Her2-检测的概述
妇科恶性肿瘤人表皮生长因子受体2病理检测指南
妇科恶性肿瘤人表皮生长因子受体２病理检测指南（2024年版）人表皮细胞生长因子受体2，也被称为ERBB2，是表皮细胞生长因子受体家族成员之一。
HER2基因位于17q21，编码长度为1255个氨基酸残基的跨膜蛋白。
HER2蛋白是酪氨酸激酶，由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的激酶功能域3部分组成，胞内的激酶功能域是HER2蛋白活性的关键区域。
HER2在肿瘤的发生和发展中发挥了重要作用，并已成为肿瘤靶向治疗的重要靶点。
HER2检测已成为许多实体瘤的临床常规检测项目，但在妇科恶性肿瘤中，HER2检测并不普遍且缺乏公认的判断标准。
为此，中国抗癌协会宫颈癌专业委员会组织相关病理和临床专家，根据国内外最近研究进展并结合中国实践，在充分讨论的基础上制定了本指南，以期推动和规范HER2在妇科恶性肿瘤检测中的应用。
在妇科恶性非上皮性肿瘤（如性索-间质肿瘤、生殖细胞肿瘤和间叶性肿瘤等）中，HER2过表达、预后预测及靶向治疗的意义尚不明确。
本指南将主要针对妇科恶性上皮性肿瘤的HER2检测问题进行讨论和推荐。
1 HER2检测的意义及现有HER2分级标准拷贝数扩增和基因突变是HER2基因的常见变异，前者导致HER2蛋白在细胞膜表面过表达，后者（特别是跨膜区的突变）可影响蛋白质结构。
上述2种变异皆可促进HER2与EGFR家族其他成员（EGFR/HER1、HER3、HER4）组成异源二聚体，或HER2自身组装成不依赖配体的同源二聚体，进而激活下游信号通路（如RAS-MAPK和PI3K-AKT 信号通路），从而影响细胞的增殖、迁移和侵袭等，促进肿瘤的发生和发展。
在包括乳腺癌、胃癌、肺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、子宫内膜癌及子宫颈癌等多种恶性肿瘤中，HER2基因突变和（或）扩增均具有重要作用，HER2过表达是肿瘤预后评估的重要指标之一，往往与肿瘤的侵袭性、复发风险以及不良预后相关。
HER2在肿瘤发生和发展中的重要作用使其成为肿瘤靶向治疗的重要靶点。
原位杂交技术的HER2检测
SISH
DSISH
缺乏经验之人员较难分析检测结果 多体性时较难分析
总结
• HER2检测对于乳腺癌和胃癌诊疗具有重要意 义 • IHC2+的HER2乳腺癌和胃癌患者需进一步通 过ISH明确HER2状态
• 选择合适的原位杂交方法检测HER2基因状态
SISH
通过DNP标记之DNA探针并通过后续显色反应 (银染)来检测 HER2基因扩增
Dual SISH
通过DNP标记之DNA和染色体着丝粒探针并通过后续显色反 应(HER2银染及17号染色体碱性磷酸酶红染)检测HER2
原位杂交技术原理
18
FISH技术介绍
使探针与荧光素标 记的特异亲和素之 间发生免疫化学反 应,最后用荧光显微 镜对待测DNA进行 定性、定量或相对 定位分析。
内容提要
HER2及其检测的临床意义 HER2检测相关指南及指南关于ISH的内容
更新
Her2检测常用的原位杂交方法
HER2介绍及其检测的临床意义
HER2
•HER2基因
• 人类表皮生长因子受体-2基因 Human Epidermalgrowth Factor Receptor-2(HER2) Gene • 定位于染色体17q21 • 编码跨膜受体样蛋白（HER2蛋白）,具有酪氨酸激酶活性
HER2阳性的定义
蛋白水平(过表达): 细胞表面HER2蛋白受体表达大量增加 基因水平(扩增): HER2编码基因于细胞核内拷贝增加
IHC
FISH
HER2状态对乳腺癌的临床重要性
• 乳腺癌的HER2阳性率约为15–25%
• 对于乳腺癌患者，HER2过表达对早期乳腺癌预后不利；HER2过表 达会降低乳腺癌转移/复发患者的存活率 • HER2状态也可预测乳腺癌的药物治疗效果，包括 – 对曲妥珠单抗治疗的反应 – 对紫杉醇及蒽环类药物治疗的反应 – 对三苯氧胺的耐药性
中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识
02
人表皮生长因子受体2（HER2 ）概述
HER2的生物学特性
定义
01
人表皮生长因子受体2（HER2）是一种酪氨酸激酶受体，在细
胞生长、增殖和分化中发挥重要作用。
结构
02
HER2具有跨膜区、胞外区、酪氨酸激酶区和胞内区，能与多种
配体结合，激活下游信号通路。
功能
03
参与细胞生长、增殖、分化、迁移和血管生成等多个生物学过
目的
制定中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识，为临床医生和病理医生提供指导和建议，以 提高尿路上皮癌患者HER2检测的准确性和可靠性，从而更好地指导临床治疗和预后评估。
共识的形成过程
专家委员会成立
成立由泌尿外科、病理科、肿瘤科等多学科专家组成的 共识制定委员会。
文献回顾与分析
委员会成员对国内外相关文献进行回顾和分析，了解当 前尿路上皮癌HER2检测的最新研究成果和临床实践经验 。
标准与解读
需遵循统一的检测和解读标准，以确保结果的准 确性和可比性。
ABCD
荧光原位杂交法（FISH）
检测肿瘤细胞中HER2基因的扩增情况。
质量控制
强调检测过程中的质量控制，确保实验结果的可 靠性。
03
中国尿路上皮癌患者HER2检 测的临床应用
患者筛选与样本采集
患者筛选
对于疑似患有尿路上皮癌的患者，应 进行HER2检测，以评估患者是否适 合接受靶向治疗。
VS
个体差异
不同个体之间的HER2表达水平存在差异 ，可能与遗传、环境和生活习惯等因素有 关，对HER2检测结果的解读造成一定困 扰。
新技术、新方法的研究与应用
新型检测技术
针对现有检测技术的局限性，研究新型的HER2检测技术，如 数字病理学、基因测序等，以提高检测的灵敏度和特异度。
乳腺癌HER-2检测的概况与进展
乳腺癌HER-2检测的概况与进展耿强;钱晓龙;付丽【摘要】人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu）是乳腺癌重要的预后和HER-2靶向药物治疗的预测指标，准确检测乳腺癌患者的HER-2状态对临床诊疗具有重要意义。
目前美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理医师学会（CAP）推荐免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）和亮视野原位杂交（BISH）3种HER-2检测方法。
虽存在各自的优势和不足，但在少数情况下仍无法检测部分患者HER-2的状态。
银增强原位杂交（SISH）、多重连接探针扩增技术（MLPA）、定量逆转录聚合酶链反应（Q-RT-PCR）和RNA原位杂交（RNA-ISH）等新的检测方法也不断应用到HER-2检测中，因其自身的独特优势，满足了部分患者的HER-2检测需求，因而有很好的临床应用前景。
本文将对这些技术的特点及其优势和存在的不足进行综述。
%Human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2/neu) is an important prognostic predictor and the key predictor of anti-HER-2 therapy of breast cancer. Accurate testing of HER-2 status for breast cancer patients is important in clinical practice. As of this writing, the American Society of Clinical Oncology and the College of American Pathologists recommend three methods for HER-2 detection, namely, immunohistochemistry, fluorescence in situ hybridization, and bright-field in situ hybridization. The abovementioned methods have their own advantages and disadvantages. New methods, such as multiplex ligation-dependent probe amplification, quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, and RNA in situ hybridization, are currently applied to detect HER-2 status. New technologies not only make up for theshortcomings of routine methods but also have unique benefits that can meet the demands for HER-2 testing of some breast cancer patients. Thus, these methods are promising for clinical applications and can improve clinical diagnosis and treatment. The characteristics, advantages, and drawbacks of these technologies are introduced and reviewed in this paper.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】4页(P671-674)【关键词】人类表皮生长因子受体-2;HER-2/neu检测;乳腺癌【作者】耿强;钱晓龙;付丽【作者单位】天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060【正文语种】中文人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu）基因是定位于染色体17q12～21上的原癌基因，在20%～30%被确诊的乳腺癌患者中存在HER-2基因扩增或蛋白过表达情况［1］。
HER2的标准化检测
Heceptin的作用
刺激
Heceptin
刺激 HER2
タンパク
増殖抑制
癌细胞
意义
• 靶向药物Heceptin仅对HER2扩增的乳腺癌有效 →准确的检测HER2有无扩增是临床应用Heceptin的绝 对必要条件，也是成功进行靶向治疗的前题和关键 HER-2扩增的乳腺癌往往提示其恶性程度高，进展迅 速，化疗缓解期短，对CMF方案化疗反应降低 → 乳 腺癌化疗药物环磷酰胺、阿酶素、5－氟尿嘧啶等 的主要参考指标
HER2 阴性患者平均风险曲线 0.1 基础风险曲线 0 0 20 40 月 60 80 100
p=0.0001 Cumulative disease recurrence curves
Sun JM. Cancer 2004;101:2516–22
HER2 表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致
Study Percentage IHC overexpression Primary tumours Masood & Bui (2000) Shimizu et al (2000) Simon et al (2001) Tanner et al (2001) Gancberg et al (2002) Vincent-Salomon et al (2002) Tsutsui et al (2002) Carlsson et al (2004) 32% Metastases 32%
• 0 (阴性): 无染色, 或 <10% 的膜染色 • 1+ (阴性): >10%的细胞膜微弱的 或不完 整的膜染色 • 2+ (弱阳性): >10% 细胞弱到中等膜染色 • 3+ (强阳性): >10%中等到强的完整的膜 > 30% 染色
Her2基因检测与癌症PPT课件
FISH
正常细胞：无基因扩增
FISH
HER2阳性细胞：基因扩增
•正常HER2基因于DNA复制时若发生分子转换可能会转变成癌基因
This paper mainly introduces the design of an intelligent temperature control system which realizes the function of temperatu re measurement and control by using single bus digital temperature sensor DS18B20 and single chip microcomputer. The core components of the system are AT89C51 microcontroller and DS18B20 temperature sensor.
This paper mainly introduces the design of an intelligent temperature control system which realizes the function of temperatu re measurement and control by using single bus digital temperature sensor DS18B20 and single chip microcomputer. The core components of the system are AT89C51 microcontroller and DS18B20 temperature sensor.
自我介绍
罗氏诊断
设备、试剂 技术支持
检验科-HER2临床意义简介
HER-2/neu检测的临床价值
检验科黄艳
一、什么是HER-2/neu？
HER-2/neu，简称HER-2，是人类表皮生长因子受体的英文缩写，HER-2蛋白属跨膜受体样蛋白，由细胞外区（配体结合）、跨膜区（传导信号）和细胞内区（激酶活性）组成（如下图）。
二、HER-2检测方法？
1、组织蛋白：免疫组织化学；
2、组织基因：荧光原位杂交；
3、血清蛋白：化学发光法。
三、HER-2增高的后果？
1、促进细胞的生长和增殖----肿瘤发生；
2、抑制细胞凋亡；
3、诱导血管新生；提高细胞运动能力，导致肿瘤浸润和转移。
四、组织HER-2检测的临床意义？
乳腺癌、胃癌：评估患者是否适合接受靶向治疗（曲妥珠单抗）；判断预后及复发。
五、血清HER-2检测的意义及优点？
1、与组织HER-2检测互补，尤其对肿瘤异质所致的组织HER-2检测假阴性结果是很好的补充；
2、取材方便，适合评估疗效，预测复发和转移；
3、乳腺疾病的鉴别诊断。
六、血清HER-2推荐检测策略。
乳腺癌her2检测
除了上述几种常见的方法外，还有蛋白质组学、基因芯片等技术可以用于乳腺癌Her2检测。这些技术可以从不同 的角度对Her2进行全面分析，为临床提供更多有价值的信息。但这些技术仍处于研究阶段，尚未广泛应用于临床 实践。
03 乳腺癌Her2检测的临床 应用
乳腺癌Her2状态与治疗选择
乳腺癌Her2状态是指乳腺癌细胞表面Her2受体的表达水平， Her2阳性乳腺癌细胞表面Her2受体表达较高，而Her2阴性 乳腺癌细胞表面Her2受体表达较低。
通过乳腺癌Her2检测，可以评估 患者的预后情况，为后续治疗提 供参考依据，有助于制定更加个 性化的治疗方案。
乳腺癌Her2检测与个体化治疗
个体化治疗是指根据患者的具体情况制定个性化的治疗方 案，以提高治疗效果和减少不良反应。
乳腺癌Her2检测是实现个体化治疗的重要手段之一，通过 检测患者的Her2状态，可以为患者选择最合适的治疗方案 ，提高治疗效果和患者的生存率。
乳腺癌Her2检测在临床试验中具 有重要意义，可以帮助研究人员 评估新药或新疗法的疗效，以及 为患者提供更合适的治疗方案。
ห้องสมุดไป่ตู้
试验设计
在临床试验中，研究人员通常会根 据Her2状态来分组患者，以便更 好地比较不同治疗方法的疗效。
意义
乳腺癌Her2检测在临床试验中的应 用有助于加速新药研发进程，并为 患者提供更多有效的治疗选择。
2000年代
曲妥珠单抗等靶向药物的问世，为 Her2阳性乳腺癌患者带来了新的治疗 选择。
1990年代
FDA批准了首个用于检测Her2基因的 试剂盒。
目前
随着基因测序技术的不断发展，新一 代的Her2检测方法如数字PCR和NGS 等技术逐渐应用于临床实践，提高了 检测的灵敏度和特异性。
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•正常HER2基因于DNA复制时若发生分子转换可能会转变成癌基因
HER家族——HER二聚体触发信号传导
EGF EGFR
TGF TGF
NRG HER2 HER2 HER3 NRG HER2 HER4 HER2 HER2
EGFR
EGFRБайду номын сангаас
Cell membrane
信号级联放大
0
0
6
时间 (月)
12
18
时间 (月)
18
平均生存率 (月) 有HER2过表达 没有 HER2 过表达 5.9
p 有 HER2 扩增 0.021 没有 HER2 扩增
平均生存率(月)
5.5
p
0.028 12.6 Song Y et al. Chin J Cancer 2010;29:76–81.
12.6
促进细胞的生长和增殖------肿瘤发生
抑制细胞的凋亡
诱导血管新生 提高细胞运动能力,增强肿瘤的浸润转移作用
(1) Moasser MM.Oncogene,2007.26(46):6577 (2) Freudenbery JA, Wang Q, Katsumata, et al. Exp Mol Pathol.2009.87(1):1
ToGA研究提供的HER2阳性率的数据
ToGA 人群
符合 ToGA 资格 (IHC 3+ 和/或 FISH+) 22% 6% IHC 0/FISH+ 或 IHC 1+/FISH+
探索性分析
目标 人群 (IHC 2+/FISH+ 或 IHC 3+)
16%
78% 不符合 ToGA 资格
78% 不符合 ToGA 资格
HER2过表达会降低乳腺癌转移/复发患者的存活率
1.0 整体存活率 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0
HER2阴性 (n=1,782) HER2阳性 (n=118)
12
24 36 确诊后时间 (月)
48
60
Dawood S et al. J Clin Oncol 2010 28: 92–98. Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
Kelley JR and Duggan JM. J Clin Epidemiol 2003;56:1–9. Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697. Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:Abstract 4526. Gravalos C and Jimeno A. Ann Oncol 2008;19:1523–1529.
•HER2蛋白
• 分子量185 kDa的糖蛋白:
– 细胞外区（配体结合区） – 跨膜区（传导信号） – 细胞内区（激酶活性） 细胞外 细胞膜 细胞内
HER2
HER2状态
HER2蛋白
HER2蛋白
HER2信使RNA
HER2 基因
HER2信使RNA
HER2 基因
HER2正常表达 细胞 (HER2–) (~2万个受体）
时间（年）
时间(年)
CEF, 环磷酰胺、表阿霉素和氟尿嘧啶; CMF, 环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶
Pritchard KI et al. N Engl J Med 2006; 354:2103–2107.
HER2过表达和（或）扩增与紫杉醇临床获益有关
乳腺癌HER2-阳性 乳腺癌HER2-阴性
1.0
HER2阳性与含蒽环类药物的化疗疗效相关
FISH:乳腺癌HER2阳性 (n=160) FISH:乳腺癌HER2阴性(n=460)
100
整体存活率(%)
整体存活率(%)
80 60 40
CEF CMF
100 80 60 40 20
CEF CMF
p=0.06 20 0 0 5 10
p=0.68
0
0 5 10
HER2过表达的细胞(HER2+) (100–200万个受体）
HER2阳性的定义
蛋白水平(过表达): 细胞表面HER2蛋白受体表达大量增加 基因水平(扩增): HER2编码基因于细胞核内拷贝增加
IHC
FISH
IHC0
IHC1+
IHC2+
10
IHC3+
FISH
正常细胞：无基因扩增
FISH
四、HER2检测后的最佳实践——结果判读
五、读片
六、HER2检测的质控及质保
HER2检测系列内容
一、HER2检测的概述
二、HER2检测前的最佳实验——组织处理及固定 三、HER2检测中的最佳实践——方法及流程 四、HER2检测后的最佳实践——结果判读 五、读片 六、HER2检测的质控及质保
内容提要
Carlson RW, et al. JNCCN 2006:4(Suppl.3):S1–S22.
HER2对胃癌的临床意义
23
胃癌
– 世界第二致死癌症，中国为高发区
– 早期诊断，较困难预后差，绝大多数患者直到晚期才出现相应症状
– 约16%转移性胃癌或胃-食管肿瘤患者为HER2阳性(ToGA实验)
24
HER2对胃癌患者预后的影响
中国研究：晚期胃癌患者的生存率
有或没有HER2过表达 (n=83) 有或没有HER2扩增 (n=83) 100
100
总体生存率 (%)*
总体生存率 (%)*
80 60 40 20
没有HER2 过表达 有 HER2 过表达
80 60 40 20 0 0 6 12
没有 HER2扩增 有HER2扩增
*
未经选择的I, II和III期乳腺癌患者
Pauletti G et al. J Clin Oncol. 2000;18:3651–3664. Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
李丽丽 病理应用顾问 上海罗氏制药有限公司
自我介绍
Roche
制药
罗氏诊断 设备、试剂 技术支持
医学部
学术支持
销售部
市场部
销售产品
市场推广
李丽丽 Biomarker team
病理科
2
HER2检测系列内容
一、HER2检测的概述
二、HER2检测前的最佳实验——组织处理及固定
三、HER2检测中的最佳实践——方法及流程
应用HER2靶向治疗药物进行化疗能突破进展型胃癌 12个月平均总体存活时间
BSC1 FAMTX2 SP3 FP4 IF5 EOF6 DCF4 ECF6 ECX6 XP7 EOX6 FP/XP + T8 FP/XP + T (探索性)8
FP/XP + T : IHC 3+ 或FISH 阳性的患者 FP/XP + T (探索性): IHC2+/FISH阳性或IHC3+的 患者
主要研究终点: OS（总生存）
IHC3+ or FISH+
主要研究终点: OS（总生存）
IHC3+ or IHC2+/FISH+
29
HER2状态对胃癌的临床意义
• 所有的胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时检测肿瘤的HER2状态。 • HER2在胃癌中过表达预示更差的疾病结局以及进展性更强的疾病类型 • 准确的胃癌HER2表达和基因扩增检测结果是进展期胃癌HER2靶向治疗患 者筛选和疗效预测的前提 • 2010年，欧洲和美国先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃 及胃食管交界癌患者
什么是HER2及其作用
HER2检测的意义---乳腺癌&胃癌 HER2检测的方法 相关指南及检测现状
什么是HER2？
HER2
•HER2基因
• 人类表皮生长因子受体-2基因 Human Epidermalgrowth Factor Receptor-2(HER2) Gene • 定位于染色体17q21 • 编码跨膜受体样蛋白（HER2蛋白）,具有酪氨酸激酶活性
16
HER2过表达对早期乳腺癌预后不利
100
早期乳腺癌患者* HER2阴性 (n=771) HER2阳性 (n=189)
90
存活率 (%)
80
70 60 50 40 0 12 24 36 48 60 72 时间 (月) 84 96 108 120
时间等级检验 p=0.0004 Wilcoxon检验 p=0.0009
• 乳腺癌的HER2阳性率约为15–20%
• 对于乳腺癌患者，HER2状态与无病生存期（DFS）及总体存活（OS）密 切相关，是患者预后的重要预测因子 • HER2状态也可预测乳腺癌的药物治疗效果，包括
– 对曲妥珠单抗治疗的反应 – 对紫杉醇及蒽环类药物治疗的反应 – 对三苯氧胺的耐药性
HER2状态评估对于确定患者是否接受抗HER2靶向治疗至关重要
核膜
Intracellular
基因转录
细胞生长和增殖
抑制凋亡
化疗耐药
提高细胞运动
转移
肿瘤生长
Yarden Y and Sliwkowsk MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137.
HER2过表达的结果
正常HER2 表达
HER2 基因扩增导致HER2过表达