外泌体与肿瘤转移
细胞外囊泡在肿瘤转移中的作用
细胞外囊泡在肿瘤转移中的作用肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因之一，也是肿瘤治疗中的一大难题。
近年来，细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）在肿瘤转移中的作用逐渐受到关注。
细胞外囊泡是由细胞释放到细胞外环境中的膜性小囊泡，它们可以携带多种生物活性分子，如蛋白质、核酸、脂质等，并在细胞间传递信息，影响细胞的生理和病理过程。
本文将详细探讨细胞外囊泡在肿瘤转移中的作用。
一、细胞外囊泡的分类和形成细胞外囊泡主要包括外泌体（Exosomes）、微囊泡（Microvesicles）和凋亡小体（Apoptotic bodies）。
外泌体是由细胞内的多泡体与细胞膜融合后释放到细胞外的小囊泡，直径约为 30 150 纳米。
微囊泡则是直接从细胞膜上出芽形成的，直径通常在 100 1000 纳米之间。
凋亡小体是细胞凋亡过程中产生的较大囊泡，直径可达 1 5 微米。
细胞外囊泡的形成是一个复杂的过程。
对于外泌体，细胞内的早期内体逐渐成熟形成晚期内体，晚期内体内部会形成多个小囊泡，这些小囊泡与晚期内体的膜融合后，就会将外泌体释放到细胞外。
微囊泡的形成则与细胞膜的重塑和出芽有关，当细胞受到刺激时，细胞膜向外突出形成芽状结构，最终断裂形成微囊泡。
二、细胞外囊泡在肿瘤转移中的作用机制1、促进肿瘤细胞的迁移和侵袭细胞外囊泡可以携带多种与细胞迁移和侵袭相关的分子，如基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）、整合素（Integrins）等。
这些分子可以改变肿瘤细胞周围的细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM），促进肿瘤细胞突破基底膜，进入周围组织和血管。
例如，某些肿瘤细胞分泌的外泌体中含有高水平的 MMPs，这些酶可以降解 ECM 中的胶原蛋白、纤维连接蛋白等成分，为肿瘤细胞的迁移开辟道路。
此外，整合素也可以通过细胞外囊泡传递到肿瘤细胞表面，增强肿瘤细胞与 ECM 的黏附能力，促进其迁移。
外泌体与肿瘤转移——【国自然标书写作】
外泌体与肿瘤转移外泌体（exosome）是由细胞内多囊泡体与细胞膜融合后，释放到胞外基质中的一类直径约为30-100nm的膜性囊泡，其分布和来源广泛，可由多种细胞所分泌1, 2。
且其内容物丰富，携带有蛋白、脂质和核酸等，参与了如免疫应答、抗原提呈、胞间通讯、蛋白质和RNA 转运等多种生理过程，是一种重要的胞间物质和信息交流的工具3, 4。
尽管外泌体可由多种细胞类型分泌，但其数量和内容物的种类与母细胞的生理状况息息相关。
研究表明，病理条件下的细胞（如肿瘤细胞）释放外泌体的水平显著增加，且外泌体的内容物组分较正常生理条件下的有所不同，这不仅强调了母细胞对外泌体内容物的靶向精密调节，也暗示了其在肿瘤形成和发展过程中的重要作用5, 6。
例如，暴露于低氧环境中的乳腺癌细胞通过低氧诱导因子HIF-1α一定程度地上调了外泌体的分泌量；而低氧条件下的鳞状细胞癌细胞所分泌的外泌体中含有更高水平的与血管生成相关的蛋白7, 8。
越来越多的基础和临床研究表明，肿瘤细胞的外泌体与肿瘤的发生和恶化有关，其能够调控免疫功能，促进肿瘤血管新生和侵袭转移，甚至直接作用于其他肿瘤或非肿瘤细胞，从而影响细胞或组织的命运5。
如当肿瘤外泌体与初始活化的T细胞共培养时，发现其能下调CD3ξ、JAK3的表达并介导Fas/FasL驱使的CD8+T细胞凋亡，反映出肿瘤外泌体的免疫抑制特性9。
而且，肿瘤细胞外泌体介导了VEGF和CXCR4信号通路的调控，从而增强血管生成和肿瘤生长10。
研究发现，外泌体通过其特定内容物能够介导肿瘤细胞迁移，如所包含的MMP-2具有降解胞外基质胶原纤维的作用11；黑色素瘤细胞的外泌体载有MET受体酪氨酸激酶，当其转移至骨髓细胞中可促进肿瘤的转移12；而体外实验发现，外泌体影响了肿瘤细胞的定向迁移13；其所包含的异常高水平microRNAs能够促进肿瘤细胞的侵袭和转移14-16。
另一方面，由1于外泌体含有microRNAs，且肿瘤在形成和发展过程中伴随着外泌体向胞外基质的释放，因此通过对体液中外泌体及外泌体RNA（eRNA）的检测将为肿瘤的临床诊断和预后评估提供新的视野17, 18。
细胞粘附和外泌体在肿瘤侵袭和转移中的作用分析
细胞粘附和外泌体在肿瘤侵袭和转移中的作用分析肿瘤的侵袭和转移是导致恶性肿瘤死亡的主要原因之一。
为了更好地理解这个过程，需要对细胞粘附和外泌体的作用进行深入分析。
一、细胞粘附与肿瘤侵袭细胞粘附指的是细胞表面的一些蛋白质分子与细胞外基质分子相互作用，形成一个可逆的连接。
这种连接能够使细胞在生长、分化、迁移等过程中保持稳定的形态和位置。
在肿瘤发展过程中，细胞粘附分子的稳定性降低，导致肿瘤细胞与周边组织失去粘附能力，从而产生侵袭性和转移性。
研究表明，一些细胞粘附分子的异常表达与恶性肿瘤的发生、发展和预后有密切关系。
例如，整合素（integrin）是一种介导细胞粘附的受体分子，它们可以与胶原蛋白和纤维连接蛋白等组织基质相互作用。
许多肿瘤细胞与周围组织失去粘附能力之后，会大量表达αvβ3、αvβ5等整合素分子，这些分子可以促进肿瘤细胞侵袭和转移。
除此之外，细胞粘附分子的异常表达还与肿瘤细胞的抗凋亡能力、代谢能力、免疫逃避等方面有关。
因此，细胞粘附在恶性肿瘤的发展中具有重要作用。
二、外泌体与肿瘤转移外泌体是一种直径在30-150 nm的小囊泡，它们由细胞膜包裹而形成。
外泌体能够携带不同种类的生物活性分子，如DNA、RNA、蛋白质、脂质等，从而影响周围细胞或组织的功能。
研究表明，外泌体在肿瘤的侵袭和转移中起到了极其重要的作用。
恶性肿瘤细胞释放大量的外泌体，这些外泌体可以通过多种途径与周围细胞或组织相互作用，并改变其生物学特性。
首先，肿瘤细胞释放的一些特定的外泌体与靶细胞的表面受体结合，从而增强靶细胞的侵袭性和转移性。
例如，肿瘤细胞释放的miR-10b与靶细胞表面的HOXD10基因相互作用，促进了肿瘤细胞的转移。
其次，一些肿瘤细胞释放的外泌体还能够抑制宿主细胞的抗肿瘤功能。
例如，转化生长因子β（TGF-β）能够刺激肿瘤细胞释放外泌体，这些外泌体能够启动宿主细胞的TGF-β信号通路，抑制抗肿瘤免疫应答。
最后，外泌体还能够在远距离上影响身体其他器官的功能和代谢，从而导致血管新生、细胞转移和预后恶化。
外泌体对肿瘤生长和转移的影响
外泌体对肿瘤生长和转移的影响外泌体是一种被广泛关注的细胞分泌小体，直径为30至100纳米，具有传递细胞成分和信号分子的功能。
近年来，对外泌体的研究表明它们在肿瘤生长和转移过程中扮演着重要的角色。
本文将探讨外泌体如何影响肿瘤的生长和转移，并分析外泌体的潜在应用价值。
一、外泌体的形成和作用外泌体来自于各种类型的细胞，包括白细胞、红细胞、神经细胞和肿瘤细胞等。
它们由外源性物质和细胞内成分组成，如脂类、蛋白质、核酸、酶等。
外泌体分泌到细胞外环境中，可以和周围细胞或组织相互作用，影响它们的生长和功能。
外泌体的生物学功能包括细胞间相互作用、信息交流、免疫调节和代谢调节等。
在肿瘤细胞中，外泌体的形成和释放增加，与肿瘤细胞的恶性生长和转移密切相关。
二、外泌体在肿瘤生长和转移中的作用1. 外泌体的作用机制外泌体通过多种机制影响肿瘤细胞的生长和转移。
它们可以通过传递包括信号蛋白、mRNA、miRNA、DNA等的信息来改变受体细胞的基因表达水平和功能状态，进而影响细胞的凋亡、分化和迁移等生物学过程。
此外，外泌体还可以调节肿瘤细胞的微环境，包括细胞外基质、免疫系统等，从而影响肿瘤的生长和转移。
2. 外泌体在肿瘤增殖中的作用外泌体在肿瘤增殖中具有双重作用。
一方面，它们通过传递生长因子、细胞生长素等信号分子刺激受体细胞的生长和增殖。
另一方面，外泌体也包含有引起细胞凋亡的蛋白质和miRNA，可以促使肿瘤细胞自我凋亡，抑制恶性生长。
3. 外泌体在肿瘤转移中的作用外泌体在肿瘤转移中的作用非常复杂。
肿瘤细胞释放的外泌体可以纵向派生，称为原发性外泌体，也可以横向转移到靶细胞表面，被称为转移性外泌体。
原发性外泌体在肿瘤细胞自我生长的同时，也可以对周围细胞和组织造成影响，促进肿瘤转移。
转移性外泌体则可以被周围正常细胞或其他癌细胞摄取，进入它们的胞质并调节它们的生长、迁移、入侵等。
三、外泌体在肿瘤治疗中的应用价值外泌体与肿瘤生长和转移的紧密联系，使其成为肿瘤治疗的新领域。
外泌体在肿瘤发生和转移中的作用与机制
外泌体在肿瘤发生和转移中的作用与机制外泌体，在细胞间传递信息的过程中扮演着非常重要的角色。
它们是由细胞分泌的一种类似于囊泡的小包裹，可通过细胞间互相传递，从而影响不同细胞的行为和物质基础，因此被誉为“细胞外信使”的重要篇章之一。
近年来，研究表明，外泌体在肿瘤发生和转移过程中扮演着极其重要的角色。
一、外泌体在肿瘤发生和转移中的作用1. 外泌体在肿瘤基因调控中的作用外泌体可通过将DNA，RNA及蛋白质包裹起来运输到细胞间，影响细胞内基因表达。
其中的microRNA (miRNA)特别重要，因为它们可以通过外泌体等途径来传递并调节基因表达，而它们的目标基因常与体内调节肿瘤发生和转移相关的信号通路有关。
研究表明，与正常细胞相比，肿瘤细胞中miRNA的表达水平不同，由此导致了miRNA的不同外泌体的不同数量和组成的不同。
同时，它们还可以进一步调节肿瘤相关基因的表达，从而影响细胞的行为和特性，促进肿瘤的发生和转移。
2. 外泌体在改变肿瘤微环境中的作用肿瘤微环境里存在大量的不同类型的细胞，如血管内皮细胞、巨噬细胞、纤维芽细胞、淋巴细胞、肿瘤相关的其他细胞等，这些细胞之间、与肿瘤细胞之间通过复杂的信号网络相互作用。
而外泌体的不同组成与种类可影响微环境的组成和性质，如一些肿瘤细胞外泌体中含有大量的高度活性factors的包被物(microvesicles)有望促进微环境pH值的降低，从而刺激肿瘤细胞生长。
此外，外泌体中有一些负性调节因子可抑制肿瘤细胞的生长和扩散，如miRNA211，miRNA206, miRNA335等，研究还发现，脂质体的高度丰富也在肿瘤微环境调节中扮演着重要角色。
3. 外泌体在肿瘤细胞生物学行为中的作用外泌体中的蛋白质及识别分子微小分子的凸起可促进肿瘤细胞为之感受，调控血管生成，凋亡，和细胞凋亡等多种细胞行为，如肿瘤血管生成调控，转移的引导等等，因此成为实现肿瘤细胞的全面控制的重要模式之一。
外泌体在各类型细胞中的发挥及其在疾病发生中的作用
外泌体在各类型细胞中的发挥及其在疾病发生中的作用外泌体是一种直径约30-150纳米的细胞外囊泡，被众多生物发现，包括细菌、真核生物和病毒。
它具有不同的形态、大小和成分，可以通过多种途径分泌到细胞外间隙或血液循环系统中，进而传递信息或调节某些生理反应。
随着科学研究的深入，越来越多的证据表明外泌体在细胞通信、病毒感染、免疫调节、肿瘤转移等方面具有重要作用。
本文将着重讨论外泌体在各类型细胞中的发挥及其在疾病发生中的作用。
一、外泌体在细胞间通信中的作用外泌体这种小型分泌物质的发现，大大改变了我们对细胞间信号传导方式的认知。
在初期研究中，人们发现外泌体主要参与细胞间膜蛋白和细胞外基质分子的沟通交流，并通过调控信号通路同时影响接收细胞的治疗反应，具有通俗易懂的比喻：一个运动员踢出来一个球，这个球自然而然地会引起对方球员的反应。
同样的场景也存在于细胞间的相互作用中，外泌体就是这个引子。
这意味着外泌体的存在能促进或者抑制相应信号的传递和执行。
例如：在神经元间的通信中，突触后密封的小囊泡会释放出一些活性分子如ATP、神经递质等物质，从而影响后突触神经元的兴奋和抑制性感受。
而研究发现，神经元也能通过外泌体的释放调控突触活性，帮助身体适应新环境，补充新能量。
二、外泌体在细胞病毒感染中的作用在细胞感染方面，外泌体作为一种病毒释放物有着重要的作用。
其在病毒细胞与宿主细胞的互动中具有非常复杂的角色，既可促进病毒入侵和繁殖，也可抑制病毒感染的传播。
例如：在单核细胞中为了避免病毒的扩散，外泌体会释放出多种细胞内的组成部分，如病毒颗粒、配体、受体等，防止细胞的繁殖和转移；而在侵袭机体的性病毒中，外泌体的分泌则能增强组织损伤和淋病的病原体浓度，进而影响免疫系统的抵抗力度，具有重要的传播作用。
三、外泌体在免疫调节中的作用免疫系统是维持身体健康的重要系统之一，具有发现并消灭病原菌的重要作用。
而在体内，病原菌和宿主细胞间的免疫反应非常复杂。
外泌体与肿瘤
外泌体的鉴定
外泌体鉴定方法： 1)Western blot analysis-通过CD9、CD63 等外泌体标志物鉴定其特异性； 2)透射电子显微镜(TEM)，鉴定外泌体囊泡 大小和形态； 3)动态光散射技术(DLS)/纳米微粒追踪分析 (NTA)，鉴定外泌体囊泡大小
1 外泌体与肿瘤诊断 2 外泌体与肿瘤发生发展
3 外泌体与肿瘤转移
4 外泌体与肿瘤血管新生
5
外泌体与肿瘤治疗与耐药
6
外泌体与肿瘤免疫
外泌体与肿瘤转移
Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):836-848.
外泌体与肿瘤转移
TEX在转移的远端位点转移前龛（PMN）
J Clin Invest. 2016 Apr 1;126(4):1216-23.
外泌体分离
离心法：这是目前外泌体提取最常用的方法，此 种方法得到的外泌体量多，但是纯度不足，电镜 鉴定时发现外泌体聚集成块，由于微泡和外泌体 没有非常统一的鉴定标准，也有一些研究认为此 种方法得到的是微泡不是外泌体、 过滤离心：外泌体是一个囊状小体，相对分子质 量大于一般蛋白质，因此选择不同大小的MWCO 膜可使外泌体与其他大分子物质分离。这种操作 简单、省时，不影响外泌体的生物活性，但同样 存在纯度不足的问题。 密度梯度离心:用此种方法分离到的这种方法可以 保证外泌体形态的完整，特异性高、操作简单、 免疫磁珠法:不需要昂贵的仪器设备, 但是非中性 pH和非生理性盐浓度会影响外泌体生物活性，不 便进行下一步的实验，外泌体纯度高，但是前期 准备工作繁杂，耗时，量少 色谱法:分离到的外泌体在电镜下大小均一，但是 需要特殊的设备，应用不广泛
外泌体对肿瘤细胞扩散的作用及其机制研究
外泌体对肿瘤细胞扩散的作用及其机制研究肿瘤是一种危害人类健康的疾病，其有着高度异质性和发散性，尤其是肿瘤细胞的扩散和转移是所有恶性肿瘤的通病，而这一过程是由多因素共同促进的。
近年来，外泌体作为一类具有重要调节功能的纳米颗粒备受关注，其在肿瘤细胞扩散和转移中的作用也成为研究的热点。
本文将对外泌体对肿瘤细胞扩散的作用及其机制进行详细的介绍与分析。
一、外泌体的定义外泌体是由细胞产生的小囊泡状分泌物，其大小在50-200nm之间，外泌体中含有丰富的蛋白质、核酸和脂质等生物分子，是一种具有多重功能的纳米颗粒。
外泌体的生成是通过各种刺激，如细胞程序性死亡、病毒感染或细胞应激等过程中而发生的，其主要的生成途径是通过细胞分泌物质的囊泡化产生的。
二、外泌体在肿瘤细胞扩散和转移中的作用外泌体在肿瘤细胞扩散和转移中发挥的作用主要有两个方面：一是作为信使向周围环境传递信息和调节细胞功能，二是通过介导肿瘤细胞与周围环境的相互作用，促进其扩散和转移。
1、外泌体在调节肿瘤微环境中的作用肿瘤微环境是肿瘤细胞的特定生存环境，其复杂的组成决定了肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
外泌体在肿瘤微环境中，通过于周围环境的相互作用，对于肿瘤细胞的生长、分化和转移等过程发挥着重要的调节作用。
外泌体中含有多种活性物质，包括细胞因子、生长因子、基质金属蛋白酶和核酸等，在周围微环境中自由释放的这些物质能够针对环境中的细胞和组织发挥多种生物学效应。
如外泌体释放的TGF-β可以促进肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）和细胞迁移；外泌体释放的VEGF能够促进肿瘤血管生成，使癌细胞进一步侵袭和转移。
外泌体还能够通过在生长和转移过程中，与周围细胞和组织之间的相互作用，影响其存活和迁移的能力。
外泌体表面的黏附蛋白质与肿瘤微环境中各种细胞表面的黏附分子结合，使肿瘤细胞能够与周围的组织和细胞结合，形成侵袭源和转移点，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
2、外泌体在介导肿瘤细胞与周围环境的相互作用中的作用肿瘤细胞在扩散过程中，需要与周围环境中的细胞和基质发生相互作用，进而进入侵袭，如与细胞外基质（ECM）相互作用，使细胞迁移并侵入邻近的组织。
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外泌体与肿瘤转移外泌体（exosome）是Pan在研究网织红细胞多泡体胞外细胞质融合时首先发现的1，是细胞内多囊泡体与细胞膜融合后，释放到胞外基质中的一类直径约为30-100nm的膜性囊泡，其分布和来源广泛，可由多种细胞所分泌2, 3。
且其内容物丰富，携带有蛋白、脂质、DNA 和非编码ＲNA等，参与了如免疫应答、抗原提呈、胞间通讯、蛋白质和RNA转运等多种生理过程，是一种重要的胞间物质和信息交流的工具4, 5。
尽管外泌体可由多种细胞类型分泌，但其数量和内容物的种类与母细胞的生理状况息息相关6。
研究表明，病理条件下的细胞（如肿瘤细胞）释放外泌体的水平显著增加，且外泌体的内容物组分较正常生理条件下的有所不同，这不仅强调了母细胞对外泌体内容物的靶向精密调节，也暗示了其在肿瘤形成和发展过程中的重要作用7, 8。
例如，暴露于低氧环境中的乳腺癌细胞通过低氧诱导因子HIF-1α一定程度地上调了外泌体的分泌量；而低氧条件下的鳞状细胞癌细胞所分泌的外泌体中含有更高水平的与血管生成相关的蛋白9, 10。
越来越多的基础和临床研究表明，肿瘤细胞的外泌体与肿瘤的发生、发展和转移有关11-13，其能够调控免疫功能，促进肿瘤血管新生和侵袭转移，甚至直接作用于其他肿瘤或非肿瘤细胞，从而影响细胞或组织的命运7。
如当肿瘤外泌体与初始活化的T细胞共培养时，发现其能下调CD3ξ、JAK3的表达并介导Fas/FasL驱使的CD8+T细胞凋亡，反映出肿瘤外泌体的免疫抑制特性14。
而且，肿瘤细胞外泌体介导了VEGF和CXCR4信号通路的调控，从而增强血管生成和肿瘤生长15。
研究发现，外泌体通过其特定内容物能够介导肿瘤细胞迁移，如所包含的MMP-2具有降解胞外基质胶原纤维的作用16；外泌体跨膜四超家族通过改变宿主微环境介导癌症转移17。
黑色素瘤细胞的外泌体载有MET受体酪氨酸激酶，当其转移至骨髓细胞中可促进肿瘤的转移18；而体外实验发现，外泌体影响了肿瘤细胞的定向迁移19；其所包含的异常高水平microRNAs能够促进肿瘤细胞的侵袭和转移20-22。
由于外泌体含有microRNAs，且肿瘤在形成和发展过程中伴随着外泌体向胞外基质的释放，因此通过对体液中外泌体及外泌体RNA（eRNA）的检测将为肿瘤的临床诊断和预后评估提供新的视野23, 24。
不同细胞分泌的外泌体具有不同的成分和功能，外泌体可作为肿瘤诊断的生物标志物。
Wang N等25研究发现胃癌患者血清中外泌体miR-19b-3p和miR-106a-5p 较正常对照组呈现异常高表达，二者联合检测对胃癌诊断具有高度特异性（90％）和敏感性（95％）。
Li DB等26研究发现血浆外泌体中miR-422a和miR-125b-2-3p可作为缺血性卒中患者的血液生物标志物进行监测和诊断。
同时外泌体可以用于肿瘤的预后观察。
Tanaka Y 等27发现血清外泌体中 miR-21 水平在食管鳞状细胞癌患者中显著增加，并与晚期肿瘤分类、阳性淋巴结状态、转移与炎症等相关。
外泌体还有促进肿瘤细胞耐药的功能。
Liu T等28在研究口腔鳞状细胞癌（OSCC）时，发现外泌体中miR-21可以通过结合OSCC细胞上的特异性靶点PTEN和PDCD4，介导OSCC细胞对顺铂耐药。
总之，外泌体作为肿瘤微环境中的一个重要组分，参与了胞间信号转导以及肿瘤形成和恶化过程。
随着人们对肿瘤外泌体研究的深入，将有助于肿瘤的早期预测、临床分期以及诊断、治疗。
外泌体作为肿瘤药物载体时，可表现出极低的免疫原性和生物毒性，但是目前人们对于外泌体的认识还比较局限，其在免疫调节和肿瘤靶向治疗等方面，尚待深入研究.参考文献1. Pan BT, Teng K, Wu C, Adam M, Johnstone RM. Electron microscopic evidence for externalization of the transferrin receptor in vesicular form in sheep reticulocytes. The Journal of cell biology 1985; 101(3): 942-8.2. Cocucci E, Meldolesi J. Ectosomes and exosomes: shedding the confusion between extracellular vesicles. Trends Cell Biol 2015; 25(6): 364-72.3. Barile L, Moccetti T, Marban E, Vassalli G. Roles of exosomes in cardioprotection. European heart journal 2016.4. Tang MK, Wong AS. Exosomes: Emerging biomarkers and targets for ovarian cancer. Cancer Lett 2015; 367(1): 26-33.5. Milane L, Singh A, Mattheolabakis G, Suresh M, Amiji MM. Exosome mediated communication within the tumor microenvironment. J Control Release 2015; 219: 278-94.6. Zhang ZG, Chopp M. Exosomes in stroke pathogenesis and therapy. The Journal of clinical investigation 2016; 126(4): 1190-7.7. Melo SA, Sugimoto H, O'Connell JT, et al. Cancer exosomes perform cell-independent microRNA biogenesis and promote tumorigenesis. Cancer Cell 2014; 26(5): 707-21.8. Riches A, Campbell E, Borger E, Powis S. Regulation of exosome release from mammary epithelial and breast cancer cells - a new regulatory pathway. Eur J Cancer2014; 50(5): 1025-34.9. King HW, Michael MZ, Gleadle JM. Hypoxic enhancement of exosome release by breast cancer cells. BMC Cancer 2012; 12: 421.10. Park JE, Tan HS, Datta A, et al. Hypoxic tumor cell modulates its microenvironment to enhance angiogenic and metastatic potential by secretion of proteins and exosomes. Mol Cell Proteomics 2010; 9(6): 1085-99.11. Syn N, Wang L, Sethi G, Thiery JP, Goh BC. Exosome-Mediated Metastasis: From Epithelial-Mesenchymal Transition to Escape from Immunosurveillance. Trends in pharmacological sciences 2016; 37(7): 606-17.12. Pitt JM, Andre F, Amigorena S, et al. Dendritic cell-derived exosomes for cancer therapy. The Journal of clinical investigation 2016; 126(4): 1224-32.13. Kalluri R. The biology and function of exosomes in cancer. The Journal of clinical investigation 2016; 126(4): 1208-15.14. Whiteside TL. Immune modulation of T-cell and NK (natural killer) cell activities by TEXs (tumour-derived exosomes). Biochem Soc Trans2013; 41(1): 245-51.15. Zhu W, Huang L, Li Y, et al. Exosomes derived from human bone marrow mesenchymal stem cells promote tumor growth in vivo. Cancer Lett 2012; 315(1): 28-37.16. McCready J, Sims JD, Chan D, Jay DG. Secretion of extracellular hsp90alpha via exosomes increases cancer cell motility: a role for plasminogen activation. BMC Cancer 2010; 10: 294.17. Lu J, Li J, Liu S, et al. Exosomal tetraspanins mediate cancer metastasis by altering host microenvironment. Oncotarget 2017; 8(37): 62803-15.18. Peinado H, Aleckovic M, Lavotshkin S, et al. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. Nat Med2012; 18(6): 883-91.19. Sung BH, Ketova T, Hoshino D, Zijlstra A, Weaver AM. Directional cell movement through tissues is controlled by exosome secretion. Nat Commun 2015; 6: 7164. 20. Le MT, Hamar P, Guo C, et al. miR-200-containing extracellular vesicles promote breast cancer cell metastasis. J Clin Invest 2014; 124(12): 5109-28.21. Fong MY, Zhou W, Liu L, et al. Breast-cancer-secreted miR-122 reprograms glucosemetabolism in premetastatic niche to promote metastasis. Nat Cell Biol2015; 17(2): 183-94.22. Kobayashi M, Salomon C, Tapia J, Illanes SE, Mitchell MD, Rice GE. Ovarian cancer cell invasiveness is associated with discordant exosomal sequestration of Let-7 miRNA and miR-200. J Transl Med 2014; 12: 4.23. Boukouris S, Mathivanan S. Exosomes in bodily fluids are a highly stable resource of disease biomarkers. Proteomics Clin Appl 2015; 9(3-4): 358-67.24. Guo L, Guo N. Exosomes: Potent regulators of tumor malignancy and potential bio-tools in clinical application. Crit Rev Oncol Hematol 2015; 95(3): 346-58.25. Wang N, Wang L, Yang Y, Gong L, Xiao B, Liu X. A serum exosomal microRNA panel as a potential biomarker test for gastric cancer. Biochemical and biophysical research communications 2017.26. Li DB, Liu JL, Wang W, et al. Plasma exosomal miR-422a and miR-125b-2-3p serve as biomarkers for ischemic stroke. Current neurovascular research 2017.27. Tanaka Y, Kamohara H, Kinoshita K, et al. Clinical impact of serum exosomal microRNA-21 as a clinical biomarker in human esophageal squamous cell carcinoma. Cancer 2013; 119(6): 1159-67.28. Liu T, Chen G, Sun D, et al. Exosomes containing miR-21 transfer the characteristic of cisplatin resistance by targeting PTEN and PDCD4 in oral squamous cell carcinoma. Acta biochimica et biophysica Sinica 2017; 49(9): 808-16.。