细胞信号传导和肿瘤
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物
技
术
通
讯
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P9)h :SS7
J!
文章编号 R!SSTFSSS:U:SS7VS!FSSJ!FS7
综
述
细胞信号传导和肿瘤
解丽华 综述! 金宁一 审校
（解放军军需大学 解放军基因工程重点实验室， 长春 !"##$% ） 摘要：信号传递系统的存在及其过程是近年细胞生物学、 分子生物学和医学领域的研究热点之一。信号传递异常与 肿瘤等多种疾病的发生、 发展和预后直接相关。本文所述是迄今认识比较清楚的与肿瘤密切相关的几条信号传导途 径， 阐明它们的作用机制对于洞悉肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤均有重要意义。 关键词：信号传导； 肿瘤 中图分类号 ! 文献标识码： 5
W:JXY 1X7S
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细胞表面受体直接或间接激活细胞内的效应酶，而这些 效应酶作为信号传递分子， 起始连锁反应扩增和传导信号， 并 最终导致转录因子活化及其调控的特定基因表达的过程称为 细胞内信号传递， 它几乎涵盖了所有的生命现象， 是活生物体 具有的一种十分重要的生理功能。分子生物学的迅猛发展使 得人类对细胞信号传导途径的研究有了长足的进步，尤其十 余年来大量的研究发现，细胞信号传导途径的异常变化在细 胞癌变过程中起着重要作用。目前信号传导系统的缺陷和异 常活化与肿瘤发生、发展及预后的关系已成为肿瘤分子生物 学的研究热点，同时通过调控信号传导途径治疗肿瘤也成为 人们日益关注的焦点。 和 游各自的 效 应 器 ， 活化相应酶 （如 腺 苷 酸 环 化 酶 、 磷 脂 酶 4） 、 三磷酸肌 离子通道， 产生重要的第二信使如甘油二酯 （25" ） 醇 （607 ） 、 第二信使作用于其下游的分子 （激 *580、 49:; 等 ， 酶、 磷酸酶、 离子通道等） ， 通常是通过不同蛋白激酶的级联反 应， 引起相应的生 物 效 应 <!=。 " 蛋 白 介 导 的 主 要 信 号 传 导 途 径 如下：
!>! *580途径
活化的 "! 激活细胞内膜上的腺苷酸环化酶，后者将 530 转化为 *580， *580 主要的效应分子是丝氨 酸 ? 苏 氨 酸 蛋 白 激 （0@5 ） ， 活 化 的 0@5 从 胞 浆 进 入 酶， 即 *580 依 赖 性 蛋 白 激 酶 胞 核 ， 通 过 磷 酸 化 转 录 因 子 41AB （*580 $’/#%)/’ ’,’C’)& ， 启动相关的基因转录 <:=。 D()-()E #$%&’() ）
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三聚体"蛋白 （鸟苷酸结合蛋白） 偶联的信号传导
!>: 25"F0@4 途径和 607F49:;途径
（#G%/#G%,(#9/’ 4 ， ， 0H4" 是 " 蛋 ""# 激 活 磷 脂 酶 4 0H4 ） 白的直接效应器。0H4 催化膜磷酯 06 （I ， 产生 25" 和 J） 0:降解， 从而启动 25"F0@4 途径和 607F49:;途径 <7=。 607 ，
系统
三聚体 " 蛋 白 偶 联 的 信 号 传 导 系 统 是 一 类 重 要 的 细 胞 跨 （" #$%&’() *%+#,’- $’. 膜信号传导途径， 它由 " 蛋白偶联受体 、 *’#&%$/， "01/） "蛋白和效应器分子组成。配体与受体在膜外 的结合位点相结合后， 能引起受体构型变化， 使得该受体在细 胞浆内的位点可与位于细胞内膜的异源三 聚 体 " 蛋 白 （有 ! 、 结合， 催 化 ! 亚 基 结 合 的 "20 转 变 为 "30， 激 "、 #等 三 个 亚 基 ） 活 型 的 "! （"30） 和 ""# 复 合 物 从 受 体 上 解 离 ， 并分别调控下
收稿日期： :SS:FS‘F:] 作者简介： 解丽华 （!TX7F ） ， 女， 博士研究生。AFC9(,Ra,G,bEcG%&C9(,>*%C 现工作单位： 吉林大学第二医院， 长春 !7SSI!
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25"F0@4 途 径
（#$%&’() K()9/’ ， 25" 激 活 蛋 白 激 酶 4
， 后者在控制细胞增殖和分化中起重要作用。 0@4 ） 0@4 可活化 （)+*,’9$ N9*&%$ %N 9*&(O9&’- 3 *’,,/） ， 可通过 转 录 因 子 LM53
19NF! 和 PL@ （*FP+) LQ: F&’$C()9, K()9/’ ） 激 活 19/F850@
（C(&%E’)F9*&(O9&’- #$%&’() K()9/’ ） 传导通路 （下文详述） ， 同时 还能诱 导 6$B （()G(D(&%$ %N $B ） 磷 酸 化 和 降 解 ， 释放转录因子
J= （)+*,’9$ N9*&%$ $B ） 活性 <I， 。 LMF$B
!>:>: 607F49:;途径
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也能 607 不但能诱导 49:;释放出内质网，
诱导细胞外 49 内流。 49:;浓度升高可以影响包括蛋白激酶和
万方数据
^8
磷酸酶在内的许多效应蛋白的活性。比如刺激钙调磷酸酶 ， 刺激 &. = ,> 型钙 = 钙调蛋白依赖的蛋 白 （*’ ） *’ 再激活 ’;<#； ， 后 者 磷 酸 化 癌 蛋 白 2A （)B2A ） ； 激酶 （*<?@&. = ,>） *<?@&. =
FG 诱导 4’@ 活化 DE， 。 ,>还可激活 ’;C!( ；
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定 出 来 的 在 细 胞 因 子 信 号 传 递 过 程 中 起 重 要 作 用 的 ’?C
I#@ 。当细胞因子与其靶细胞 上 的 特 异 性 受 体 结 合 后 诱 导 受
体聚化成二聚体或三聚体，在胞浆内形成高亲和性的 4<@H 结 合位点， 4<@H 与 受 体 结 合 后 发 生 自 身 或 受 体 交 叉 酪 氨 酸 磷 酸 化而活化，活化的 4<@H激酶催化受体本身的酪氨酸残基磷酸 化 并 形 成 相 应 的 %#<#H （HRK650 M>56HS\PQ> 56S 5PMRZ5M/> /O 与受体复合物结合 M>56HP>RBMR/6， 信 号 转 导 子 和 转 录 激 活 子 ） 的 “停 泊 位 点 ” ， %#<#H 与 受 体 的 磷 酸 酪 氨 酸 部 位 结 合 后 被 磷酸化 的 %#<#H 形 成 同 源 或 异 源 二 聚 体 ， 进入细 4<@H 磷酸化，
28G 胞核与特定的启动子结合， 诱导目的蛋白的表达 D22， 。
8
酪氨酸激酶受体 （$#@H） 介导的信号传导系统
配体与酪氨酸激酶受体结合后， 受体形成双体， 双体化的
受体使自身酪氨酸残基磷酸化，为一些信号传导分子提供了 （K>/LMNCO5PM/> >QPQBM/> JR6SR6K B>/T 结合位点， 如 I!*"、 ,>J8 （BN/HBN5MRSU0R6/HRM/0 :CVR65HQ ） 等， 进而启动各 MQR6C8）、 I&:C@ 自的信号传导途径。 其中 I!*"同 I!*# 一样通过催化膜磷酯产 生 W<, 和 &I: ， 从 而 启 动 W<,CI@* 途 径 和 &I:C*58X途 径 。 值 得 关注的是 $5H途径和 I&:C@ 途径 DAG。
3
信号传递系统在肿瘤中的改变
信号传递是一个复杂的、 受诸多因素影响的过程， 在细胞
812
$5H途径
除了与膜受体偶联的三聚体 , 蛋白家族外， ,蛋 白 还 包 括
调控中起重要作用。肿瘤细胞分子水平的改变可能发生在从 配体到受体、从细胞内的信号分子到细胞核内的转录因子等 各个不同的水平上， 但最终都是导致对细胞增殖的失控。 配体 某些肿瘤细胞异常分泌刺激自身的生长因子，同时表达 其结 该生 长 因 子 受 体 ， 如 结 肠 癌 产 生 和 释 放 转 移 生 长 因 子 $， 果造成细胞脱离外来生长信号的调控， 成为 “自 我 刺 激 ” 生长
23G 。 的细胞 D2:，
（%YKH） ， 分子量较小的小 , 蛋 白 %YKH 可 依 其 功 能 不 同 而 分 为 E 个不同的家族， 其 中 $5H 蛋 白 在 信 号 传 导 中 起 重 要 作 用 ， 它与 肿瘤的关系更是研究热点之一。 （H/6 /O HQZQ60QHH） 携带至细 ,>J8 将 鸟 苷 酸 交 换 因 子 %)% 催化静止型的 $5HC,WI 转 胞内膜与 $5H 的激活物结构域结合， 化 为 活 化 型 的 $5HC,#I， 后 者 可 通 过 激 活 $5O、 I@* 、 I&:C@ 、 其中最经典的、 高 ?<I@ 等多种 信 号 传 导 分 子 活 化 转 录 因 子 ， （"$@ VR65HQ ） 、 （Q[T 度保守的一条途径就是 $5H、 $5O、 ?"@ "$@ 通路。$5HC,#I和 $5O结合， M>5PQ00\05> HRK650C>QK\05MQS VR65HQ） 使后者从胞浆转移至内膜，被其他分子进一步激活后具有 （?<I@ VR65HQ ） 活性， 它的 ?<I@@ $5O 是丝氨 酸 = 苏 氨 酸 激 酶 ， 底物蛋白是 ?"@ ， ?"@ 属 于 ?<I@@ 成 员 ， 它 被 $5O 磷 酸 化 后 ， 进一步磷酸化 "$@ 的苏氨酸 = 酪 氨 酸 残 基 激 活 "$@ ， "$@ 和 前 经过一系列级联反应， 活化的 面 提 到 的 4’@ 都 是 ?<I@ 成 员 ，
312
318
受体 参与信号传递的细胞表面受体主要有两大类： ,蛋 白 偶
联受体和酪氨酸激酶受体 （包括非酪氨酸激酶受体通过非受 体性的酪氨酸激酶传递信号） 。
31812
,蛋 白 偶 联 受 体 的 突 变
例如促甲状腺素受体的基因
发生突变， 使该受体呈持续性激活状态， 进 而 活 化 P<?I 信 号 通路， 导致细胞异常增殖 D2^G。
31818
酪氨酸激酶受体的改变
在肿瘤中酪氨酸激酶受体和
?<I@ 家 族 成 员 从 细 胞 浆 转 移 至 核 内 ， 通 过 磷 酸 化 转 录 因 子
诱导基因表达 D]G。
非受体的酪氨酸激酶的改变有过很多报导，其改变形式主要 有三种： 染色体易位、 基因点突变和过表达。关于改变后的激 活机制， 比较流行的学说之一是： 突变或易位造成受体或非受 体酪氨酸激酶形成不依赖于外界信号的双体形式。激酶双体
2EG 。 互为磷酸化， 进而激活其下位的信号系统 DA，
818
I&:C@ 途径 D29G
当 I&:C@ 激活的时候，细胞内 I&I8 （磷脂酰肌醇 : ， 3 二磷
（ 磷脂酰肌醇 : ， 浓度增高。最新研究显 酸） 和 I&I: 3， ^ 三磷酸） 示， <VM或 I@( 是 I&I8 和 I&I: 重要的下游激酶，作为丝氨酸 = 苏 氨酸激酶， （(5[ <VM 可 磷 酸 化 JP0C8 家 族 的 促 凋 亡 基 因 产 物 等） ， 使 (5[ 等 失 活 ， 促 进 肿 瘤 生 长 。 I&I: 还 可 激 活 I!*"， 从而 调节细胞内 *58X浓度和 I@* 活性。
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细胞信号传导和肿瘤
解丽华 综述! 金宁一 审校
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细胞表面受体直接或间接激活细胞内的效应酶，而这些 效应酶作为信号传递分子， 起始连锁反应扩增和传导信号， 并 最终导致转录因子活化及其调控的特定基因表达的过程称为 细胞内信号传递， 它几乎涵盖了所有的生命现象， 是活生物体 具有的一种十分重要的生理功能。分子生物学的迅猛发展使 得人类对细胞信号传导途径的研究有了长足的进步，尤其十 余年来大量的研究发现，细胞信号传导途径的异常变化在细 胞癌变过程中起着重要作用。目前信号传导系统的缺陷和异 常活化与肿瘤发生、发展及预后的关系已成为肿瘤分子生物 学的研究热点，同时通过调控信号传导途径治疗肿瘤也成为 人们日益关注的焦点。 和 游各自的 效 应 器 ， 活化相应酶 （如 腺 苷 酸 环 化 酶 、 磷 脂 酶 4） 、 三磷酸肌 离子通道， 产生重要的第二信使如甘油二酯 （25" ） 醇 （607 ） 、 第二信使作用于其下游的分子 （激 *580、 49:; 等 ， 酶、 磷酸酶、 离子通道等） ， 通常是通过不同蛋白激酶的级联反 应， 引起相应的生 物 效 应 <!=。 " 蛋 白 介 导 的 主 要 信 号 传 导 途 径 如下：
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酪氨酸激酶受体 （$#@H） 介导的信号传导系统
配体与酪氨酸激酶受体结合后， 受体形成双体， 双体化的
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3
信号传递系统在肿瘤中的改变
信号传递是一个复杂的、 受诸多因素影响的过程， 在细胞
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$5H途径
除了与膜受体偶联的三聚体 , 蛋白家族外， ,蛋 白 还 包 括
调控中起重要作用。肿瘤细胞分子水平的改变可能发生在从 配体到受体、从细胞内的信号分子到细胞核内的转录因子等 各个不同的水平上， 但最终都是导致对细胞增殖的失控。 配体 某些肿瘤细胞异常分泌刺激自身的生长因子，同时表达 其结 该生 长 因 子 受 体 ， 如 结 肠 癌 产 生 和 释 放 转 移 生 长 因 子 $， 果造成细胞脱离外来生长信号的调控， 成为 “自 我 刺 激 ” 生长
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受体 参与信号传递的细胞表面受体主要有两大类： ,蛋 白 偶
联受体和酪氨酸激酶受体 （包括非酪氨酸激酶受体通过非受 体性的酪氨酸激酶传递信号） 。
31812
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例如促甲状腺素受体的基因
发生突变， 使该受体呈持续性激活状态， 进 而 活 化 P<?I 信 号 通路， 导致细胞异常增殖 D2^G。
31818
酪氨酸激酶受体的改变
在肿瘤中酪氨酸激酶受体和
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诱导基因表达 D]G。
非受体的酪氨酸激酶的改变有过很多报导，其改变形式主要 有三种： 染色体易位、 基因点突变和过表达。关于改变后的激 活机制， 比较流行的学说之一是： 突变或易位造成受体或非受 体酪氨酸激酶形成不依赖于外界信号的双体形式。激酶双体
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I&:C@ 途径 D29G
当 I&:C@ 激活的时候，细胞内 I&I8 （磷脂酰肌醇 : ， 3 二磷
（ 磷脂酰肌醇 : ， 浓度增高。最新研究显 酸） 和 I&I: 3， ^ 三磷酸） 示， <VM或 I@( 是 I&I8 和 I&I: 重要的下游激酶，作为丝氨酸 = 苏 氨酸激酶， （(5[ <VM 可 磷 酸 化 JP0C8 家 族 的 促 凋 亡 基 因 产 物 等） ， 使 (5[ 等 失 活 ， 促 进 肿 瘤 生 长 。 I&I: 还 可 激 活 I!*"， 从而 调节细胞内 *58X浓度和 I@* 活性。