格华止全面改善IR 控制CV多重危险指标
二甲双胍缓释说明书
盐酸二甲双胍片说明书【功能主治】. 格华止首选用于单纯饮食及体育活动不能有效控制的型糖尿病. 对于型或型糖尿病止低血糖发生具协同作用格华止与胰岛素合用特别是肥胖的型糖尿病防可增加胰岛素的降血糖作用减少胰岛素用量. 格华止也可与磺脲类口服降血糖药合用您认为此药的治疗效果如何？【主要成分】格华止主要成份为盐酸二甲双胍【包装规格】铝塑包装每片.g每板片每盒板【用法用量】应遵医嘱服药格华止应从小剂量开始使用每日二次根据病人的状况或.克逐渐增加剂量随餐服用通常格华止（盐酸二可每周增加.克或毫克对需进一步控制为了更甲双胍片）的起始剂量为.克每周增加.血糖患者好的耐受克每日一次逐渐加至每日克分次服用成人最大推荐剂量为克剂量可以加至每日毫克（即每次.每天三次）每日剂量超过克时药物最好随三餐分次服用【不良反应】格华止常见不良反应包括腹泻为大便异常流感症状低血糖潮热肌痛恶心头昏呕吐头晕胃胀指甲异常乏力皮疹消化不良出汗增加腹部不适及头痛味觉异常其它少见者寒战格华止胸部不适心悸体重减轻等二甲双胍可减少维生素b吸收但极少引起贫血在治疗剂量范围内引起乳酸性酸中毒罕见【注意事项】. 口服格华止期间肾功能应定期检查肾功能以减少乳酸酸中毒的发生尤其是老年患者更应定期检查接受外科手术和碘剂x线摄影检查前患者应暂时停止口服格华止. 肝功能不良某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害. 应激状态在发热昏迷感染和外科手术时因此有肝脏疾病者应避免使用格华止服用口服降糖药患者易发生血糖暂时控制不良此时必须暂时停用格华止. 对型糖尿病患者改用胰岛素待应激状态缓解后恢复使用而应与胰岛素合用不宜单独使用格华止. 应定期进行血液学检查格华止治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见如发生应排除维生素b缺乏. 即往服用盐酸二甲双胍片治疗血糖控制良好的型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常测定包括血清电（特别是乏力或难于表达的不适）应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据解质停用酮体血糖血酸碱度乳酸盐但当进食过少丙酮酸盐和二甲双胍水平存在任何类型的酸中毒都应立即开始其他恰当的治疗方法. 单独接受盐酸二甲双胍片治疗的患者正常情况下不会产生低血糖没有补充足够的热量血糖须注意或大运动量后与其他降糖药联合使用（例如磺脲类药物和胰岛素）饮酒等情况下会出现低. 老年衰弱或营养不良的患者以及肾上腺和垂体功能低下酒精中毒的患者更易发生低血糖也应知道同时控制老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认. 患者应当了解盐酸二甲双胍片治疗的潜在危险和益处饮食规律运动的重要性以及规律检测血糖须注意以及选择治疗的方式糖化血红蛋白肾脏功能和血液学参数的重要性. 须向患者解释乳酸酸中毒的危险性度呼气肌痛乏力症状和容易发生乳酸酸中毒的情况应立即停药当出现不能解释的过在二甲双胍治疗的随后嗜睡或其他非特异性的症状时及时看医生初期常出现胃肠道症状一旦患者坚持某一剂量治疗后出现胃肠道症状通常与药物本身无关出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重的疾病造成的【禁忌】. 肾脏疾病或下列情况禁用格华止心力衰竭（休克）急性心肌梗塞和败血症等引起的肾功能障碍（血清肌酐水平≥.毫克／分升（男性）. 需要药物治疗的充血性心衰和其他严重心. 严重感染和外伤外科大手术. 已知对盐酸二甲双胍过敏 . 急性或慢性代谢性酸中毒岛素治疗≥.毫克／分升（女性）或肌酐清除异常）肺疾患临床有低血压和缺氧等包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒和糖尿病酮症酸中毒需要用胰. 酗酒者. 接受血管内注射碘化造影剂者. 维生素b叶酸缺乏未纠正者应暂时停用格华止【孕妇用药】不推荐孕妇使用格华止哺乳期妇女应慎用格华止必须使用格华止时应停止哺乳【儿童用药】-岁型糖尿病患者使用格华止的每日最高剂量为mg不推荐岁以下儿童使用格华止【老年用药】岁以上老年患者使用二甲双胍时以上的患者使用格华止应谨慎并定期检查肾功能通常不用最大剂量不推荐岁除非其肌酐清除率检查表明其肾功能未降低【药物相互作用】. 单剂联合使用二甲双胍和格列苯脲未发现二甲双胍的药代动力学参数改变 . 二甲双胍与呋塞米（速尿）合用auc均下降终末半衰期缩短二甲双胍的auc增加但肾清除无变化地高辛吗啡普鲁卡因胺奎尼丁奎宁雷尼替同时呋塞米的cmax和肾清除无改变. 经肾小管排泌的阳离子药物（例如氨氯吡咪丁用氨苯蝶啶甲氧苄氨嘧啶和万古霉素）理论上可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统调整格华止及/或相互作用药物的剂量发生相互作因此建议密切监测. 二甲双胍与西咪替丁合用除半衰期改变二甲双胍的血浆和全血auc增加但两药单剂合用未见二甲双胍清西咪替丁的药代动力学未见变化. 如同时服用某些可引起血糖升高的药物状腺制剂雌激素口服避孕药苯妥英如噻嗪类药物或其他利尿剂烟碱酸拟交感神经药糖皮质激素酚噻嗪甲钙离子通道阻滞剂和异烟肼等时要密切监测血糖而在这些药物停用后要密切注意低血糖的发生. 二甲双胍不与血浆蛋白结合因此与蛋白高度结合的药物例如水杨酸盐后者主要与血清蛋白结合氨苯磺胺氯霉素丙磺舒等与磺脲类药物相比不易发生相互作用. 除氯磺丙脲患者从其他的口服降糖药转为用格华止治疗时通常不需要转换期服用氯磺丙脲的患者在换用格华止的最初周要密切注意量发生低血糖因为氯磺丙脲在体内有较长滞留易导致药物作用过. 二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向. 树脂类药物与格华止同服可减少二甲双胍吸收篇二：二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片说明书【成份】本品主要成份为：盐酸二甲双胍，其化学名称为: 1,1-二甲基双胍盐酸盐。
以终为始优化血糖管理从内涵到外延
以终为始优化血糖管理从内涵到外延以终为始优化血糖管理:从内涵到外延目录从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求以终为始的优化血糖管理:从内涵到外延GLP-RA在优化血糖管理中的价值过去30年,全球糖尿病患病率迅猛增长过去30年,全球糖尿病患病率快速增长,以低收入和中等收入国家涨势为甚12型糖尿病患病率(% )2-5##中高收入国家中低收入国家全世界低收入国家高收入国家糖尿病的患病率##&(年)#FPG≥130mg/dl或(和)2hPG≥200mg/dl&WHO1985年诊断标准##WHO1999年诊断标准ADA2010诊断标准1.GLOBALREPORTONDIABETES.WorldHealthOrganization2016.2.翁建平.中华糖尿病杂志.2014;7(4):4.3.YANGWY,etal.NEnglJMed.2010Mar;362(12):1090-101.4.NingGuang,etal.JAMA.2013:310(9):948-958.5.WangL,etal.JAMA.2017?Jun27:317(24):2515-2523糖尿病患者存活时间短，死亡率居高不下2017年全球糖尿病死亡人数高达400万1与非糖尿病患者相比,50岁诊断糖尿病患者的中位寿命缩短9年2每8秒钟有1人因糖尿病死亡1.IDFDiabetesAtlas8thEdition2017.2.BraggF,etal.JAMA.2017Jan17;317(3):280-289.最新流调数据:中国糖尿病患者以CVD死亡为主中国糖尿病患者死亡率死亡率/10万人死亡原因一项为期7年的前瞻性研究纳入512869例成人30-79岁中国10个地区(5城市,5农村)的受试者,评估糖尿病相关死亡以及城市和农村地区糖尿病死亡的比例及原因，DKA，糖尿病酮症酸中毒BraggF,etal.JAMA.2017Jan17;317(3):280-289.CVD居高不下的原因分析血糖达标率低高血压，高血脂，体重增加(超重/肥胖，药物治疗所致)?CVD低血糖发生率高(年龄，药物治疗所致)药物本身的心血管风险中国糖尿病患者血糖达标率低,是导致CVD死亡的原因之一我国血糖达标率一直偏低,仅为1/32016年,WHO全球糖尿病报道2:血糖未达标血糖达标率(%)1导致CVD 等死亡220万1.高蕾莉,等.中国糖尿病杂志.2014;22(7):594-5982.GLOBALREPORTONDIABETES.WorldHealthOrganization MR-3B研究:T2DM合并多危险因素患者CVD发生风险更高CCMR-3B研究:一项非干预、观察性、横断面研究,评估我国T2DM患者CVD危险因素血压、血脂、血糖的控制情况共纳入25450例2型糖尿病患者,了解CV风险因素控制水平,包括血压、血脂、血糖控制程度及治疗用药等治疗3B目标:HbA1c＜7%,血压＜140／90mmHg,LDL-C＜2.6mmol/L3B治疗目标达标率(%)糖尿病并发症比例(%)213.3%10.1%43.6%T2DM患者为超重(BMI24–27.9kg/m2)16.7%T2DM患者肥胖(BMI≥28.0kg/m2)体重是影响3B达标率的一个关键因素同时,超重及肥胖人群的并发症(如CVD)发病率高1脑血管疾病:包括缺血性卒中,出血性卒中或短暂性脑缺血发作心血管疾病:包括稳定型心绞痛,不稳定型心绞痛,心肌梗死,经皮冠状动脉介入或冠状动脉搭桥术CCMR-3B研究:中国T2DM的CVD危险因素——血压、血脂、血糖的全国评估研究1.ZhouX,et al.PloSone,2016,11(1):e0144179.2.JiL,etal.TheAmericanjournalofmedicine,2013,126(10):126(10):925.e11-22.随着治疗时间延长,多数降糖治疗会导致体重增加UKPDS研究1:12年增加多达8kgADOPT研究2:5年体重增加多达4.8kg胰岛素(n=409 )罗格列酮格列本脲(n=277)体重变化(kg)体重(Kg)格列本脲常规治疗组(n=411)二甲双胍二甲双胍(n=342)0随机后年数随机后的时间(年)最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍Pncet1998:352:854–65;2.ADOPT.NEnglJMed2006;355:2427–43中国糖尿病患者低血糖发生率高,亦显著增加CVD风险低血糖发生率(%)1胰岛素治疗后发生低血糖的糖尿病患者P?0.001 P=NS增加的CVD发生风险(%)2与无低血糖相比，P<0.05一项来自中国2011.10-2012.3间9个地区的调查,主要分析接受单纯OAD(n=1077)或单纯胰岛素治疗(n=202)的患者的血糖达标率和低血糖情况一项回顾性队列研究纳入胰岛素治疗的糖尿病患者，探讨2型糖尿病(n=10422)和1型糖尿病患者(n=3260)的低血糖与心血管事件风险以及全因死亡之间的关系，中位随访 4.8-5年 1.ChenY,etal.DiabetesTher.2015Jun;6(2):197-211.2.KhuntiK,etal.DiabetesCare2015;38:316–322..一些降糖药物可使低血糖发生率明显升高InHypo-DM调查中458例2型糖尿病患者,其中47%仅使用磺脲类,35%仅使用胰岛素,18%同时使用磺脲类及胰岛素采用负二项回归模型(NBR)对非严重低血糖(日间,)非严重低血糖（夜间）和严重低血糖（日间＋夜间）事件发生率进行回顾性分析分析使用胰岛素或磺脲类药物的糖尿病患者低血糖发生率不同降糖药物每年低血糖发生情况25.61(22.02-29.62)非严重低血糖(日间)14 .83(13.13-16.69)非严重低血糖(夜间)14.87(12.90-17.06)每人每年发生例数(95%可信区间)18.29(15.29-21.72)6.34(5.09-7.81)12(10.48-13.68)严重低血糖(日间+夜间)3.66(3.26-4.09)2.30(2.10-2.51)2.04(1.83-2.27)胰岛素磺脲类胰岛素+磺脲类药物类型STEWARTB.2017ADA406-P一些降糖药物本身显著增加心血管事件发生风险荟萃分析纳入29项随机对照安慰剂研究，总计20254例患者，评估TZDs使用患者的心衰风险TZDs与安慰剂相比，显著增加心衰风险(OR=1.59,95%CI1.34-1.89；P<0.00001)HernandezAV，etal.AmJCardiovascDrugs.2011;11(2)115-28.我国糖尿病患者的血糖管理面临巨大挑战,亟待优化CV风险及死亡血糖管理多重危险因素治疗引起的：高血糖体重血压血脂低血糖体重增加CV 风险目录从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求以终为始的优化血糖管理:从内涵到外延GLP-RA在优化血糖管理中的价值以终为始优化血糖管理之高血糖管理CV风险及死亡内涵血糖管理多重危险因素治疗引起的：高血糖超重/肥胖血压血脂低血糖体重增加CV风险大型临床研究探索降糖目标对糖尿病心血管结局影响开启强化降糖与心血管结局探索的大门，为血糖控制目标的建立提供了依据DCCTUKPDS1.DiabetesCont rolandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993Se p30;329(14):977-ProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Grouncet.1998Sep12;352(9131):837-53.但是，强化降糖治疗是否降低CVD风险尚存争议DCCT随访9年后,起始强化治疗组降低CV风险42%,降低非致死性MI,卒中和CV死亡复合事件风险57%强化降糖并未降低CVD风险A CCORD研究由于强化降糖增加死亡率而被提前终止早期强化治疗可以降低MI风险16%ADVANCE6VADT7ACCORD8DCCT /EDIC-15年3DCCT1EDIC-9年2UKPDS4UKPDS-10年5强化降糖有降低CV风险的趋势,但无统计学意义强化治疗组和标准治疗组的心功能或心室重构并无明显差异强化治疗组显著降低MI和全因死亡风险T1DM早期强化降糖具有降低CVD的"代谢记忆效应"在T2DM中强化血糖控制并不一定减少CVD风险CVD:心血管疾病MI：心肌梗死1.DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993Sep30;329( 14):977-86.2.NathanDM,etal.NEnglJMed.2005Dec22;353(25):2643-53.3.DCCT/EDICResearchGroup.Diabetes.2013Oct;62(10):3561-ProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)ncet.1998Sep12;352(9131):837-53.5.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008 Oct9;359(15):1577-89.6.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2560-72.7.VADTInvestigators.NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.8.ActiontoControlCardiovascular RiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008Jun12;358(24): 2545-59.对于病程长且血糖长期控制不佳的患者,强化治疗未必能带来CV获益VADT研究中,纳入病程长且血糖控制不佳的患者,良好的血糖控制可维持至中位随访5.2年.尽管如此并未带来CV获益结局与之相反,UKPDS研究中纳入的新诊断2型糖尿病患者通过良好的血糖控制长期随访却具有远期CV获益研究假设VADT研究中的患者因长期血糖控制不佳,从而导致糖尿病并发症的发生,且这种负面的代谢记忆效应影响了血糖接近正常后的积极改善代谢的作用进入VADT强化治疗组之前进入VADT强化治疗组之后推动并发症风险产生负面的代谢记忆效应HbA1c(%)诊断时间(年)BianchiC,etal.CurrDiabRep.2013Jun;13(3):403-10.多项经典研究提出降糖目标需要“个体化”的需求预先指定亚组患者事件数风险比(95%CI)P值强化治疗常规治疗性别男性8.870/8497.940/8510.90(0.82-0.99)0.64女性5.450/3454.789/3250.94(0.81-1.10)年龄年龄＜65岁8.937/5737.338/5180.89(0.79-1.01)0.64年龄≥65岁5.383/6215.391/6580.93(0.83-1.04)HbA1c≤7.5%5.89/4234.906/4050.83(0.64-1.06)0.227.5-8.5%4.392/3434.119/3760.84(0.73-0.98)＞8.5%3.785/4063.570/3890.99(0.86-1.14)糖尿病病程＜5年4.910/3343.314/2790.84(0.71-0.98)0.325-10年2.270/2492.222/2481.00(0.84-1.20)＞10年2.053/2572.060/2760.93(0.78-1.10)大血管疾病病史有3.974/5553.947/5441.00(0.89-0.13)0.04无10.346/6398.782/6320.84(0.75-0.94)微血管疾病病史有1.523/2221.595/2231.02(0.85-1.23)0.19无12.554/94010.891/9170.89(0.81-0.93)一项荟萃分析,纳入UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT四项大型随机对照研究,纳入27,049例采用强化或标准降糖治疗2型糖尿病患者,共计发生2370次主要心血管事件,平均随访4.4年结果表明,与标准降糖组相比,强化降糖组末次随访时HbA1c平均降低0.88%,与复合CV终点事件降低9%具有相关性相比较有CV病史的患者，既往无CV病史的患者可能从强化血糖控制中获益P=0.040.51.02 .0强化组更优常规组更优ControlGroup,etal.Diabetologia.2009Nov;52(11):2288-98.随着T2DM患者病程延长,并发症发生率显著升高一项析因,随机对照研究,纳入11140例T2DM患者,随机分到标准治疗组或强化治疗组,评价年龄(或诊断年龄)、糖尿病病程与主要大血管事件、全因死亡和主要微血管事件之间的关系大血管事件累计发生率主要微血管累计发生率全因死亡累计发生率0-5年糖尿病病程＞5-10＞10-15＞15分析阶段(年)分析阶段(年)分析阶段(年)Zoung asS,etal.Diabetologia.2014Dec;57(12):2465-74.T2DM患者的联合药物干预时机总是在延迟药物干预时机总是延迟，T2DM患者长期处于高糖状态一项回顾性队列研究,纳入英国临床实践研究数据库105477例T2DM患者糖尿病确诊1年后,HbA1c≥7%患者开始药物干预的时间患者长期处于高糖状态强化治疗三药联合双药联合平均16个月平均3 7个月平均17个月PaulSK,etal.Cardiovasculardiabetology,2015,14(1):100.延迟强化治疗增加心血管事件的发生风险与HbA1c<7%的患者相比,HbA1c＞7%的患者延迟1年接受强化降糖治疗显著增加CV事件与HbA1c<7%相比,P均<0.01增加心血管事件的风险(%)强化治疗:联合第二种OAD或联合胰岛素治疗;复合心血管事件:心肌梗死,心衰或卒中一项回顾性队列研究,纳入自1990年诊断为T2DM的患者,随访至2012年,共计105,477例患者,中位随访5.3年其中48,036例患者接受了强化治疗(HbA1c>7或7.5%),接受强化治疗<6个月,<1年,<2年的比例分别为26%,36%和53%评估延迟强化治疗的结果PaulSK,etal.Cardiovasculardiabetology,2015,14(1):100.尽早联合治疗显著提高T2DM患者HbA1c达标率一项研究共纳入5870例使用二甲双胍单药治疗效果不佳(HbA1c≥7.5%)的T2DM患者,评估口服药物联合治疗强化的时机对二甲双胍单药控糖不佳的T2DM患者血糖达标的影响在2 年时HbA1c≤7％的患者比例(％)趋势校验:P=0.0155早起始双药治疗(起始时间≤3个月)中期起始双药治疗(起始时间4-9个月)晚起始双药治疗(起始时间10-15个月)单药治疗起始时间:从患者发现二甲双胍单药控制不佳(HbA1c≥7.5%),至首次加用第二种口服药的时间RajpathakSN,etal.JDiabetesComplications.?2014;28(6):831-5.早期HbA1c达标降低心血管事件发生和死亡风险一项基于人群的队列研究纳入2000-2012年间丹麦起始接受二甲双胍治疗的T2DM患者24752例，中位随访2.6年,治疗6个月后根据HbA1c的达标情况分为5组：6.5,6.5–6.9,7.0–7.4,7.5–7.9,≥8%。
糖尿病
Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89
二甲双胍——权威指南推荐的全程用药 二甲双胍——长期应用，保障疗效 二甲双胍——长期应用，全程获益 二甲双胍——长期应用，安全无忧
随机双盲临床研究中由胃肠道不良反应导致停药事件出现时间
二甲双胍依从性与糖化血红蛋白（HbA1c）之间的相关性
9.5% 9.0% 8.5%
平均糖化血红蛋白值 8.4 9.1 8.8 8.5 8.2 7.9 7.7 7.4 7.6
8.0% 7.5% 7.0% 6.5% 6.0%
0-27 27-54
7.4 6.9 6.8
54-81 81-100 100-135 135-162 162-189 189-216 216-243 243-270 270-297 ≥297（天）
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012; 35(6):1364-79
生活方式调整 （包括采用医学手段辅助减轻体重）
基线A1c<7.5% 单药治疗*
二甲双胍 GLP-1受体激动剂 DPP-4抑制剂 Α-葡萄糖苷酶抑制剂
钠-葡萄糖2型转运体抑制 剂**
基线A1c≥7.5%
若治疗3个月， 血糖控制仍未达标， 则擦用三联治疗方案
磺脲类/格列奈类
疾病进展
若治疗3个月， 血糖控制仍未达标， 则启用胰岛素治疗， 或强化胰岛素治疗方案
LEGEND
不良事件少或 可能产生获益 慎用
二甲双胍——权威指南推荐的全程用药 二甲双胍——长期应用，保障疗效 二甲双胍——长期应用，全程获益 二甲双胍——长期应用，安全无忧
二甲双胍
DPP4 抑制剂
基础用药-二甲双胍
产生 2.5 mg/kg/min
2型糖尿病
血糖10 mmol/L (180 mg/dL) 胰岛素作用受损： 肝脏脂肪增加
DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.
提高葡萄糖输出 高血糖 肝脏
降低葡萄糖摄入 肌肉
-
+
二甲双胍
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40
格华止®-有效改善胰岛素抵抗
40
～40%
胰岛素引发的机体 葡萄糖摄取增加量%
30
～25%
～30%
20
～15%
～20%
10
生活方式干预+二甲双胍 + GLP-1激动剂b
•无低血糖 •体重下降 •恶心/呕吐
生活方式干预+二甲双胍 + 基础胰岛素
注：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次HbA1c，直至HbA1c<7%，其后至少每 6个月检测1次。如果HbA1c≥7%应该改变干预方式。 a 除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。 DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:1–11.
糖尿病肾病
终末期肾病的首要原因3,4
糖尿病神经病变
非外伤性远端截肢的 首要原因7,8
Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
格华止全面改善IR控制CV多重危险指标
血脂异常
↑ FFA ↓脂联素
↓ HDL ↑ 甘油三酯 ↑小而密 LDL
内皮功能障碍 ↑ 粘附分子 ↑ 细胞增殖 ↓ 血管扩张
胰岛素抵抗
炎症反应 ↑ CRP ↑ IL-6
促凝状态 ↑ PAI-1 ↑纤维蛋白原
Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004
20
格华止：改善外周组织胰岛素敏感性
mmol/kg/min mg/kg/min mg/kg/min
2型糖尿病患者进行1.0 mU/kg胰岛素钳夹试验的结果
全身葡萄糖处置
40
*
30
20
10
15
葡萄糖氧化
15 5
葡萄糖的非氧化代谢
25
*
20
15
10
5
0
安慰剂 二甲双胍
0
安慰剂 二甲双胍
0
安慰剂 二甲双胍
*与安慰剂相比，p<0.05
治疗前
治疗1月后
6
代谢综合征：流行病学
代谢综合征的患病率随年龄的增加而增长 (NHANES III)
50
45
40
患 35
病 率
30
（ 25
％ 20
） 15
男性 女性
10
5
0 20-70+ 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70
年龄
Ford E et al. JAMA. 2002;287:356-359.
20％
Jackson, 1987
30％
）
Abasl, 1997
Cusi, 1998
DeFronzo, 1991
Christiansen, 1997
格华止50年
IDF 全球2型糖尿病指南（2005）
•Begin with metformin
•Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight.
4209例ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ2DM患者
在超重患者中，与磺脲类和胰岛素治疗 相比，只有格华止®可以同时预防大血
管并发症和微血管并发症
DPP研究
3234例IGT患者
格华止®和强化生活方式干预都可以降 低IGT患者发生糖尿病风险
UKPDS
英国前瞻性糖尿病研究
Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， September 1011, 1998
Stumvoll et al. Lancet 2005
格华止®
AMPK活性
格华止®作用机制 －－生化水平
激素敏感性脂 肪酶
（HSL）
磷酸烯醇丙酮酸 （PEPCK） 葡萄糖-6-磷酸酶 （G6Pase） 固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1） -脂肪酸合酶（FAS） -乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1
格华止®
光辉历史 作用机理 循证医学 控制体重
使用剂量
指南推荐
格华止®剂量 - 效应研究
(A) 平均空腹血糖降低
(B) 平均 HbA1c降低
† 疗程 7周
终点血糖比基线的平均差异 (mg/dL)
研究末HbA1C 比安慰剂的平均差异 (%)
糖尿病降糖药物ppt课件
二甲双胍超越降糖的益处 全面控制心血管病多重危险因素
二甲双胍剂量－疗效依赖性研究
最佳疗效2000mg/天，可降低HbA1c达2％
500 mg
1000 mg
1500 mg
2000 mg
2500 mg
HbA1C (%)
(p<0.001)
Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7
双胍类药物副作用
常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 最严重：乳酸性酸中毒（每年10万人中约有3人发病） 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意
应用二甲双胍应注意的几个问题
用法用量
首剂：500mg Bid 随餐或餐后服用 逐渐加量至500mg Tid
磺脲类药物作用机理
刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 与B细胞膜上的SU受体结合，关闭K+通道，开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗
磺脲类药物的副作用
磺脲类主要副作用为： 低血糖，体重增加，高胰岛素血症--- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长 可能的心血管不良反应？？--有争论 认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应
α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
双 糖 酶
葡萄糖淀粉酶
多糖
单糖
寡糖或双糖
阿卡波糖
-
-
-
伏格列波糖
-
-
-
α-葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用
2018年药师协会执业药师继续教育答案全集
H型高血压：心脑血管疾病防治的精准医学之路考试1 . 如果高血压患者，血液中的同型半胱氨酸（Hcy）高于或等于（），就可以称之为H型高血压。
“H型高血压”是最容易发生脑卒中的高血压，“H”一语双关，既指hypertension（高血压），又指Hcy升高。
我国3亿高血压患者中，（）为“H型高血压”A.10umol/L，75%B.15umol/L，75%C.10umol/L，80%D.12umol/L，90%参考答案：A2 . 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 是同型半胱氨酸代谢的关键酶之一，其677位点有三种基因分型：（），研究发现，MTHFR C677T突变可使酶活性明显下降，使得甲基供体的生成不足，体内的Hcy代谢异常，从而导致Hcy浓度的（），CT，TT，降低B.AA，AC，CC，降低， CT，TT，升高D.AA，AC， CC，升高参考答案：C3 . 大量研究表明， Hcy升高是导致心脑血管事件，尤其是脑卒中发生的一个重要危险因素。
2002年BMJ的一项荟萃分析：Hcy 每升高（），缺血性心脏病风险升高（），脑卒中风险增加（）；Hcy 每降低（），缺血性心脏病风险降低（），脑卒中风险降低（）A.5μmol/L ，33%，59%；3μmol/L ，16%，24%；B.5μmol/L ，16%，24%；3μmol/L ，33%，59%；C.3μmol/L ，33%，59%；5μmol/L ，16%，24%；D.5μmol/L ，16%，24%；3μmol/L ，33%，59%；参考答案：A4 . 马来酸依那普利叶酸片（简称依叶）是目前国内外唯一治疗伴有血Hcy水平升高的高血压的药物。
依叶是首个作用于多靶点，具有同时降压、降Hcy水平、提高叶酸水平特点的单片复方制剂，控制卒中风险的最佳叶酸剂量为（）A.0.4mg/dB.0.8mg/dC.1mg/dD.5mg/d参考答案：B5 . 中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）是迄今为止世界上首个以脑卒中为主要终点，遵照国际标准进行的一项大型、随机、双盲对照临床研究。
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30％
格华止在代谢综合征中的应用
增加胰岛素敏感性 有效控制血糖 降低体重，改善体脂分布
格华止改善心血管 多重危险指标
纠正血脂紊乱
改善内皮功能
降低血小板凝聚 降低血压
格华止全面、有效的降糖作用
对11项研究的荟萃分析 HbA1C
空腹血糖
餐后血糖高峰
0
与基线相比的差值 FPG mmol/L 或 HbA1C （% ）
还需包括以下2个及2个以上表现：
高血压（≥140/90mmHg） 高甘油三脂（≥1.7 mmol/L）和/或 低HDL-C（男性＜0.9mmol/L；女性 ＜1.0mmol/L）
中心性肥胖（腰/臀比：男性＞0.90，女性＞0.85；和/或BMI＞30） 微量白蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白/肌酐≥30mg/g）
高血糖：
FPG≥6.1或糖负荷后2hPPG≥7.8mmol/L
中华糖尿病杂志 2004;12:156
代谢综合征：流行病学
代谢综合征患病率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 正常血糖
n=1988
发生代谢综合征的患者比例(%)
女性 男性
IGT
n=798
2型糖尿病
n＝1697
代谢综合征：心血管风险
Kaplan-Meier 风险曲线
心血管病引起的死亡
合并代谢综合征 无代谢综合征
所有原因引起的死亡
累 积 风 险 （ ％ ）
1.9倍
2.6倍
随访时间（年）
随访时间（年）
Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA,et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002; 288(21): 2709-16.
代谢综合征：流行病学
代谢综合征的患病率随年龄的增加而增长 (NHANES III)
50 45 40
男性 女性
患 病 率 （ ％ ）
35 30 25 20 15 10 5 0 20-70+
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70
年龄
Ford E et al. JAMA. 2002;287:356-359.
格华止：改善外周组织胰岛素敏感性
胰 摄岛 取素 能刺 力激 的后 增全 加身 （葡 ％萄 ）糖 40％ 30％
25％
20％
DeFronzo, 1991
Prager, 1986 Reaven, 1992 Johnson, 1993
Groop, 1989 Riccio, 1991
Nosadini,1987
0 -2
-1
与基线相比的差值 (mmol/L) 二甲双胍(格华止®) 磺脲类 *
-4 -6 -8 -10
-2
-3
*格列齐特, 格列吡嗪, 格列苯脲, 甲磺丁脲, 氯磺丙脲 Campbell & Howlett. Diabete Metabolisme 1995; 11: S57-62
格华止对糖尿病病人全天血糖水平的影响
具备下列3个或更多指标
空腹血糖≥110mg/dl
血压≥130/85mmHg
甘油三酯≥150mg/dl HDL-C 男性<40mg/dl, 女性<50mg/dl 腹型肥胖 腰围：男性>102cm，女性>88cm
NCEP-ATPIII：美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南
JAMA 2001;285:2486-97
减肥
廖二元 超楚生 主编. 激素不敏感综合征和激素过敏感综合 征. 人民卫生出版社. 2002: 516-529
代谢综合征的药物治疗
双胍类 噻唑烷二酮 血管紧张素转换酶抑制剂 a-糖苷酶抑制剂 贝特类或他汀类
1. 廖二元 超楚生 主编. 激素不敏感综合征和激素过敏感综合征. 人民卫生出版社. 2002: 516-529 2. Scott CL. Am J Cardiol. 2003 Jul 3;92(1A):35i-42i.
5 9:00 AM 1:00 PM 4:00 PM
5
对照
二甲双胍 (Met)
1
2
Leatherdale. IRCS Med Sci 1986; 14: 1085-86 Wu. Diabetes Care 1990; 13: 1-8
格华止减少肝糖生成
肝糖生成速率 (mmol/m2/min)
0.8
p=0.0009
胰岛素抵抗： 代谢综合征发病的中心环节
胰岛素抵抗 代谢综合征
代谢和血管功能异常 临床表现
纤溶异常
中心性肥胖
血管炎症
高血压 高尿酸血症 粥样硬化
中风
遗传因素
血管内皮功能异常
不良生活方式 年龄增加
FFA和VLDL 代谢紊乱 ＋内脏脂肪 堆积 血糖内环境 破坏
糖耐量受损 IGT-IFG
Kendall DM, et al. Coron Artery Dis. 2003 , 14(4):335-48.
代谢综合征：心血管风险
代谢综合征 – 对动脉粥样硬化的影响
动脉粥样硬 化指标 颈动脉内膜中层厚度 无代谢综合征 (n = 77) 合并代谢综合征 (n = 62)
P值 <0.001 0.022 <0.001
0.77 mm 1.00 mm 26.80 nm
0.86 mm 1.03 mm 25.78 nm
40 mmol/kg/min 30 20 10 mg/kg/min
25 20 15 10 5
*
*
15
5
0
安慰剂 二甲双胍
0
安慰剂 二甲双胍
0
安慰剂 二甲双胍
*与安慰剂相比，p<0.05
治疗前
治疗1月后
Gianarelli R et al. Diabetes Metab 2003;29:6S28-35
代谢综合征：发病机制
遗传基因 内分泌因素 生活方式影响
Lopez CA. Metabolic syndrome X: a comprehensive review of the pathophysiology and recommended therapy. J Med, 2001, 32(5-6): 283-300
代谢综合征：心血管风险
代谢综合征 – 对35-70岁人群死亡率的影响
25 20 无代谢综合征者
*
死 亡 率 （ ％ ）
合并代谢综合征者
随访时间6.9年
15 10 5 0 总死亡率
*
* P <0.001.
心血管死亡率
Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24(4): 683-9.
急性反应 1 (第一天)
13
17
慢性反应 2 (第120天)
11
P<0.001
14
血糖 (mmol/L)
9
血糖 (mmol/L)
P<0.001
11
7
Met 500 mg Met 500 mg
8
Met 1000 mg
8.00 AM
Met 500 mg
12.oke
Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24(4): 683-9.
格华止
全面改善胰岛素抵抗， 控制心血管多重危险指标
第一部分 代谢综合征与心血管风险
代谢综合征的工作定义
代谢综合征的流行病学
代谢综合征的发病机制
代谢综合征的临床表现 代谢综合征的心血管风险 代谢综合征的治疗
代谢综合征：WHO工作定义 （1999）
基本要求
糖耐量或空腹血糖异常（IGT或IFG）或糖尿病 胰岛素抵抗（高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定：葡萄糖利用率低于下位1/4位点）
代谢综合征：CDS中国工作定义
符合以下3项或3项以上标准：
超重/肥胖： BMI≥ 25kg/m2 高血压： SBP≥140mmHg和/或DBP≥90mmHg
血脂异常： 高TG血症（TG≥1.7mmol/L）和/或 低HDL-Ch血症：（男性<0.9mmol/L；女性<1.0mmol/l)
Mclntyre, 1991
格华止：增加肝脏胰岛素敏感性
基 础 HGP 10％ 15％
Nosadini,1987 Groop, 1989 Mclntyre, 1991 Abasl, 1997 Reaven, 1992
的 减 少 （ ％ ）
20％
Shepherd, 1994
Cusi, 1998 Christiansen, 1997 Jackson, 1987 DeFronzo, 1991 Shepherd, 1994 Johnson, 1993 Inzucchl, 1998 DeFronzo, 1991 Stumvoll, 1995
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-865.