细胞信号传导和肿瘤

!>! *580途径
活化的 "! 激活细胞内膜上的腺苷酸环化酶，后者将 530 转化为 *580， *580 主要的效应分子是丝氨 酸 ? 苏 氨 酸 蛋 白 激 （0@5 ） ， 活 化 的 0@5 从 胞 浆 进 入 酶， 即 *580 依 赖 性 蛋 白 激 酶 胞 核 ， 通 过 磷 酸 化 转 录 因 子 41AB （*580 $’/#%)/’ ’,’C’)& ， 启动相关的基因转录 <:=。 D()-()E #$%&’() ）
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酪氨酸激酶受体的改变
在肿瘤中酪氨酸激酶受体和
?<I@ 家 族 成 员 从 细 胞 浆 转 移 至 核 内 ， 通 过 磷 酸 化 转 录 因 子
诱导基因表达 D]G。
非受体的酪氨酸激酶的改变有过很多报导，其改变形式主要 有三种： 染色体易位、 基因点突变和过表达。关于改变后的激 活机制， 比较流行的学说之一是： 突变或易位造成受体或非受 体酪氨酸激酶形成不依赖于外界信号的双体形式。激酶双体
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Z6A H(FG+9，P6L L()EF[(
（@’[ H9D%$9&%$[ %N 0H5 N%$ "’)’&(* A)E()’’$()E ， W+9$&’$C9/&’$ \)(O’$/(&[ %N 0H5 ， 4G9)E*G+) !7SS]: ， 4G()9 ）
23G 。 的细胞 D2:，
（%YKH） ， 分子量较小的小 , 蛋 白 %YKH 可 依 其 功 能 不 同 而 分 为 E 个不同的家族， 其 中 $5H 蛋 白 在 信 号 传 导 中 起 重 要 作 用 ， 它与 肿瘤的关系更是研究热点之一。 （H/6 /O HQZQ60QHH） 携带至细 ,>J8 将 鸟 苷 酸 交 换 因 子 %)% 催化静止型的 $5HC,WI 转 胞内膜与 $5H 的激活物结构域结合， 化 为 活 化 型 的 $5HC,#I， 后 者 可 通 过 激 活 $5O、 I@* 、 I&:C@ 、 其中最经典的、 高 ?<I@ 等多种 信 号 传 导 分 子 活 化 转 录 因 子 ， （"$@ VR65HQ ） 、 （Q[T 度保守的一条途径就是 $5H、 $5O、 ?"@ "$@ 通路。$5HC,#I和 $5O结合， M>5PQ00\05> HRK650C>QK\05MQS VR65HQ） 使后者从胞浆转移至内膜，被其他分子进一步激活后具有 （?<I@ VR65HQ ） 活性， 它的 ?<I@@ $5O 是丝氨 酸 = 苏 氨 酸 激 酶 ， 底物蛋白是 ?"@ ， ?"@ 属 于 ?<I@@ 成 员 ， 它 被 $5O 磷 酸 化 后 ， 进一步磷酸化 "$@ 的苏氨酸 = 酪 氨 酸 残 基 激 活 "$@ ， "$@ 和 前 经过一系列级联反应， 活化的 面 提 到 的 4’@ 都 是 ?<I@ 成 员 ，
， 后者在控制细胞增殖和分化中起重要作用。 0@4 ） 0@4 可活化 （)+*,’9$ N9*&%$ %N 9*&(O9&’- 3 *’,,/） ， 可通过 转 录 因 子 LM53
19NF! 和 PL@ （*FP+) LQ: F&’$C()9, K()9/’ ） 激 活 19/F850@
（C(&%E’)F9*&(O9&’- #$%&’() K()9/’ ） 传导通路 （下文详述） ， 同时 还能诱 导 6$B （()G(D(&%$ %N $B ） 磷 酸 化 和 降 解 ， 释放转录因子
/0’+&%-+： 3G’ /&+-[ %) /(E)9, &$9)/-+*&(%) (/ %)’ %N &G’ #%#+,9$ N(’,-/ () *’,, D(%,%E[， C%,’*+,9$ D(%,%E[ 9/ ^’,, 9/ C’-(*()’ D’*9+/’ &G’ -(/%$-’$ %N /(E)9, &$9)/-+*&(%) (/ -($’*&,[ $’,9&’- &% &G’ %**+$$’)*’， -’O’,%#C’)& 9)- #$%E. )%/(/ %N C9)[ -(/’9/’/> 3G(/ 9$&(*,’ /+CC9$(_’- /’O’$9, #9&G^9[/ $’,’O9)& &% *9)*’$/， ^G(*G G9/ E$’9& /(E)(N(*9)*’ )%& %),[ () *,9$(N[()E &G’ ’&(%,%E[ %N *9)*’$/ D+& 9,/% () *9#&+$()E *9)*’$/> 1"2 3.&,’： /(E)9, &$9)/-+*&(%) ； *9)*’$
FG 诱导 4’@ 活化 DE， 。 ,>还可激活 ’;C!( ；
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定 出 来 的 在 细 胞 因 子 信 号 传 递 过 程 中 起 重 要 作 用 的 ’?C
I#@ 。当细胞因子与其靶细胞 上 的 特 异 性 受 体 结 合 后 诱 导 受
3
信号传递系统在肿瘤中的改变
信号传递是一个复杂的、 受诸多因素影响的过程， 在细胞
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$5H途径
除了与膜受体偶联的三聚体 , 蛋白家族外， ,蛋 白 还 包 括
调控中起重要作用。肿瘤细胞分子水平的改变可能发生在从 配体到受体、从细胞内的信号分子到细胞核内的转录因子等 各个不同的水平上， 但最终都是导致对细胞增殖的失控。 配体 某些肿瘤细胞异常分泌刺激自身的生长因子，同时表达 其结 该生 长 因 子 受 体 ， 如 结 肠 癌 产 生 和 释 放 转 移 生 长 因 子 $， 果造成细胞脱离外来生长信号的调控， 成为 “自 我 刺 激 ” 生长
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受体 参与信号传递的细胞表面受体主要有两大类： ,蛋 白 偶
联受体和酪氨酸激酶受体 （包括非酪氨酸激酶受体通过非受 体性的酪氨酸激酶传递信号） 。
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,蛋 白 偶 联 受 体 的 突 变
例如促甲状腺素受体的基因
发生突变， 使该受体呈持续性激活状态， 进 而 活 化 P<?I 信 号 通路， 导致细胞异常增殖 D2^G。
2EG 。 互为磷酸化， 进而激活其下位的信号系统 DA，
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I&:C@ 途径 D29G
当 I&:C@ 激活的时候，细胞内 I&I8 （磷脂酰肌醇 : ， 3 二磷
（ 磷脂酰肌醇 : ， 浓度增高。最新研究显 酸） 和 I&I: 3， ^ 三磷酸） 示， <VM或 I@( 是 I&I8 和 I&I: 重要的下游激酶，作为丝氨酸 = 苏 氨酸激酶， （(5[ <VM 可 磷 酸 化 JP0C8 家 族 的 促 凋 亡 基 因 产 物 等） ， 使 (5[ 等 失 活 ， 促 进 肿 瘤 生 长 。 I&I: 还 可 激 活 I!*"， 从而 调节细胞内 *58X浓度和 I@* 活性。
!
三聚体"蛋白 （鸟苷酸结合蛋白） 偶联的信号传导
!>: 25"F0@4 途径和 607F49:;途径
（#G%/#G%,(#9/’ 4 ， ， 0H4" 是 " 蛋 ""# 激 活 磷 脂 酶 4 0H4 ） 白的直接效应器。0H4 催化膜磷酯 06 （I ， 产生 25" 和 J） 0:降解， 从而启动 25"F0@4 途径和 607F49:;途径 <7=。 607 ，
细胞表面受体直接或间接激活细胞内的效应酶，而这些 效应酶作为信号传递分子， 起始连锁反应扩增和传导信号， 并 最终导致转录因子活化及其调控的特定基因表达的过程称为 细胞内信号传递， 它几乎涵盖了所有的生命现象， 是活生物体 具有的一种十分重要的生理功能。分子生物学的迅猛发展使 得人类对细胞信号传导途径的研究有了长足的进步，尤其十 余年来大量的研究发现，细胞信号传导途径的异常变化在细 胞癌变过程中起着重要作用。目前信号传导系统的缺陷和异 常活化与肿瘤发生、发展及预后的关系已成为肿瘤分子生物 学的研究热点，同时通过调控信号传导途径治疗肿瘤也成为 人们日益关注的焦点。 和 游各自的 效 应 器 ， 活化相应酶 （如 腺 苷 酸 环 化 酶 、 磷 脂 酶 4） 、 三磷酸肌 离子通道， 产生重要的第二信使如甘油二酯 （25" ） 醇 （607 ） 、 第二信使作用于其下游的分子 （激 *580、 49:; 等 ， 酶、 磷酸酶、 离子通道等） ， 通常是通过不同蛋白激酶的级联反 应， 引起相应的生 物 效 应 <!=。 " 蛋 白 介 导 的 主 要 信 号 传 导 途 径 如下：
J= （)+*,’9$ N9*&%$ $B ） 活性 <I， 。 LMF$B
!>:>: 607F49:;途径
:;
也能 607 不但能诱导 49:;释放出内质网，
诱导细胞外 49 内流。 49:;浓度升高可以影响包括蛋白激酶和