中国胃癌药物治疗进展-沈琳
卡培他滨在进展期胃癌的应用与优化
北京大学肿瘤医院 消化内科 沈琳
Department of GI Oncology, Peking University Cancer hospital, Beijing China
主要内容
– 局部进展期胃癌
– 晚期胃癌 – 分子靶向药物治疗 – 展望
局部进展期胃癌
0.6 HR=0.81 (95% CI: 0.63–1.05) Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008(非劣效) 0.4 1.0
OS
Estimated probability
XP (n=139)
0.8
FP (n=137)
HR=0.89 (95% CI: 0.68–1.17) Non-inferiority comparison: p=0.0146(非劣效
•既往未因AGC 接受治疗
随 机 分 组
n=108
主要研究目的: PFS
Al-Batran, et al.J Clin Oncol 2007 26:1435-1442
AIO研究显示：主要终点DFS， FLO较FLP并无差异
DFS
Al-Batran, et al.J Clin Oncol 2007;26:1435-1442.
胃癌手术前后辅助治疗的优化
亚、欧、美：不同术式、不同复发、不同辅助治疗模式
MAGIC 术前+术后 三种药物联合化疗
ACTS-GC 术后单药口服 化疗（日本）
INT-0116 术后放化疗
中国？
CLASSIC
CALGB 80101
• 化疗方案的优化选择：两药联合？
希罗达与奥沙利铂联合化疗协同 增效成为Xelox方案的药理学基础
胃癌的循环肿瘤细胞检测与靶向治疗进展
胃癌的循环肿瘤细胞检测与靶向治疗进展[导读] 2013年9月25日-29日，第十六届全国临床肿瘤学大会暨2013年CSCO学术年会在厦门国际会议展览中心隆重举行。
本次大会中，记者就胃癌的靶向治疗与循环肿瘤细胞检测相关问题采访了北京肿瘤医院沈琳教授。
2013年9月25日-29日，第十六届全国临床肿瘤学大会暨2013年CSCO学术年会在厦门国际会议展览中心隆重举行。
本次大会中，记者就胃癌的靶向治疗与循环肿瘤细胞检测相关问题采访了北京肿瘤医院沈琳教授。
对于胃癌靶向治疗HER2过表达的患者，曲妥珠单抗联合化疗已成为我们的首选治疗。
除了HER2这一靶点以外，针对其他靶点的治疗进展如何？这是我们所有医生都比较关注的一个问题。
HER2阳性的患者大约占所有胃癌患者的15%左右，也就是说，还有80%以上的病人，他们的靶点在哪，这是大家比较关心的问题。
然而，胃癌的异质性比较强，我们所找到的靶点究竟是不是它的驱动基因，这是一个问题；如果是，它在人群中的比例如何，如何进行相关的临床研究，这也是大家关注的。
众所周知，胃癌有好几个信号通路，不单纯是胃癌，其他的实体瘤也是这样，在这些信号通路当中，大家一般关注的除了HER2,还有VEGF-receptor（血管内皮生长因子受体）、IGF（胰岛素样生长因子）、EGFR（上皮生长因子受体）这样的路径。
而这几个靶点，我们可以看到，VEGF失败了，EGFR也失败了。
那么除了HER2,除了已经失败的，我们还有什么呢？最近一段时间大家比较关注的靶点，其中一个与HER2类似，即HER3,但仍处于起步阶段；还有c-met,与HER2不同，它的表达在胃癌人群当中的比例较高，为50%左右。
我们同时发现，c-met与HER2存在共表达的现象，即c-met阳性的病人，HER2可能也是阳性的，但这种共表达只占少数，并非所有c-met阳性的病人HER2均为阳性，与c-met基因拷贝数的增加以及mutation（突变）的发生相比，这一比例是比较低的。
食管癌治疗获重大突破，沈琳：我们赶上了好时候
食管癌治疗获重大突破，沈琳：我们赶上了好时候今年66岁的食管癌患者老杨觉得自己“非常幸20运”。
10年9月，老杨在北京进行了食管癌手术治疗，2018年12月再次复查，发现了病灶转移。
对于已发生转移的食管癌，传统治疗方案几无实效，加入创新药物的临床试验，成为老杨生命中最后的稻草。
2019年3月8日，老杨在济宁医学院附属医院参与了国产新药信迪利单抗治疗晚期食管鳞癌的随机双盲、国际多中心Ⅲ期临床研究，经多次用药，转移灶逐渐缩小，至今病情稳定。
与老杨同一时期入组的还有600余例面临困境的食管鳞癌患者，2021年9月，这一研究成果显示，入组患者死亡风险降低37%。
“以前很多发生复发、转移的晚期复食管癌患者找到我，但是除了手术和有限的化疗手段，我们几乎无药可用，我觉得非常遗憾。
包括食管癌在内，中国人群高发的病种长期得不到重视，背后的原因是创新药及相关的临床研究此前长期由跨国药企主导，我们没有决策权。
现在，我们临床研究者和患者都赶上了好时候。
”5月5日，北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长沈琳在采访中屡次感慨。
北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授研究团队，受访者供图中国研究开创食管癌一线免疫治疗的历史“食管癌在整个肿瘤治疗历史上是发展进步最慢的瘤种之一，氟尿嘧啶和顺铂化疗治疗这一传统治疗方式自上世纪的六七十年代开始临床应用，至今五十多年间，由于缺乏关注，食管癌的晚期治疗领域几乎没有取得任何进步。
”沈琳告诉记者。
据全球癌症统计2020年版显示，全世界食管癌中超过50%新发病例及死亡比例均发生在中国；食管癌的主要病理类型为鳞癌及腺癌，而在中国90%以上患者为鳞癌；中国人群食管癌5年生存率仅为30%左右。
2019年，信达生物的临床研究负责人带着信迪利单抗找到了沈琳，希望能在食管癌患者中开展一线治疗临床试验。
彼时，信迪利单抗已于我国获批上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗，但信迪利单抗在食管癌治疗领域的潜力尚未被证实。
沈琳 5.15
A: FOLFOX4 + 安维汀
HR=0.61 A vs B: p<0.0001
B: FOLFOX4
0
2
4
6
8
10
12
月
14
16
18
20
22
24
26
A: FOLFOX4 + 安维汀 B: FOLFOX4
人数 中位无进展时间 280 7.3 279 4.7
Giantonio, et al. JCO 2007
治疗 持续时间
无进展生存率
Saltz, et al. JCO 2008
NO16966研究显示: 安维汀一线治疗OS有延长趋势
ITT人群的总生存率
1.0 0.8
XELOX/FOLFOX4 + 安维汀(n=699) XELOX/FOLFOX4 + 安慰剂 (n=701) HR=0.89 p=0.0769
总生存率
0.6 0.4 0.2
E3200研究:安维汀联合化疗显著提高缓解率
FOLFOX4 (n=271)
FOLFOX4 +安维汀 (n=271)
客观缓解 (%)* 完全缓解 (%) 部分缓解 (%)
8.6 0.7 7.9
22.7 1.7 21.0
* FOLFOX4 + 安维汀 与 FOLFOX4相比: p<0.0001
Giantonio, et al. JCO 2007
OS
安维汀+mlFL（n=139） mlFL（n=64） HR=0.62 P=0.014
13.4
PFS
18.7
4.2
8.3
Guan, et al. WCGC 2010
胃癌分子靶向治疗(研究生课程)(1)
北京大学肿瘤医院 消化内科 沈琳
精品课件
胃癌靶向治疗多遭遇失败
止于II期 紫杉醇 奥沙利铂 吉西他滨
2001 2002
培美曲塞 厄洛替尼 吉非替尼
索拉非尼 舒尼替尼 伊沙匹隆……
2003
IF vs. CF 伊立替康1
2004 2005 2006
2007
AVAGAST 安维汀2
2008 2009
行观察
aChosen at investigator’s discretion GEJ, gastroesophageal junction
精品课件
1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009
OS in IH胃C2癌+/F靶IS向H+治or疗IHC3+
(exploratory analysis)
• 曲妥珠单抗耐药问题
• Beyond Her-2？
• 曲妥珠单抗耐药问题 • 二线TDM-1 • 帕妥珠单抗 • Her-3靶点联合Her-2靶点
V325 多西他赛4
CLASSIC7 XELOX
9. Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.
10. Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3. 11. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11. 12. /ct2/show/NCT00879333.
− advanced vs metastatic − GC vs GEJ − measurable ห้องสมุดไป่ตู้s non-measurable − ECOG PS 0-1 vs 2 − capecitabine vs 5-FU
胃癌药物治疗规范和方案的优化选择
胃癌药物治疗规范和方案的优化选择
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 沈琳
以上的患者可以获益，但也应注意及时评估疗效，
个周期、2个月内完成。
避免因化
京肿瘤医院消化肿瘤内科牵头的西妥昔单抗联合卡培他滨和顺铂一线治疗晚期胃癌Ⅱ期临床试验，入组54例晚期胃例可评价疗效患者中，有效率为53.2%，疾病控制
mTTP）5.23个月。
结果显示皮。
TGF-α高表达者TTP
EGF高表达者TTP延长
EGFR高表达与重度皮疹相关
例患者均未发现K-Ras突变。
可见
可能是预测本方案治疗获
目前国际协作的多中心临床研究正在进行中，
期待能回答个体化选择问题。
贝伐单抗联合化疗在Ⅱ期临床试验中，显示了很好的
基于这些初步的临床研究显示的安全性及有效性，
在全球进行。
今年报。
[CGOG2017]沈琳教授：FLOT三药方案有望替代ECFECX成为胃癌围手术期标准治疗
![[CGOG2017]沈琳教授：FLOT三药方案有望替代ECFECX成为胃癌围手术期标准治疗](https://img.taocdn.com/s3/m/84f32406a22d7375a417866fb84ae45c3a35c252.png)
[CGOG2017]沈琳教授：FLOT三药方案有望替代ECFECX成为胃癌围手术期标准治疗编者按2017年6月9-11日，中国胃肠肿瘤临床研究协助组年会CGOG2017在北京国际会议中心隆重召开。
本次年会的主题是“协作.研发.转化”，深入整理消化系统肿瘤精准临床和转化研究关键问题，共同研究大数据对消化系统肿瘤临床领域的影响，并对2017ASCO大会消化系统肿瘤领域的前沿进展进行热点总结和回顾。
《肿瘤瞭望》有幸邀请到大会主席，北京大学肿瘤医院的沈琳教授畅谈胃癌围手术期的最新进展，深入解读FLOT-4研究的结果和临床意义，以飨读者。
《肿瘤瞭望》：围手术期化疗作为主要降低胃癌患者复发和转移风险的手段，一直为讨论和关注的热点内容。
请问今年ASCO上关于胃癌围手术治疗方面最重要的研究进展是什么？沈琳教授：以往胃癌围手术期治疗的数据主要来源于MAGIC试验，该试验引用了欧洲ECF方案（蒽环类表阿霉素顺铂5-FU）。
ECF方案应用于晚期胃癌患者的安全性和疗效得到了证实，之后将ECF方案运用于胃癌患者术前3个周期、术后3个周期的围手术期治疗，研究证实ECF方案围手术期治疗与单纯手术治疗比较，患者5年生存率提高近15%。
在全球，蒽环类药物应用于胃癌领域并不普遍，欧洲采用蒽环类药物较多，美国、大部分亚洲国家未将蒽环类药物应用于胃癌领域，然而蒽环类药物在中国的应用时期较长，国内针对部分胃癌患者既往也采用蒽环类进行治疗。
MAGIC试验结果影响了胃癌综合治疗的模式，针对局部进展期胃癌患者采用新辅助联合辅助治疗能够明显改善局部进展期胃癌的生存。
然而ECF方案也面临诸多现实问题，主要是疗效和安全性问题。
美国V325研究证实，多西紫杉类联合顺铂、5-FU应用于晚期胃癌患者疗效显著，但毒性较大，之后肿瘤领域针对非ECF三药联合方案应用于胃癌新辅助治疗开展了探索性研究，同时亚洲也进行了两药联合的探索。
今年ASCO报告的胃癌围手术治疗研究进展主要包括以下两个方面：第一、FLOT-4研究（NCT01216644）相关研究数据公布。
沈琳：胃癌可防可治 早期治疗可治愈
沈琳：胃癌可防可治早期治疗可治愈*导读：北京大学肿瘤医院“健康大讲堂”活动走进专业学术会议——第八届全国胃癌学术会议，北京大学肿瘤医院副院长、北京肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任沈琳教授讲授了胃癌防治知识，她指出，胃癌可防可治，早期发现、早期治疗，是可以治愈的。
即便发现得相对较晚，也可以通过综合治疗手段治愈或延长生存期。
……*沈琳消化肿瘤内科主任医师查看名医介绍收起名医介绍*北京大学肿瘤医院教授、主任医师、博士生导师。
1984年毕业于徐州医学院，1995年毕业于北京医科大学，2000年赴美国国立卫生研究院消化病所(NIH/NIDDK)研修。
专业方向为肿瘤内科，重点是消化系统肿瘤的综合治疗以及个体化治疗。
主要从事胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、消化系统神经内分泌肿瘤等消化道肿瘤的个体化治疗、药物治疗及多学科综合治疗。
现任北京肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，消化肿瘤内科主任。
主管学院教学工作。
自2003年主持医院内科教研室的教学工作以来，多年来致力于研究生及住院医师的教学和进修医生的培训。
2013年6月15日，北京大学肿瘤医院“健康大讲堂”活动首次走进专业学术会议——第八届全国胃癌学术会议，举办了胃肠肿瘤防治健康公益大讲堂。
活动邀请了北京大学肿瘤医院副院长、北京肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任沈琳教授为大家讲授了胃癌防治知识。
讲座开始前，北京大学肿瘤医院季加孚院长致辞，他介绍，北京市卫生局提出了“阳光长城肿瘤防治行动”这一慢性病防控工程，这是建设国际化大都市的内在要求，也是新一届领导人实现健康梦的一部分。
他说，肿瘤可以预防，患者也可以通过合理治疗重获新生。
大讲堂活动的举办，就是希望能够对公众进行有效的知识传播，让大众认识肿瘤防治知识。
也希望通过健康大讲堂活动，让患者与医务人员建立良好关系，医患联手向肿瘤说“不”。
沈琳教授在讲座中也指出，胃癌如果能够早诊早治，是可以治愈的，且治愈率可达90%以上。
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Wasaburo 2008
p
.0064 0.27 0.081
.04
DCF CF XP FP FLO FP
S-1+PDD S-1 5FU+PDD S-1+PDD
103 105 160 156 98 102
145 150
38.7 23.2 41 29 34 27
Beijing (2003-2007):
J sur concepts ＆practice 2008, vol 13,No 1 24-29
近3年来收入院胃癌病例 北京大学肿瘤医院 (2006~2010)
年度 年龄 11~20 21~30 31~40 41~50 51~60 61~70 71~80 81~90 91~100 total ≤50 M 0 9 21 60 120 109 74 11 0 404 2010 F 1 3 27 33 52 47 15 7 0 185 total 1 12 48 93 172 156 89 18 0 589 154/589 (26.1%) M 0 6 10 61 127 104 68 7 1 384 2008 F 1 9 21 41 52 36 24 6 0 190 total 1 15 31 102 179 140 92 13 1 574 149/574 (26.0%) M 0 3 11 49 89 102 68 7 0 329 2006 F 1 2 12 16 27 18 19 0 0 95 total 1 5 23 65 116 120 87 7 0 424 94/424 (22.2%)
Incidence and mortality of GC in China
ShangHai (2002-2004): • Incidence is still high : ranking 2nd in male and 3rd in female • Disease location: Sinus is still the most frequent: 39.88%, small curve:12.68%
S-1
分层因素: KPS, 转移器官数目 是否胃切除术 S-1: 40mg/m2, bid (4 weeks on/ 2 weeks off )
R
S-1+CDDP
CDDP : 60 mg/m2 iv (d8) S-1 : 40mg/m2, bid (3 weeks on/ 2 weeks off )
结论
• S-1 及SP 均安全有效 • S-1+DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择
FLAGS
Stratification factors: • Type of disease (locally advanced; 1 metastatic site; ≥2 metastatic sites) • Prior adjuvant therapy (y/n) • Measurable vs non-measurable disease • Center
Superior PFS with XP vs FP
Estimated probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 XP (n=139) Median PFS months (95% CI) 5.6 (4.9–7.3) FP (n=137) 5.0 HR=0.81 (95% CI: 0.63–1.04) (4.2–6.3) Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008
7.9m 8.6m 9.9 m 9.9 m 9.3m 11.2 m
NS NS
ECF ECX EOF EOX
phase III Ramdomized 3-armed study of S-1 monotherapy versus S-1/CDDP(SP) versus 5-FU/CDDP(FP) in patients with advanced gastric cancer(AGC) (SC-101 study)
Chinese patients; Ramdomized; Multicenter Comparison study
Peking University School of Oncology
Evidence: SC-101
Jin et al. ASCO 2008 #4533
入组患者：不可切除/复发性胃癌
我国胃癌患者诊断时临床分期状况
早诊率低、治疗方法多样不规范、循证医学证据水平低 上海市胃癌发病流行现况
Ⅳ期 38.5% Ⅰ期 15.24%
Ⅱ期 22.6% Ⅲ期 23.66%
而国内早诊的普遍水平还要低于上海
J Surg Concepts Pract 2008, Vol.13, No.1：24
中国胃癌患者预后——5年生存率
54 31
.012 0.03 0.012
.002
10.2m 8.5m 10.5m 9.3 m 5.7(TTP) 3.8
13.0m 11.0 m
J Ajani Cunningham 2008
508 521 249 241 235 239
24.2 22.5 40.7 46.4 42.4 47.9
NS NS
Cancer 2000, 88:921-32
包括中国在内的东方国家 转移性/复发性胃癌的化疗策略
• 一线化疗（尚无二线化疗选择）
– 趋向两药联合治疗 – 氟尿嘧啶类 + 铂类
• 5FU/卡培他滨 + 顺铂 (F/XP) ——韩国，日本，中国 • 5FU/卡培他滨 + 奥沙利铂（ FOLFOX/XELOX)—— 中国，韩国 • 5FU/S-1+DDP/IRI ——日本
AFC Okines, et al. Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34. Epub 2009 May 27.
mOS (95%CI)(d) mPFS (95%C I)(d) ORR (95%C I)(%)
卡培他滨 组 322 (300-343) 199 (180-217) 45.6
24 countries/146 centers/ 1053 patients /non asian trial
Overall Survival (FAS)
Log-rank Test: p = 0.1983 Hazard Ratio: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05) Median Overall Survival:
有效率
CR 3 (2.1%) PR 48(34.0%) SD 51(36.2%) PD 39(27.6%)
安全性：3/4 AE < 5%
• •
WHO 评价疗效 CTC v2.0评价不良反应 mOS: 12.0m, ORR: 36.2%
结论
卡培他滨 联合小剂量分次给予顺铂 一线治疗进展期胃癌 安全有效。
中国胃癌药物治疗 研究现状和前景
北京大学临床肿瘤学院 消化肿瘤内科 沈琳
概述
• 发病情况 • 诊断时分期晚 • 治疗共识与分歧 • 临床研究与问题 • 讨论问题
胃癌：全球发病率，中国？
Gastric Cancer: Worldwide Incidence
70 60 50 40 30 20 10 0 Cases per 100,000 31 56
CS: 8.6 months CF: 7.9 months
Evidence ：phase III ML17032 : XP vs FP
Kang YK Ann Oncol. 2009 Jan 20. 666-673
Superior ORR with XP vs. FP
Confirmed response % (95% CI) Overall response XP (n=160) 41 (33–49) FP (n=156) 29 (22–37) p-value 0.030
FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到 14.6 %有效率 (S-1 作为二线化疗)
SP vs FP p=0.0021
OS
不良反应 ( 3/4)
S-1 (%) 中性粒细胞减少 白细胞减少 贫血 血小板减少 腹泻 呕吐 恶心 3.8 1.3 2.5 0 3.8 1.3 0 SP (%) 17.1 13.2 5.3 6.6 6.6 6.6 2.6 FP (%) 16.2 9.5 5.4 12.2 0 0 5.4
AJCC 分期
ⅠA ⅠB Ⅱ ⅢA ⅢB Ⅳ 总计
美国
78% 58% 34% 20% 8% 7% 28%
日本
95% 86% 71% 59% 35%ห้องสมุดไป่ตู้17% 61.4％
中国
93.7% 80.2% 65.7% 44.8% 23.1% 10.8% 40% 进展 期胃 癌 需全 身治 疗
> 检测大于15 个淋巴结
Study Design
R A N D O M I Z E
CS S-1 25 mg/m2 PO BID for 21 days, every 4 wks Cisplatin 75 mg/m2 IV infusion on day 1, every 4 wks for max 6 cycles CF 5-FU 1000 mg/m2/24 hrs CI for 5 days, every 4 wks Cisplatin 100 mg/m2 IV infusion on day 1, every 4 wks for max 6 cycles
27
24 12 6
Japan China Eastern Europe Tropical S. America Western Europe North America