第十二章二氢吡啶类钙拮抗剂的分析

第十二章 二氢吡啶类钙拮抗剂的分析二氢吡啶类钙拮抗剂（Dihydropyridine calcium antagonists, DHPs ）是20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，是目前临床上特异性较高，作用较强的一类钙拮抗剂。

自从1974年第一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平上市以来，目前上市的已有30余种，其中临床上常用的有硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平和依拉地平等。

硝苯地平为第一代钙拮抗剂的代表，具有强烈的血管扩张作用，临床上适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好的疗效。

而第二代钙拮抗剂的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长，如尼卡地平适用于各种缺血性脑血管疾病、风湿性心脏病及各类型心绞痛，并用于高血压的治疗；氨氯地平起效较慢，但作用维持时间长，适用于心绞痛，也是理想的抗高血压药物；尼索地平适用于治疗心衰和高血压危象，作用迅速。

其他的如尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、依拉地平等也都属于第二代钙二氢吡啶类拮抗剂。

二氢吡啶类拮抗剂发展到现在，已经出现了第三代药物，包括马尼地平、拉西地平、贝尼地平和巴西地平等，它们的作用更强，毒副反应更小。

本章以硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平为例，介绍这类药物的结构、理化性质、体内过程和测定方法。

第一节 代表药物一、结构二氢吡啶类钙拮抗剂分子结构中的共同特征是均含有苯基-1， 4-二氢吡啶的母核，其基本骨架如下： N HR 5R 4COOR 2R 1C H 3R 3OOCH由于R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各取代基团的不同，则形成了一系列不同结构的二氢吡啶类钙拮抗剂药物。

现将常用的二氢吡啶类钙拮抗剂及其结构列于表12-1。

表12-1 常用的二氢吡啶类钙拮抗剂及其结构式药物R 1R2R3R4R5硝苯地平Nifedipine—CH3—CH3—CH3—NO2—H 尼卡地平Nicardipine—CH3—CH3—H —NO2尼鲁地平Niludiping—CH3—(CH2)2OC3H7—(CH2)2OC3H7—H —NO2尼群地平Nitrendipine—CH3—CH3—C2H5—H —NO2尼索地平Nisoldipine—CH3—CH3—CH2CH(CH3)2—H —NO2尼莫地平Nimodipine—CH3—(CH2)2OCH3—CH(CH3)2—H —NO2非洛地平Felodipine—CH3—CH3—C2H5—Cl —Cl氨氯地平Amlodipine—CH2OCH2CH2NH2—CH3—CH3—Cl —H依拉地平Isradipine—CH3—CH3—CH(CH3)2=N—O—N=二、主要理化性质二氢吡啶类钙拮抗剂多为黄色或淡黄色结晶或结晶性粉末；无臭，无味；遇光热不稳定，易分解；在甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等有机溶剂中溶解，在水中几乎不溶。

本类药物二氢吡啶环C4位常为手性碳原子，故具有光学异构体。

硝苯地平C17H18N2O6, 分子量346.34，化学名2，6－二甲基－4－（2－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸二甲酯（2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydro -3,5-pyridine - dicarboxylic acid dimethyl ester），又名硝苯啶，硝苯吡啶、心痛啶。

本品为黄色结晶性粉末，无臭，无味，mp.171-175o C，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇，几乎不溶于水。

紫外吸收性质：本品的无水乙醇溶液（含少许氯仿）λmax在237nm，在320－355nm有较大的宽幅吸收。

本品遇光极不稳定，分子内发生光化学歧化作用，降解为硝基苯吡啶衍生物，如4－（2－硝基苯基）－2，6－二甲基吡啶－3，5－二羧酸二甲酯，对人体有害，故本品在生产、贮存及使用中应注意避光，在分析过程中也应注意避光。

尼卡地平C26H29N3O6, 分子量479.53，化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢吡啶－3，5－二羧酸，3－[β－（N－苄基－N－甲氨基）]乙酯－5－甲酯，又名硝苯苄胺啶。

本品常用其盐酸盐，为淡黄色粉末或黄色结晶性粉末；无臭，几乎无味。

在甲醇中溶解，在乙醇、氯仿中略溶，在水中或乙醚中几乎不溶；在冰醋酸中溶解。

紫外吸收性质：本品的甲醇溶液λmax在236nm，在219nm的波长处有最小吸收。

本品遇光易分解。

尼群地平C18H20N2O6, 分子量360.37，化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸甲乙酯（2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridine dicarboxylic acid ethyl methyl ester），又名硝苯甲乙吡啶。

本品为黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味，mp.156-159o C，易溶于丙酮、氯仿，略溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。

紫外吸收性质：本品的无水乙醇溶液λmax 在237nm与353nm，λmin303nm。

本品遇光易分解。

尼莫地平C21H26N2O7, 分子量418.45, 化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸，2－甲氧乙基，1－甲基乙基酯（2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid, 2-methoxyethyl, methyl ethyl ester）。

本品为淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，mp.124-128o C，溶解于丙酮、氯仿、乙醇，不溶于水，遇光易分解。

尼索地平化学名为1，4－二氢－2，6－二苯基－4－（3－硝基苯基）－3，5－吡啶二甲酸甲乙酯（1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylic acid ethyl methyl ester），又名硝苯甲乙吡啶。

本品为黄色结晶性粉末，无臭，无味，mp.158-159o C，易溶于丙酮、氯仿、乙酸，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水，遇光易分解。

氨氯地平化学名为（±）2－[（2－氨基乙氧基）甲基]－4－（2－氯苯基）1，4－二氢－6－甲基－3，5－吡啶二甲酸，3－乙酯，5－甲酯（（±）2－[（2－Aminoethoxy）methyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid, 3- ethyl, 5-methyl ester），又名阿莫洛地平（Amlodipine besylate）、安洛地平。

本品为白色结晶，mp.178－179o C，溶于醋酸乙酯。

第二节体内过程二氢吡啶类钙离子拮抗剂的主要作用机制是抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内钙浓度降低，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，外周血管阻力降低，血压下降，因而减少心肌做功量和耗氧量。

另外，已有证据表明，二氢吡啶类药物能诱发NO从各类血管内皮释放。

血管内皮及血小板NO的释放，对二氢吡啶类药物的抗动脉粥样硬化作用和抗血栓形成作用有利。

二氢吡啶类药物口服易吸收，有首过效应，因此生物利用度较低。

该类药物在人体血浆中的蛋白结合率高，可达90%以上；经肝脏代谢消除，其代谢产物主要经肾脏和胆汁排泄。

一、硝苯地平硝苯地平通过抑制细胞外Ca2+内流引起降压作用，对轻、中度高血压作用明显，对正常血压则无明显影响。

在降压的同时，可伴有反射性心率加快和心输出量增加，并可增高肾素活性。

硝苯地平通过位于肠粘膜和肝脏的细胞色素P4503A4系统代谢，有较低的首过效应，口服后30~60min起效，作用持续3h，t1/2为3~4h，口服生物利用度为45%~60%，舌下含服，1~5min起效，有效血药浓度为20~100ng/mL。

硝苯地平在人体血浆中的蛋白结合率较高（92%~98%），其代谢产物也可与血浆蛋白结合，结合率为54%。

人血浆和尿中已定性分离出两种硝苯地平的代谢产物，为二氢吡啶的衍生物。

硝苯地平与β受体阻断剂或利尿药合用可增加降压效果，并减少不良反应。

其主要不良反应有头痛、眩晕、心悸、足部水肿等。

二、尼卡地平尼卡地平是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可在不减弱心肌收缩力的情况下有效扩张全身和冠状动脉血管，临床主要用于高血压和心绞痛等心血管疾病的治疗。

尼卡地平口服吸收较快，首过效应较强，生物利用度约为19%~38%，给药后主要在肝脏代谢并以代谢物的形式排出体外。

t1/2为1.3h，血浆蛋白结合率为89%~99.5%，尿排泄小于1%，清除率为13.4ml•min-1•kg-1，分布容积为1.1L/kg。

尼卡地平单次静脉注射，可选择性降低动脉血压，具有剂量依赖性。

降压效应在100s内达到峰值，3-7min恢复其效应的一半。

三、尼莫地平尼莫地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，对外周血管的作用较小。

尼莫地平对脑血管的作用突出，能有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害。

尼莫地平口服给药几乎全部吸收，吸收迅速，有明显的首过效应，生物利用度约为11%~13%，服药后10~15min后在血浆中能检测到活性成分及首过效应代谢产物。

t1/2为1.17~1.5h，血浆蛋白结合率为99%，动物实验表明能通过胎盘屏障。

尼莫地平代谢消除，在肝脏93%~95%被代谢，主要通过双氢吡啶环脱氢氧化代谢进行，血浆中代谢产物的残留作用对治疗几乎无影响。

代谢产物50%经肾脏排泄，30%从胆汁排泄。

四、尼群地平尼群地平为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂，是一种高效、长效、低毒的降压药。

尼群地平对血管的亲和力比对心肌大，对冠状动脉的作用更佳，能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用；可降低总外周阻力，使血压下降。

尼群地平口服后约80%被吸收，0.5~3h血浆药物浓度达峰值，t1/2为2~11.4h，口服生物利用度约为14%~55%，血浆蛋白结合率为96.4%~98.9%。

尼群地平在肝脏中生物转化，代谢产物70%经肾脏排泄，8%随粪便排出，尿中无活性代谢产物，原型药在尿中排泄量<0.1%。

五、尼索地平尼索地平为当前作用最强的钙拮抗剂，具有选择性地扩张冠状动脉的作用，其降压效果比硝苯地平强4~10倍。

对心率及心收缩力的影响极小，能降低心肌耗氧量及外周阻力，也可增加冠脉侧枝循环，使冠脉流量增加，主要用于冠心病合并高血压的预防和治疗。