Ⅱ型糖尿病之胰岛素抵抗(最终)
胰岛素抵抗与老年2型糖尿病患者骨钙素水平的关系
胰岛素抵抗与老年2型糖尿病患者骨钙素水平的关系老年2型糖尿病（T2DM）患者在胰岛素抵抗的状态下，其骨钙素水平可能会发生变化。
本文旨在研究胰岛素抵抗与老年T2DM患者骨钙素水平的关系。
在探讨这个问题之前，先简单介绍一下T2DM和骨钙素的概念。
2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其特征是胰岛素抵抗，血糖水平升高和胰岛素分泌减少。
T2DM通常发生在中年和老年人中，是全球最为常见的疾病之一。
人体内的胰岛素可以促进细胞对葡萄糖的吸收和利用，同时促进蛋白质和脂肪的合成。
当人的胰岛素不足或者有效性下降时，人体内的糖分无法正常地被利用，会导致血压升高、肥胖、心脏病和糖尿病等不同的健康问题。
骨钙素是一种生长激素，对促进骨骼生长和骨密度增加十分重要。
骨钙素对于人体内骨骼和关节系统的正常发育起到了至关重要的作用。
骨钙素还可以促进骨骼的重塑和修复，增加骨质量和强度，减少骨骼疾病的风险。
近年来的研究表明，骨钙素还对于代谢性疾病，特别是糖尿病的发病和发展有着一定的影响。
那么，胰岛素抵抗与老年2型糖尿病患者骨钙素水平之间是否存在关联呢？一些研究显示，胰岛素抵抗程度越高，骨钙素水平跟着降低。
其他研究中得出了相似的结论。
这些研究表明，T2DM患者的骨钙素水平可能受到胰岛素抵抗的影响，而这种影响的程度和强度取决于胰岛素抵抗的严重程度。
此外，一些文献表明，调节骨钙素水平可能对T2DM的治疗有所帮助。
例如，能够提高骨钙素水平的某些药物可能对于降低血糖并改善胰岛素抵抗具有积极的作用。
这些药物包括瑞格列奈、格列奈、格列美脲和那格列汀等。
而其他一些药物则可能对骨钙素水平产生负面影响，例如酰胺和二甲双胍。
因此，在T2DM的治疗过程中，需要特别留意骨钙素水平的变化情况，以及如何通过调节骨钙素水平来提高治疗效果。
综上所述，胰岛素抵抗与老年2型糖尿病患者骨钙素水平之间存在明显的关联。
在治疗老年T2DM的过程中，需要关注患者的胰岛素抵抗程度以及骨钙素水平的变化情况，并选择有效的治疗方法来保证患者的健康。
胰岛素抵抗为主的2型糖尿病与胰岛素治疗策略及评价
减 低 、 期 高 血糖 加重 Ｉ 长 Ｒ及 使 用 ｌ 抗 Ｉ ｒ对 ＮＳ作 用 的 药
物 等 。 认 识 Ｉ 的 临 床 意 义 在 于 多 种 疾 病 状 态 的 共 同 Ｒ 病 固 都 植 艰 于 Ｉ 的 土 壤 例 如 ２型 ＤＭ 者 常 也 伴 随 Ｒ
匠。
２ Ｈａｈｅ Ｍ ． ． （ ｒ ｓ Ｄ￣
～
ｔ ｏＲ Ｍｙ ｉ ｎ ｋ吼 Ｉ ｓ ｎ ｓ￣ ｉ ｖ ｎ ｉ ｅ ｔ — ｉ
ｉ ＇）ｃ￣ｗｉ ｙ ｅ２ｄａ ｅ￣ Ｄ ａｅｅ ａｅ １ ９ － ２ ５ ２ ： ｉ ｓｂｅｔ ｔ ｔｐ ｉｂｔ ｙｎ ａ ｈ ￣ｂｔｓ ｒ ９ ９ ２ ： ６ Ｃ
维普资讯
宁 宴 用 糖 尿 病 杂 志 ２ ２年 第 １ 第 １期 ０书
胰 岛素 抵 抗 为 主 的 ２型 糖 尿 病 与 胰 岛素 治 疗 策 略 及评 价
北 京 中 Ｈ友好 医院 （ ０ ０ ｓ 插 文英 １ｅ ｚ ） 作 者 简 介 ： 文 蔓 教 授 ． 士 研 究 生 导 师 ． 任 中 时友 好 医 院 内 分 泌 科 副 主 扬 硕 现
ｉ ｐ ｉｅ ｎｓ ］ ￣ ｒ ｔ ｎ ｅ ｍ ａｒ ｄ １ ｕｉ ｓ ｅｉ … ｎ ｏ ｉ ｐ ｉｅ ｎ ｕ［ ｅ ｓ ｔ ｉ Ｅ ｎ ｍ ａ ｒ ｄ ｉ ｓ ｉ ｓ ｎ ｉｉ Ｗ ｎ ｖ －
者 使用 该 类 药 物 后 出现 水 肿 ， 此 在 心 功 能 丹 级 『 因 『 Ｉ
５６ ８
但 是 单 独使 州 毽 吐烷 二 酮 类 治 疗 糖 尿 瘸 ． 能 中 只
度 降 低 血 糖 水 ＿ 糖 化 血 红 蛋 白 水 平 大 约 ５ 的 患 ｒ和 ％
胰岛素抵抗(胰岛素敏感性)
胰岛素抵抗（胰岛素敏感性）一：什么是胰岛素抵抗胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。
在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。
在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。
胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。
胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。
更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。
更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。
二：胰岛素抵抗的形成原因导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。
除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。
TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。
近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗（胰岛素敏感性）一：什么是胰岛素抵抗胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。
在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。
在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。
胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。
胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。
更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。
更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。
二：胰岛素抵抗的形成原因导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。
除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。
TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。
近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。
167例2型糖尿病患者空腹血糖和胰岛素抵抗结果的分析
现代 中西 医 结 合 杂 志 Ｍｏ ｅ ｕｎ ｌ ｆ ｎｅ ｒｔ ｒｄｔ ｎｌ ｈｎｓ ｎ ｅ ｅｎＭｅ ｉｎ ０ ８Ｊ ｎ １ （ ） ｄ ｒ Ｊ ｒ ａ ｏ ｔ ａｅ Ｔ ａ ｉ ａ Ｃ ｉｅｅ ｄＷ ｓ ｒ ｄｃ ｅ ０ ａ ， ７ ２ ｎ ｏ Ｉ ｇ ｄ ｉ ｏ ａ ｔ ｉ ２
ＦＰ Ｇ＞７ ０ ｍｍｏ／ ． ｌＬ，ｔ ｅｃｎ ｅ ｔａｉｎｏ ｓ ｌ ｅ ａ Ｏｄｃｅ ｓ ．Ｉｓｌ ｅｉｔｎ ｅａ ｄＢｃｌ ｆｎ ｔ ｎｄ ｆｃ ｒ ｇ ｒ－ ｈ ｏ ｃｎｒｔ ｆｎ ｕｉ ｂ ｇ ｎｔ ｅｒａｅ ｎ ｕｉ ｒ ｓａ ｃ ｎ ｅｌｕ ｃｉ ｅｅｔｗｅｅａ ｇａ ｏ ｉ ｎ ｎ ｓ ｏ ｖ ｔｄｆｌ ｗｉｇＦＰ ｈ ｉｈｅ ，ａ ｄｔ ｅｅｗａ ｉｎｆ ａ ｔｄｆｅｅ ｃ ｍｏ ｈ ｍ （ ａｅ ｏｌ ｎ Ｇ ｅ ｔｎ ｎ ｈｒ ｓｓ ｉｃｎ ｉｆｒｎ ｅａ ｎ ｔ ｅ ｏ ｇ ｇ ｉ ｇ Ｐ＜０． ０ ） ｏ ｃｕ ｉｎ Ｄｕ ｉｇｃｉｉａ ０ ５ ．Ｃ ｎ ｌｓｏ ｒ ｌ ｃｌ ｎ ｎ
ｄｆｅ ｅ Ｒ ｎ Ｓ． ｉｆｒ ｎｔＩ ａ ｄ Ｉ
Ｋ ｙｗ ｒ ｓ ｔ ｅ ｉ ｅｅ ； ｎ ｕ ｎ ｒｓ ｔｎ ｅ Ｂｃ ｌｆｎ ｔ ｎ ｇ ｃｓ ｘｃ ｃｉ ｅ ｏ ｄ ： ｙ ｄａ ｔ ｉ ｌ ｉ ａ ｃ ； ｅ ｕ ｃ ｏ ； ｌ ｏ ｅ ｏ ｉ ａ ｔ ｎ ｐ ２ ｂ ｓ ｓ ｉ ｅｓ ｌ ｉ ｕ ｔ ｏ
・１ ７ ・ ７
１ ７例 ２型 糖 尿病 患者 空腹 血糖 和 胰 岛素 ６ 抵 抗 结 果 的 分 析
蔡 文品 ， 曾云祥 ， 高贵 林
（ 浙江省 温州 市第八人 民 医院 ， 浙江 温 州 ３ ５ ２ ） ２ ０ ８
［ 要 ］ 目的 观 察 ２型 糖 尿 病 患 者 不 同血 糖 水 平 的胰 岛 素 抵 抗 和 胰 岛 Ｂ细 胞 功 能 。方 摘 法 １ ７例 患 者 分 ３组 行 １服 葡 萄糖 耐 量 试 验 （ Ｇ Ｔ） 检 测 血 糖 和 胰 岛 素 ， Ｈ ＭＡ 模 型 计 ６ ： ／ ｏ Ｔ ， 按 Ｏ
是胰岛素抵抗还是胰岛素分泌不足，2型糖尿病别再傻傻分不清
是胰岛素抵抗还是胰岛素分泌不足，2型糖尿病别再傻傻分不
清
1型糖尿病患者体内胰岛素绝对缺乏，2型糖尿病患者则胰岛素分泌相对不足伴有不同程度的胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗指人体对胰岛素的敏感性降低，也就是说，机体虽然分泌足够多的胰岛素，但不能发挥应有的作用。
一般2型糖尿病患者以胰岛素抵抗或分泌不足二者之一为主导。
2型糖尿病患者是否适合使用胰岛素治疗取决于自身胰岛细胞的功能。
如何看胰岛功能
健康人的胰岛素分泌是连续而有规律的。
进餐后，大量胰岛素快速释放，使餐后血糖水平不至于太高，未进食时，胰岛素的释放量减少，维持在低水平，保证不会血糖水平过低。
临床进行胰岛素释放试验，让糖尿病患者口服葡萄糖，使血糖升高，刺激胰岛β细胞释放胰岛素，通过测定空腹服糖后半小时、1小时、2小时和3小时的血浆胰岛素的水平和C肽水平，判断胰岛功能。
正常人空腹时胰岛素、C肽水平较低，吃糖后胰岛素、C肽约在1小时达到高峰， 2-3小时回落到空腹水平。
2型糖尿病患者胰岛素分泌不足
空腹时胰岛素、C肽水平正常或偏低，吃糖后缓慢上升，其高峰在餐后2-3小时出现，即胰岛素分泌高峰延迟，且峰值较低，在3-4小时没有回落到空腹水平。
2型糖尿病患者胰岛素抵抗
空腹时胰岛素、C肽水平明显高于正常，吃糖后迟缓升高，其高峰在餐后2-3小时出现，即胰岛素分泌高峰延迟，在3-4小时没有回落到空腹水平。
临床治疗
胰岛素抵抗为主：口服药物中二甲双胍、噻唑烷二酮类药物、DDP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂较适合用于改善胰岛素抵抗。
胰岛素分泌不足为主：胰岛素的外源性补充。
重要提示：本文仅供医学科普，用药及疾病诊治需遵循医嘱。
(完整)胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。
在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。
（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。
经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。
IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。
于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。
研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。
8％,而于2型糖尿病患者为10。
7％。
有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。
日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。
这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。
2型糖尿病的始动因素——胰岛素抵抗
关疾 病 的共 同 土 壤 。
大量 流 行 病 学 资 料 也 显 示 ，胰 岛 素 抵抗 在 糖 尿 病 及 心血 管
疾 病 发 病 之 前 多年 就 有 可 能 存 在 ， 常 与 肥 胖 、 龄 的增 长 、 常 年 高
血 压、 高脂血症相伴 随。肥胖 是引起胰岛素抵抗最常见 的原 因 ，
什 么 是胰 岛 素抵 抗
种 肥 胖 者 尤其 易 发 生 糖 尿病 、 血 压 、 心病 及 中 风 、 肌 梗 死 高 冠 心
等 心脑 血 管 疾病 。 其 次 ， 是 已 经 注 意 合 理 饮 食 ， 岛素 用 量 和 就 胰
其他 降糖 药 用 药 也 很 合 理 ， 糖 仍然 不 满 意 ， 时 可 以到 医 院检 血 这
胰 岛素 抵 抗 与 多种 疾 病
发病 率 、 致残 率和 死亡 率 。
在胰岛素抵抗的早、 期 ， 中 为克 服 胰 岛素 抵抗 ， 岛 １ 胞 胰 ３细 往 往 代 偿 性 地 分 泌 过 多 的胰 岛 素 ，从 而 造成 血 中 胰 岛 素 水 平 升 高 ， 而 引 起 一 系 列病 理 过 程 ， 后 导 致糖 尿 病 、 血 压 、 心 病 进 最 高 冠 等 疾 病 的发 生 。 现 代 医学 研 究 表 明 ， 岛素 抵 抗 是 多种 疾 病 ， 胰 特 别 是 糖 尿 病 及 心血 管 疾病 共 同 的 危 险 因 素 ，是 滋 生 多种 代 谢 相
防止 或延 缓 糖 尿病 及 心血 管病 等 相 关 疾 病 的发 生 、 展 ， 发 降低 其
岛素 的敏 感 性 降 低 ， 织 对 胰 岛素 不敏 感 时 ， 岛 素 不 能 发 挥 其 组 胰 正 常作 用 ， 现 为 外 周 组 织 尤其 是肌 肉 、 肪 组 织 对 葡 萄 糖 的利 表 脂 用 障碍 。这 就 是 我 们 常 说 的 胰 岛 素 抵抗 。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（1）长期高血糖（葡萄糖毒性作用） （2）游离脂肪酸升高（脂毒性作用）
长期高血糖（葡萄糖毒性作用）
慢性高血糖可通过两种机制引发胰岛素抵抗： ①己糖胺途径强化 ②高血糖至细胞内二酰甘油（DAG）增多，后者为第二信使， 可激活蛋白激酶 C（ PKC），PKC 这一丝氨酸激酶使胰岛素信号通路中的蛋白丝 氨酸磷酸化而阻碍信号转导。
胰岛素通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸
脱氢酶活化，加快糖的有氧氧化
抑制肝内糖异生
草酰乙胺
磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶
磷酸烯醇式丙酮酸
胰岛素抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的合成而抑制糖异生
减少脂肪动员
胰岛素
抑制
脂肪动员减少
激素敏感性脂肪酶 葡萄糖分解
胰岛素通过抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶减少
抑制肠壁细胞摄取 葡萄糖
C
①本品的降糖机制和磺脲类不同，它不通过刺激胰岛素分泌， 其降糖作用主要是增加周围组织糖的无氧酵解，增加糖的利 用，这一作用的主要部位在小肠，动物试验证实本品可增加 小肠的无氧酵解，使空肠对糖的利用增加 20 ％。与胰岛素作 用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降 血糖作用，因此，一般不引起低血糖。
பைடு நூலகம்
引发胰岛素抵抗的有关因素之细胞因子
（ 2）瘦素：瘦素的代谢效应与胰岛素相拮抗。瘦素促进脂肪分解，抑制脂肪 合成，刺激糖原异生。 作用机制：通过激活其受体一种酪氨酸激酶 -2活化，后者激活信号转导和转录 激活因子，再将信号下传。在胰岛素信号转导途径和瘦素信号通路之间存在着 交叉联系。
Ⅱ型糖尿病之胰岛素抵抗
血糖变化机制及胰岛素对血糖的调节
胰岛素对血糖的调节
——血糖去路增强，来源减弱
促进葡萄糖进入肝外细胞 加速糖原合成，抑制糖原分解
加快糖的有氧氧化
抑制肝内糖异生
减少脂肪动员
促进葡萄糖进入肝外细胞
脂肪细胞等通过葡萄糖转运蛋白摄取葡萄糖，
从而加速对葡萄糖的利用
果皆加强，对脂代谢也有益，体重的增加较单用磺脲类明显减少。 由于二甲双胍增加胰岛素敏感性而不刺激其分泌，血浆胰岛素水平 上升不会过高。
联合治疗方法：
（1）单用磺脲类疗效减退时，加用二甲双胍。 （2）原来用二甲双胍效果渐差时合用磺脲类。
磺脲类与格列酮类联合应用
磺脲类为胰岛素促泌剂，格列酮类为胰岛素增敏剂，两者联
由于2型糖尿病的自然病程中随着病程延长，β细胞功能的损 害会逐渐加重。
一般来说，各种磺脲类药物的降糖作用是相近的。若因某一种
磺脲类药物治疗未达血糖控制标准，而换用另一种磺脲类药物 也难以达到目的
磺脲类与二甲双胍联合治疗
应用最早、最广泛的口服降糖药的联合应用
优点：联合应用较单用两者之一对空腹、餐后血糖及HbAlc的降低效
加速糖原合成，抑制糖原分解
胰岛素
激活
磷酸二酯酶
水解
cAMP水解
PKA失活
糖原合酶被活化，磷酸化酶被抑制
胰岛素通过激活磷酸二酯酶 降低cAMP水平，使糖原合酶被活化， 磷酸化酶被抑制从而加速糖原合成， 抑制糖原分解
加快糖的有氧氧化
胰岛素
激活
丙酮酸脱氢酶磷酸酶 促进乙酰CoA生成
水解
丙酮酸脱氢酶
脂肪动员而已葡萄糖分解获取能量
胰岛素抵抗及引发抵抗的相关因素
胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织 {肌肉、脂肪组织）摄 取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的效应减弱，需机体分泌 较多的胰岛素方能代偿此种缺陷
胰岛素抵抗
2型糖尿病发病机制之
引发胰岛素抵抗的有关因素之
代谢异常阻碍胰岛素信号转导
胰岛素信号转导的任何环节出现障碍， 均会使胰岛素的生理作用减弱，导致胰岛素抵抗。
注意事项
（1）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累积可能发 生乳酸酸中毒，一旦发生，会导致生命危险，因此应监测肾功能和 给予最低有效量，降低乳酸酸中毒的发生风险。 （2）发热、昏迷、感染等应激状态，外科手术和使用含碘造影剂做 检查时，应暂时停止服用本品，因可能导致急性肾功能恶化。 （3）本品与磺酰脲类药物、胰岛素合用时，可引起低血糖。服用本 品时应尽量避免饮酒。易导致低血糖或乳酸酸中毒。肝功能不良者 慎用。
适应症
二甲双胍片首选用单纯饮食控 制及体育锻炼治疗无效的2型糖 尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。
A B 本品与胰岛素合用，可减 少胰岛素用量，防止低血 糖发生。
可与磺酰脲类降血糖 药合用，具协同作用
C
作用机制
通过增加胰岛素与胰岛素 受体的结合，促进周围组 织细胞(肌肉等)对葡萄糖的 利用
A B 抑制肝糖原异生作用，因 此降低肝糖输出
在生理状态下，细胞内葡萄糖的一部分通过酶的催化转变为葡萄胺，用于蛋白翻译后的修饰， 形成糖蛋白，在高血糖的状态下，此代谢途径被强化，组织内尿嘧啶二磷酸 N- 乙酰葡萄胺 (UDP-Glc-Nac)增多，诱发胰岛素抵抗。升高的的尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)可 使胰岛素信号转导系统中的信号蛋白或转录因子丝（苏）氨酸磷酸化位点糖基化，从而影响其 功能使信号传导系统受阻。
①葡萄糖被摄入肌肉组织
②葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖 ③糖原合成
作用机制
游 离 脂 肪 酸 滴 注
大 鼠 接 受
乙 酰 辅 酶 含 量 增 加
甘 油 三 酯 及
激 活 异 形 体
蛋 白 丝 氨 酸 磷 酸 化
IRS
激 酶 级 联 反 应 活 化
PI-3
阻 碍 胰 岛 素 刺 激 的
葡 萄 糖 转 运 障 碍
肾功能不良的患者。此外，磺脲类药物可使体重轻度增加。
作用机制
磺脲类+SUR→ATP敏感的钾离子通道关闭→胰岛素分泌
磺脲类药物的作用机制是与胰岛β细胞膜上ATP敏感的钾离子通道的调节亚 单位，即磺脲类受体（SUR）结合，促进ATP敏感的钾离子通道关闭，以促进 胰岛素分泌。
使用磺脲类药物单药治疗，疗效会随着时间推移渐差，主要是
（4）本品可干扰维生素B12吸收，建议监测血象。
参考资料
《糖尿病学》（第二版）主编：许曼音 《胰岛素抵抗综合征》（第二版） 主编：李秀钧
《生物化学与分子生物学》（第八版） 主编：査锡良
药立波
THANKS
@第一讨论小组
合应用也可发挥优势。
效果：加强糖代谢控制，血胰岛素较单用磺脲类时降低，从
而潜在保护β细胞的功能，可推迟磺脲类继发失效的出现。
Part two
二甲双胍
基本信息
药品名称
二甲双胍
英文名称
分子式 化学名 中文别名 英文别名 药品类型 适应症
Metformin
C4H11N5 1，1-二甲双胍盐酸盐 甲福明；降糖片 Dimethylbiguanide; Difrex 基本药物 ‖型糖尿病
（3）正常时脂肪组织的功能主要为储存及释放能量，并分泌一系列
生物活性物质与神经系统胃肠胰腺共同调控摄食行为，物质代谢， 保持能量平衡及内环境稳定。 脂肪细胞在进食后将脂酸以合成甘油三酯的形式储存，在进食时将 甘油三酯水解。 进食高热量，脂肪细胞体积增大，早起只是在细胞内关于合成甘油 三酯的酶表达增加，血脂酸浓度基本不变，对胰岛素敏感程度不变， 表现为超重，当继续保持高热量饮食，脂肪因子分泌发生变化，单核 细胞化学吸引蛋白（MCP-1），使单核细胞数目增多，呈现炎症早期状 态，单核细胞跟米促炎症因子，造成慢性炎症状态。使骨骼肌肝脏胰 岛素出现抵抗，胰岛素分泌功能缺陷。
肥胖发展为胰岛素抵抗、 2型糖尿病的机制
肥胖是产生胰岛素抵抗的重要因素。在 2 型糖尿病，肥胖独立地引
起或与糖尿病协同加重2型糖尿病的胰岛素抵抗。
其原因为：
（ 1）肥胖者皮质醇分泌增加，研究表示，多种精神及躯体应激因子复合作用 导致下丘脑垂体肾上腺负反馈调节紊乱 （2）肥胖者外周淋巴组织胰岛素受体减少，亲和力降低
PKC
人类中也观察到FFA引起PI-3K活化受损
A
引发胰岛素抵抗的有关因素之细胞因子
（1）α肿瘤坏死因子（TNF-α）：主要由脂肪细胞产生，此细胞因子表达增加与肥胖的程度及 血浆胰岛素浓度呈正相关。 胰岛素信号通路之一： 胰岛素→胰岛素受体→IRS（胰岛素受体底物）→PI-3K→AKT/PKB（催化丝氨酸和苏氨酸残基的 蛋白质磷酸化）→PKC→糖转运 直接机制：TNF-α可直接作用于胰岛素信号转导系统，激活一些丝氨酸激酶，从而增强胰岛素 受体底物IRS-1、IRS-2的丝氨酸磷酸化。这些底物的磷酸化可引发胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化 的减少及受体酪氨酸激酶活力的降低；另一方面又降低IRS与受体相接的能力以及与下游转导途 径（如PI-3K）的相互作用 间接机制：①TNF-α刺激脂肪细胞分泌瘦素，后者可引起胰岛素抵抗 ②TNF-α可通过刺激脂肪分解，提高有力脂肪酸水平，后者引胰岛素抵抗 ③TNF-α负调过氧化物酶体增生激活受体γ基因的表达，抑制PPAR-γ的合成和功能
除此还有瘦素（肥胖者血清瘦素水平提高，提示存在瘦素抵抗）