新型溶栓药HTUPA的研究进展

新型溶栓药HTUPA的研究进展
孙英贤 中国医科大学附属第一医院

我国ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)发病率高；
经静脉溶栓治疗是治疗急性ST段抬高型心肌梗死的有效方
法；

理想的溶栓药物应该具备安全、有效、给药方便的特点， 现有的溶栓药物不能满足；

有研究显示，在2-3，4-6或7-12小时内接受溶栓治疗可分
TIA发作史）； 4）严重进展性疾病（如恶性肿瘤）或预后不良使患者极度衰竭的疾病； 5）4周内有活动性的内脏出血（如胃肠道、泌尿生殖系统出血，但月经除 外），或有未治愈的消化道溃疡； 6）颅内肿瘤、可疑主动脉夹层、动静脉畸形、动脉瘤； 7) 入院时血压≥160/100mmHg，就诊前血压经常≥170/110mmHg；
10mg组有一例女受试者给药后4h血清总胆红素升高（57.6umol·L-1）， 受试者并无不适。12h后恢复正常。这可能与药物的药理作用有关，但不 属于用药后的不良反应。 20mg组有一例男受试者给药30s后出现面红、头热，5min后自行恢复，并 无其它异常。在文献中无头热的不良反应，因此与药物剂量无关，根据 临床前动物长期毒性实验及临床应用资料，面红、头热与试验药物可能 无关，可能与受试者个体差异相关也可能与自身心理紧张有关。 35mg组有一例男受试者给药后18min牙龈出血，查体见：左上第一横牙牙 龈处有一小伤口，并有少量渗血。伴有心率加快与血压升高，经局部压 迫止血后1h，牙龈皮肤破溃处皮肤愈合。追问病史：晨起刷牙时牙龈出 血。该现象只是药理作用所致，可能不属于药物导致的不良反应。
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HTUPA动物实验

动物实验证实研究显示，

单次静脉注射 HTUPA，具有溶解血栓的作用。 狗冠状动脉溶栓试验显示，静脉推注HTUPA，在0.5mg/kg 至4mg/kg剂量范围内有明显剂量相关性的溶栓作用。

血管再通效果








排除标准： 睡觉醒来出现症状； 颅内出血或治疗以前，头部 CT 检测显示颅内微血管梗死灶>1/3； 尽管颅内 CT 检测正常，临床病理报告认为珠网膜下出血； 脑卒中患者，癫痫发作不明显； 其它类型的脑卒中，脑部肿瘤，大脑出血； 临床试验登记前 3 个月之内，有缺血性梗塞的经历； 临床试验登记前 14 天之内，经历了重要的外科手术； 临床试验登记前 21 天之内，有胃肠道和泌尿系统出血史； 已知的出血体质； 临床试验登记前 3 周之内，经历了新近的透壁心肌梗死和心包炎； 颅内肿瘤，动静脉剂型和动脉瘤； 其它身体状况异常，包括中度到重症肝炎或肾脏疾病，怀孕或需要护理的病 人，严重的心脏病，有红斑狼疮史，癌症患者(不包括非活动性非黑色素瘤的 皮肤癌，原位宫颈管癌或者癌症治愈 5 年以上)； 血糖 < 50 mg/dl 或 > 400 mg/dl，血小板计数 < 100,000/mm3，血红蛋白 含量 < 30%，aPTT 或 PT 高于正常水平； 高血压未得到有效控制 (收缩压 > 180 mmHg 或舒张压 > 110 mmHg)，随访 过程中也未试用抗高血压药物治疗； 有严重的肝病 (GOT/GPT ³ 3 X 高于正常水平)；血清肌酐含量 ³ 2 X高于正 常水平； 肾脏透析，其它所有与正常生理状况不符，有可能影响受试者安全，影响对 试验结果的评价的患者都排除在试验范围之外。
别降低病死率25%,18%和14%。

溶栓治疗尤其是我国基层医院救治急性心肌梗死患者的必 要手段。
溶栓药的发展



溶栓药的发展迅速，目前把溶栓药分为三代: 第一代的溶栓剂有尿激酶(UK)和链激酶(SK)； 第二代为组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、重组组织型纤 溶酶原激活剂(rt-PA)、乙酞化纤溶酶原-链激酶激活剂复 合物(APSAC)和尿激酶原(Pro一UK)； 第三代溶栓药物是应用现代分子生物学对第一代和第二代 溶栓药物进行改造, 在特异性、半衰期、溶栓效率等方面 进行改进和提高, 但目前大多处于实验阶段。主要包括瑞 替普酶(r-PA)、替尼普酶(TNK-t-PA)、兰替普酶 (1anoteplase, NPA)、孟替普酶(monteplase)以及重组葡 激酶（r-SaK）； 其中，第三代溶栓剂特点:纤维蛋白特异性高、半衰期长、 弹丸式静脉注射、对PAI-1敏感性降低。

给药方法： 所有受试患者在症状出现 5 小时之内接受治疗，每一位患 者静脉注射HTUPA一次。 药效学评价： 参照National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)，the modified Rankin Scale, Barthel Index and Glasgow Outcome Scale进行。 安全性评价： 主要依据为有症状和无症状的颅内出血。
新型溶栓药HTUPA的研发



人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂(Human Tissue Urokinase Type Plasminogen Activator, HTUPA),是北京裕华能生物科 技有限公司针对上述药物的特点,通过基因工程技术对组 织型纤溶酶原激活剂进行改造,将UK的部分片断与rt-PA融 合,研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。 HTUPA是通过基因工程技术将UK的部分片断与rt-PA融合而 成的一种新型融合蛋白药物,分子量约为84,000Da(因其糖 化程度有所差异)。 其蛋白质结构设计是在rt-PA的EGF区及Kl区插入Ku,而使 其拥有更强的纤维蛋白亲和力和更长的清除半衰期。 该品半衰期相对较长，一次静脉推注纤溶活性持续时间超 过 60 分钟（rt-PA仅维持3分钟），可进行静脉推注给药， 不需静脉点滴及重复给药，因而给药方便，而在疗效上却 与rt-PA相当，安全性较好。



HTUPA临床应用研究
在台湾开展的HTUPA用于脑梗塞发病5小时 之内进行溶栓治疗的临床研究

台湾地区： 入选标准： 急性脑梗塞，年龄大于20岁，脑部任何部位的缺血，经 NIHSS 认定有严重的，可测量的行为障碍。头部 CT 扫描 确认没有颅内出血和肿瘤。 行为障碍由 NIHSS 定义为：NIHSS≥9 and≤20 (脑干缺 血性梗塞的病人，NIHSS > 20 可以包含在本次参与试验 的病人中)。 所有参与试验的病人应在症状出现 5 小时内，静脉注射 给予试验药物。
溶栓药物应用现状






目前用于急性心梗的溶栓药有尿激酶、链激酶、rt一PA等。 尿激酶、链激酶是第一代非纤维蛋白选择性溶栓药，其价 格便宜，但溶栓后冠状动脉再通率低； 纤维蛋白选择性溶栓剂如重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但价格昂贵； rt-PA只在有纤维蛋白存在的情况下,才可在纤维蛋白表面 激活纤溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用,而当无纤维蛋 白存在时rt-PA的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效、 更安全。 但是，rt一PA半衰期短,需要一个复杂的给药系统,涉及到 单剂注射后还要进行分钟的输注。治疗输注的时间以及医 疗过失的风险会随着首次负荷量,给药方式的复杂而增加。 因此,研制一种疗效优于或相当于rt-PA,使用方法简单的溶 栓药物显得十分必要。
100
rt-PA, 6 mg iv bolus (N=3)
1பைடு நூலகம்0
% of Peak Activity
药物活性
药物功能活性
10
10
1 0 50 100 150 200
1 0 50 100 150 200
Time, Minutes
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HTUPA在中国国内健康成人志愿者上完成的 Ⅰ期临床试验
①缺血性胸痛持续≥30分钟； ②持续性缺血性胸痛发作6小时以内； ③心电图至少2个或2个以上肢体导联ST段抬高≥0.1mV，或在相邻2个
或2个以上胸导联ST段抬高≥0.2mV； ④年龄18岁~70岁，性别不限； ⑤签署知情同意书。
排除标准
1）非ST段抬高性急性心肌梗死或不稳定型心绞痛； 2）妊娠、哺乳期、月经期妇女； 3）脑血管意外病史（脑出血史、蛛网膜下腔出血史、缺血性脑卒中史、


研究结果

2001年6月至2004年3月，入选35例患者 给药剂量： 29例的剂量为0.3mg/kg； 3例为0.35mg/kg； 1例为0.4mg/kg。



研究结果
安全性评价
颅内出血
研究结果
安全性评价
颅内出血
有效性分析
亚组接受0.3mg/kg的病例从开始接受治疗时至90天的得分变化， 在NIHSS中得分2：从0%到38%； 在校正Rankin量表评分中得分0或1：从0% 到45%； 在Barthel索引表中评分95：从3%到45%； 在Glasgow结果量表中评分为1：从3%到45%。
HTUPA-结构
t-PA, Urokinase and HTUPA
t-PA F E K1 K2 Urokinase E Ku HTUPA F E Ku K1 K2 P F: Domain homologous to fibronectin “finger” E: Domain homologous to epidermal growth factor K1, K2, Ku : Kringles P: Serine protease domain

HTUPA药代动力学
药品名 半衰期

链激酶 15min
尿激酶 ≤20min
rt-PA <5min
HTUPA 1.3 h
给药剂量：10-30毫克
HTUPA安全性和耐受性-不良事件