大类新型抗血小板药物。
这些药物具有以下特点：抑制血小板聚集更完全，抗血小板作用更强，但出血事件亦相应增加；药物作用个体差异较小，药物抵抗发生率低；起效迅速，停药后血小板功能恢复较快；部分制剂具有抗增生以及抗炎作用，可能用于防止支架内再狭窄。
TXA2受体拮抗剂该类药物克服了阿司匹林不能完全抑制血小板聚集和（或）TXA2持续产生的缺陷，代表药物为S18886（一种口服选择性TXA2受体拮抗剂）。
ADP受体拮抗剂目前代表药物为噻吩吡啶类（如氯吡格雷和噻氯匹定），在常规剂量下，该类药物对血小板聚集的最大抑制率仅70%，需经肝脏代谢活化，故起效延迟，因失效缓慢，会增加急诊手术患者的出血风险。
新型ADP受体拮抗剂如普拉格雷（prasugrel）在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，故疗效优于氯吡格雷，但出血风险亦有所增加。
此外，氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。
Cangrelo（一种三磷酸腺苷类似物）静脉用药后即刻起效，半衰期短，停药1h后血小板功能可恢复。
另一种口服ADP受体拮抗剂（AZD6140）可迅速发挥可逆的抗血小板作用，但该药体内代谢后转变为腺苷，会令部分患者出现轻度呼吸困难和心动过缓。
PAR-1拮抗剂该类药物不仅能减少动脉血栓形成，还能抑制凝血酶的增殖及促炎作用，并调节凝血酶介导的其他过程（包括支架内再狭窄）。
新指南推荐了2种高效特异性的PAR-1拮抗剂（SCH-530348和E5555），它们口服生物利用度好，半衰期较长。
新型抗凝药物按作用机制分为3大类，每一类又可分为直接与间接抑制剂2种。
新型溶栓药HTUPA研究进展
新型溶栓药HTUPA的研发
人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂(Human Tissue Urokinase Type Plasminogen Activator, HTUPA),是北京裕华能生物科 技有限公司针对上述药物的特点,通过基因工程技术对组 织型纤溶酶原激活剂进行改造,将UK的部分片断及rt-PA融 合,研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。
至4mg/kg剂量范围内有明显剂量相关性的溶栓作用。
7
血管再通效果
HTUPA动物实验
将改进的Amplatz导管经左颈总动脉送入冠脉开口，用铜圈诱发血栓； 观察溶栓时间及再通的持续时间（即再闭塞时间）； 结果：开通快，持续时间长。
时间 (分钟)
600
HTUPA, 20mg, IV bolus
500
t-PA, 20 mg, IV bolus n=3
12
HTUPA临床应用研究
13
在台湾开展的HTUPA用于脑梗塞发病5小时 之内进行溶栓治疗的临床研究
台湾地区：
入选标准： 急性脑梗塞，年龄大于20岁，脑部任何部位的缺血，经
NIHSS 认定有严重的，可测量的行为障碍。头部 CT 扫描 确认没有颅内出血和肿瘤。 行为障碍由 NIHSS 定义为：NIHSS≥9 and≤20 (脑干缺 血性梗塞的病人，NIHSS > 20 可以包含在本次参及试验 的病人中)。 所有参与试验的病人应在症状出现 5 小时内，静脉注射 给予试验药物。
factor K1, K2, Ku : Kringles P: Serine protease domain
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抗血栓药物的研究进展
抗血栓药物的研究进展一、概述血栓性疾病是一类严重威胁人类健康的病症，其发病过程涉及血液凝固和血小板聚集等多个环节。
抗血栓药物作为治疗血栓性疾病的重要手段，近年来在研究和应用方面取得了显著的进展。
这些药物通过阻止血液凝固过程、溶解已形成的血栓或阻止血小板聚集等方式，有效地预防和治疗心脑血管疾病、动脉和静脉血栓形成等疾病。
随着科技的不断进步和医药研发水平的提高，抗血栓药物的研究呈现出多样化、精细化的趋势。
传统的抗凝药物如华法林和肝素等，虽然在一定程度上能够预防和治疗血栓性疾病，但长期使用存在副作用和风险。
研发新型、高效、安全的抗血栓药物一直是医药领域的热点和难点。
抗血小板药物和抗凝药物两大类别的新型抗血栓药物不断涌现，如硝替沙星、替罗非班等抗血小板药物，以及达比加群、利妥昔单抗等抗凝药物。
这些新药物具有作用机制独特、副作用小、疗效显著等优点，为血栓性疾病的治疗提供了新的选择。
除了药物治疗外，物理预防、康复运动以及饮食调整等手段也在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。
这些综合措施的应用，使得血栓性疾病的防治更加全面和有效。
抗血栓药物的研究进展不仅体现在新型药物的研发和应用上，也体现在综合防治策略的制定和实施上。
随着医药科技的不断进步和临床经验的不断积累，抗血栓药物的研究将继续深入，为血栓性疾病的预防和治疗提供更加安全、有效的手段。
1. 血栓形成的机制与危害血栓形成是一种复杂的生理过程，其机制涉及血液凝固系统的多个组分和血管壁的相互作用。
在正常生理状态下，血液凝固系统处于动态平衡中，既能够迅速止血，又避免不必要的血栓形成。
在某些病理条件下，如血管损伤、血流缓慢或血液成分异常时，这种平衡可能被打破，导致血栓形成。
血栓形成的核心机制包括血小板活化和聚集、凝血功能亢进以及血管内皮细胞损伤等。
血小板在血管损伤部位被激活，通过一系列反应形成血小板聚集体，进而构成血栓的骨架。
凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的基质。
新型溶栓药HTUPA的研究进展课件
• htupa与其他溶栓药的比较 • 研究展望与未来发展
01
引言
研究背景与意 义
研究目的与方法
研究目的 研究方法
02
htupa药理作用与机制
htupa的药理作用
直接溶栓作用
抑制血栓形成
Байду номын сангаас改善微循环
htupa的机制研究
酶学机制 受体机制 代谢机制
临床前研究结果
有效性
试验结果
不良反应与副作用
不良反应
htupa治疗过程中可能出现的不良反应包 括出血、过敏反应、胃肠道不适等。
VS
副作用
htupa的副作用较小，但仍有可能导致严 重的不良反应，如过敏反应、胃肠道出血 等。
疗效与安全性综合分析
综合分析
未来研究方向
05
htupa与其他溶栓药的比较
溶栓药的市场现状
溶栓药市场概述
03
02
分布
htupa广泛分布于心、脑、肺、肾等 重要器官。
消除
htupa的半衰期约为30分钟，因此 作用时间较短。
04
htupa的安全性评价
出血风险
过敏反应
肝肾功能损害
临床试验设计与实施
研究目的
研究方法
研究对象 研究流程
04
htupa治疗急性血栓疾病的疗效与不良 反应
临床试验结果
临床试验设计
完善研究方法
01
探索作用机制
02
03 拓展临床应用
研究总结与展望未来发展前景
和
THANK YOU
在动物模型中，htupa显示出良好的溶栓效果，能够有效溶解血栓，改善微循环，降低死亡率。
二氢哒嗪酮类化合物的研究进展
二氢哒嗪酮类化合物具有较强的抑制血小板聚 集、降低血压和强心作用。近年研究发现, 它具有多 种药理活性, 如抗炎、抗休克及抗惊厥 等[ 19] 。随着 对哒嗪酮类衍生物研究的日益深入, 一定能发现具 有较为理想治疗效果的心脑血管系统药物。
参考文献
1 Schrork. Antiplatelet drugs[ J] . Drugs Fut, 1995, 50( 1) : 7 2 Nobuo M . Cardiovascular effects of NSP- 805, novel Cardiotonic gent s
张广明等[5] 设 计合成了 一系列哒 嗪酮类化 合 物, 研究其对 PDF 引 起的兔 血小板聚 集的抑制 作 用, 其中化合物 DMDP 的作用最强, 其对 PAF 诱导 的兔血小板聚集的 IC50 为 0. 58 mol L- 1 , 对 ADP 诱 导的 IC50 为 0. 69 mol L- 1 。曾国钱等[ 6] 研究 认为 DMDP 可以显著抑制由 AA、ADP 和血小板活化因子 ( PAF) 诱导的兔血小板聚集, DMDP 在 1~ 500 mol L- 1 浓度范围内呈剂量依赖性的抑制兔血小板内血 栓素 B2 含量, 但升高兔血小板内环腺苷酸水平, 这 可能是其抑制血小板聚集的作用机理之一。
作者简介: 任海祥, 男, 主管药师, 正攻读硕士学位。
1 2 抗血小板聚集作用的构效关系 二氢哒嗪酮类化合物具有抗血小板聚集作用的
构效关系包括: 二氢哒嗪酮为必须结构, 酰胺氮上的 氢被烷基取代后活性降低或消失( 如下图) ; 在环上 5- 位引入取代基如甲基则使抗血小板聚集活性大 大增加, 在 4- 位引入取代基则活性减弱; 生物活性 好的化合物一般是 6- 位取代苯基, 其对位为吸电 子基或供电子基均可。进一步研究发现, 在苯环后 接哌嗪环可明显增强其药理活性。
国产第三代静脉溶栓药物达到国际先进水平
我 国研 制 成 功 新 一 代城 市 监控 报 警 联 网软 件 平 台
公安部科 技信息化 局近 期主 持 了对 公安部第 一研 究所
持续发展的铬渣 污染难题 提供有效技术支持 ， 也为推动我 国 铬 盐 清 洁 生 产 ，加 快 危 险 固废 物 资 源 综 合 利 用 ，打 造 铬 盐 循
环经济发挥示范作用。 据 该 技 术 成 果 研 制 单 位 新 疆 沈 宏集 团研 究 人 员介 绍 ， 利 用 低 铬 生 铁 替 代 高 碳 铬 铁 生 产 不 锈 钢 ， 钢 可 节 省 生产 成本 吨
承 担的 “ 一五 ”国家科技支撑 计划项 目 “ 十 社会 治安动态
监测 、预警防范 、 综合 处置系统集成平 台应用技术研究与示 范”课题验 收。 该课题研制 开发 了第一个采用基于面 向下一 代 媒 体 互联 国 际标 准 Ｓ Ｐ协 议 、 应 城 市 监 控 报 警 联 网 的软 Ｉ 适
软件平 台融合 了异构互联 的监控报 警网络体 系架构和集 设 备／ 用户认证、域间身份标 识和 鉴别、访 问控制、信令安全、 视频 可信和加 密为一体 的完整 安全 保障 结构等 多项 先进技 术 ，集成了视频调度 、电子巡逻 、接处警 、现场指挥、布控 追逃 、综合研判等警用业务，并可与公安部 “ 金盾工程 ”二 期全 国警用地理信 息基础平 台融合应用 ，基本实现 了广域、 异构 条件 下多系统 、多 网络之间的互联互通 ， 对深入开展公 安信 息化 建设，维护社会治安 、 处置突发事件将发挥积极重
为， 国内科研人员成功解决 了重组人组织型纤溶酶原激酶衍 生 物 有 ｌ 半 胱 氨 酸 ，可 形 成 ９对 二硫 键 ， 在 大 肠 杆 菌 中 ８个 表达后复性极其 困难 的关键技术 ， 建立 了高效 的复性工艺并 实 现 了产 业 化 ，达 到 国际 先 进 水 平 。 据悉 ，该项 目组应用基 因工程重组技术 ，采用大肠杆菌 融合高效表达重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物， 经过一系
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新型溶栓药的研发
人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂(
, ),是北京裕华能
生物科技有限公司针对上述药物的特点,通过基因工程技
术对组织型纤溶酶原激活剂进行改造,将的部分片断与融
合,研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。
是通过基因工程技术将的部分片断与融合而成的一种新型 融合蛋白药物,分子量约为(因其糖化程度有所差异)。
要手段。
溶栓药的发展
溶栓药的发展迅速，目前把溶栓药分为三代: 第一代的溶栓剂有尿激酶()和链激酶()； 第二代为组织型纤溶酶原激活物（）、重组组织型纤溶酶
原激活剂()、乙酞化纤溶酶原链激酶激活剂复合物()和尿 激酶原(一)； 第三代溶栓药物是应用现代分子生物学对第一代和第二代 溶栓药物进行改造, 在特异性、半衰期、溶栓效率等方面 进行改进和提高, 但目前大多处于实验阶段。主要包括瑞 替普酶()、替尼普酶()、兰替普酶(, )、孟替普酶()以及 重组葡激酶（）； 其中，第三代溶栓剂特点:纤维蛋白特异性高、半衰期长 、弹丸式静脉注射、对敏感性降低。
临床应用研究
在台湾开展的用于脑梗塞发病小时之内进行 溶栓治疗的临床研究
台湾地区：
入选标准： 急性脑梗塞，年龄大于岁，脑部任何部位的缺血，经 认
定有严重的，可测量的行为障碍。头部 扫描确认没有颅 内出血和肿瘤。 行为障碍由 定义为：≥ ≤ (脑干缺血性梗塞的病人， > 可以包含在本次参与试验的病人中)。 所有参与试验的病人应在症状出现 小时内，静脉注射给 予试验药物。
天复查恢复到正常范围内，可能与药物无关。 组有一例女受试者给药后血清总胆红素升高（·），受试者并无不适。
后恢复正常。这可能与药物的药理作用有关，但不属于用药后的不良反 应。 组有一例男受试者给药后出现面红、头热，后自行恢复，并无其它异常。 在文献中无头热的不良反应，因此与药物剂量无关，根据临床前动物长 期毒性实验及临床应用资料，面红、头热与试验药物可能无关，可能与 受试者个体差异相关也可能与自身心理紧张有关。 组有一例男受试者给药后牙龈出血，查体见：左上第一横牙牙龈处有一 小伤口，并有少量渗血。伴有心率加快与血压升高，经局部压迫止血后， 牙龈皮肤破溃处皮肤愈合。追问病史：晨起刷牙时牙龈出血。该现象只 是药理作用所致，可能不属于药物导致的不良反应。
时间 (分钟)
600
HTUPA, 20mg, IV bolus
500
t-PA, 20 mg, IV bolus n=3
(38069)
400
300
n=7
200
n=10 n=8
100
(155) (348)
(13481)
0
Time to Lysis
Time to Reoclusion
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溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用,而当无纤维蛋白存在 时的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效、更安全。 但是，一半衰期短,需要一个复杂的给药系统,涉及到单剂 注射后还要进行分钟的输注。治疗输注的时间以及医疗过 失的风险会随着首次负荷量,给药方式的复杂而增加。 因此,研制一种疗效优于或相当于,使用方法简单的溶栓药 物显得十分必要。
其蛋白质结构设计是在的区及区插入,而使其拥有更强的 纤维蛋白亲和力和更长的清除半衰期。
该品半衰期相对较长，一次静脉推注纤溶活性持续时间超 过 分钟（仅维持分钟），可进行静脉推注给药，不需静 脉点滴及重复给药，因而给药方便，而在疗效上却与相当 ，安全性较好。
结构
t-PA, Urokinase and HTUPA
溶栓药物应用现状
目前用于急性心梗的溶栓药有尿激酶、链激酶、一等。 尿激酶、链激酶是第一代非纤维蛋白选择性溶栓药，其价
格便宜，但溶栓后冠状动脉再通率低； 纤维蛋白选择性溶栓剂如重组组织型纤溶酶原激活剂()溶
栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但价格昂贵； 只在有纤维蛋白存在的情况下,才可在纤维蛋白表面激活纤
身体健康； 名进行药代动力学研究：随机分为：、、毫克组； 名进行安全性研究：随机分为：毫克、毫克、毫克、毫克、
毫克、毫克组；（确认低剂量无不良反应后再进行高剂量）
药代动力学
给药剂量：毫克
安全性和耐受性不良事件
在整个临床试验过程中，有例受试者在静脉注射后发生不良事件： 组有一例受试者出现转氨酶一过性升高（谷丙转氨酶的值为），给药后
药代动力学研究狗
动物实验
, ()
100
药物活性
10
, ()
100
药物功能活性
10
1
1
0
50
100
150
200
0
50
100
150
200
,
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在中国国内健康成人志愿者上完成的 Ⅰ期临床试验
共纳入名志愿者，其中，男女各人； 年龄：岁； 经完善的病史采集、体格检查、心电图、实验室检查等确定
t-PA
F E K1 K2 P
Urokinase
E Ku P
HTUPA
F E Ku K1 K2 P
F: Domain homologous to fibronectin “finger” E: Domain homologous to epidermal growth
factor K1, K2, Ku : Kringles P: Serine protease domain
新型溶栓药的研究进展
孙英贤 中国医科大学附属第一医院
我国段抬高急性心肌梗死()发病率高； 经静脉溶栓治疗是治疗急性段抬高型心肌梗死的有效方法
； 理想的溶栓药物应该具备安全、有效、给药方便的特点，
现有的溶栓药物不能满足； 有研究显示，在，或小时内接受溶栓治疗可分别降低病死
率和。 溶栓治疗尤其是我国基层医院救治急性心肌梗死患者的必
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物实验
动物实验证实研究显示，
单次静脉注射 ，具有溶解血栓的作用。 狗冠状动脉溶栓试验显示，静脉推注，在至剂量范围内有
明显剂量相关性的溶栓作用。
血管再通效果
动物实验
将改进的导管经左颈总动脉送入冠脉开口，用铜圈诱发血栓； 观察溶栓时间及再通的持续时间（即再闭塞时间）； 结果：开通快，持续时间长。