2010年国家执业药师高级研修班——中药药物警戒

自发报告系统的概念
自发报告是指医务人员在医疗实践中，对某种药
物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，
或直接呈报给药品不良反应监测机构。
自发报告系统是药品上市后安全性监测的最主要
方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员 国采用的基本方法。

我国自发报告基本程序
生产经营者
医务工作者
用药患者
1983年 卫生部起草了《药品毒副反应报告制度》，
后改名为《药品不良反应监测报告制度》。
1984年 国家颁布了《药品管理法》，明确规定药品
生产、经营、使用单位要经常调查药品不良反应。
这为我国依法进行药品不良反应监测提供了依据。
我国药物警戒发展概况
1989年11月，卫生部ADR监察中心成立，并在全
国内主要是龙胆泻肝丸事件。
2002年《不良反应信息通报》
重点通报了龙胆泻肝丸。
国内期刊文献报道 70例，27例
肾衰竭，43例轻度肾损害。
肾损害
胞浆毒学说 肾缺血学说
肾损害
细胞凋亡学说
马兜铃酸
肾小管上皮细胞转分化学说
马兜铃酸的DNA加成物学说
三 叶 木 通
川 木 通
无毒
木 通
关 木 通
常用药物警戒方法介绍
自发报告系统(spontaneous reporting system）
医院集中监测(intensive hospital monitoring)
处方事件监测(prescription event monitoring) 病例对照研究(case-control studies) 队列研究(co-hort studies)
用于止痛 草药治疗
33
1 1
2000-2002
2铃酸肾病的国际负面影响
美国、英国、西班牙等十几个国家禁止进口 和销售含马兜铃酸成分的植物制品。
暴露 非暴露 暴露
病例组
对照组
非暴露
调查方向
图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg 2002） 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象
病例对照研究实例-已烯雌酚事件
发生在美国，1966--1971年间，FDA发现91 例8-25岁女性阴道癌患者。 流行病学研究显示，母亲在孕期服用已烯 雌酚与其女性后代阴道癌有密切关系。 典型的迟发性药品不良反应。
记录，以探讨ADR发生规律。 优点：可计算ADR发生率并探讨其危险因素 缺点：数据代表性差，研究费用高。 代表示例：双黄连注射剂的回顾性集中监测 葛根素注射剂的前瞻性集中监测
处方事件监测
1965年，由英国学者首先提出 选定研究药物后，处方计价局从全英人群中识
别开过此药的处方，向开过该药处方的医生发
药物警戒的基本概念
1972年首次提出
2002年明确定义
药物警戒的基本概念

有关不良反应或任何其他可能与药物有 关问题的发现、评估、理解与防范的科 学与活动。 最初，药物警戒与ADR监测含义相近。 逐渐发展为更广的概念

对象
时间范围
方法
目的
ADR 监测 药物 警戒
合格药品 正常用法 用量 包括错误 治疗 药物滥用
x
此次怀孕出血 病例 否 否 有 有 否 有 有 有 3/8 对照 0/4 0/4 0/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 1/32 4.52 <0.05 8.0
以往流产史 病例 有 有 否 有 否 有 有 有 6/8 对照 1/4 1/4 1/4 0/4 1/4 0/4 1/4 0/4 5/32 7.16 <0.01 10.5
1968 WHO制订了一项有10个国家参加的药物监测合
作计划——收集、交流、规范ADR报表、术语、药品 目录、电子报告系统。
国际药物警戒发展概况
1970 世界卫生大会对1968年的合作计划作了 充分肯定，并决定在日内瓦设立永久性的组
织——WHO药物监测中心
1978 中心迁至瑞典的东部城市乌普沙拉 （Uppsala),命名为： 世界卫生组织国际药物监测中心
如何证明反应停与怪胎出现的关联性呢？
生态学研究
反应停事件
世界各国立即停用，9个月后，海豹肢婴儿才
停止出现，但后果已无可挽回；
约半数儿童已死亡，存活着也给社会和家庭带
来深重地负担；
这是发生在二十世纪规模最大的、世界性的、
最悲惨的药物灾难。
药品是一把双刃剑
国际药物警戒发展概况
1961 反应停事件曝光 1962 世界卫生大会开始研究保障用药安全的措施
我国药物警戒发展概况
我国药物警戒发展概况
▶ Amount of ADR Reports The quantity of ADR report has increased remarkably
700000 600000 500000 400000 300000 200000 100000 3600 500 600 0 88- 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 97 170000 70074 36800 4700 770017000 630000 600000 540000 360000
药品 上市后
志愿报告， 发现药品 集中监测 不良反应 等流行病 信号 学方法 志愿报告， 监测与减 集中监测 少药源性 等流行病 损害 学方法； 实验室研 究
从药品研 制开发到 使用的 全过程
国际药物警戒发展概况—— 反应停事件
二十世纪最令人深省的ADR事件，引起世界震惊。
沙利度胺（反应停），可消除孕妇常见的恶心、呕

评价：①与用药是否有合理的时间顺序？是。 ②是否是已知的药物反应类型？是，资料显示 感冒通可引起血尿。③能否用疾病、合用药等 解释？否。④停药后反应减轻或消失？是。⑤ 再次给药后反应是否再次出现？未知。 很可能
医院集中监测
概念：是指在一定时间、一定的范围内对某一
医院或某一地区所发生的ADR及药物利用详细
出调查表，询问暴露于该药患者情况。
对处方电子化程度和信息共享程度要求高
病例对照研究(case-control study)
研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无， 分成病例和对照两组.
调查既往药物服用情况，以判断药物暴 露与不良反应关联程度大小。 研究思路回顾性。
研究示意图
研究开始 时间
马兜铃科
肾毒性
马兜铃酸肾病事件
汉代《神农本草经》始载“木通” 药用 《新修本草》
品 种 混 淆
宋代以前木通科 五叶木通等入药 宋代开始毛茛科 川木通入药 近代马兜铃科关木通 开始药用
《证类本草》 《 中国药学大辞典》
马兜铃酸肾病事件
用 法 失 宜 3~6g
剂量过大
肾损害
长期服用
10~120g
30~40年
新的、严重的15天内 死亡立即汇报 一般的一个季度
地方中心
新的、严重的3天内 死亡立即汇报 一般的一个季度
Local FDA/ Health Bureau
国家中心
WHO SFDA/MOH
自发报告的优点与缺点
优点 ①监测范围广；
②经济实用，便于推广；
③不受时间空间限制，可发现罕见的、特殊人 群和药物合用发生的ADR； ④可以及早发现潜在的ADR信号，提出警告。 缺点：漏报和不报
26.1 29.3 自由度为 1① (不显著②)
23.22 <0.00001 28.0
2.35 0.20 (不显著) 10.0
注 ① 用 Pike 与 Morrow 的配对对照Χ 2 检验公式。 s ② 配对 t 检验， =1.7 岁。
队列研究(cohort study)
队列研究主要用于检验病因假设,与病例 对照研究的设计思路相比，属于前瞻性。
可追踪观察服药组与未服药组某种不良反 应的发生情况，以判断药物与不良反应之 间的关联。
Y
E
目标人群
代表性 样本
N
Ē
时间顺序
Y
N
中药药物警戒相关问题探讨
中药不良反应典型案例举隅
中国传统药物警戒思想探讨
中药药物警戒理论内涵探析
中药重点监测品种遴选思路
马兜铃酸肾病事件
含马兜铃中草药引起的肾损害。
此次怀孕时使 用过雌激素 病例 有 有 有 有 否 有 有 有 7/8 对照 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/32
母亲哺乳 病例 否 否 有 有 否 否 有 否 3/8 对照 0/4 1/4 0/4 2/4 0/4 0/4 0/4 0/4 3/32
此次怀孕时照 射过 x 线 病例 否 否 否 否 否 否 否 有 1/8 0 (不显著) 3.0 对照 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 1/4 1/4 1/4 4/32
2010年中国执业药师继续教育高级研修班·安徽
课程背景
保障用药安全是执业药师的主要职责之一。 （合理用药—安全，有效，经济）
中药不良反应和用药安全日益引起关注
（WHO-我国政府-普通用药者） 中药安全性问题有其自身特点（药物来源、 辨证使用、配伍组合等） 中药药物警戒是比较新的概念，值得研讨。
马兜铃酸肾病事件
国家（地区） 比利时 法国 西班牙 日本 英国 植物及用法 减肥，广防己 减肥，中草药治疗 草药茶 保健品，治疗水肿 治疗湿疹、乙肝 病例数 102 4 1 19 3 报道年份 1993-2002 1994，1998 1996 1997-2001 1999，2002
台湾
美国 德国
减肥，治疗水肿
吐、乏力和食欲不振等妊娠反应。
1956年上市后十分畅销。欧洲各国、澳大利亚、加