醋酸亮丙瑞林微球治疗子宫内膜异位症随机盲法Ⅱ期临床试验

·临床研究·醋酸亮丙瑞林微球治疗子宫内膜异位症随机盲法Ⅱ期临床试验卞美璐黄书慧邓文红宋静慧梁志清张嬿金影朱红刘明哲王渠源杨宇陈庆云【摘要】目的评价醋酸亮丙瑞林微球治疗子宫内膜异位症（内异症）的临床疗效和安全性。

方法于2007年11月至2012年10月在中日友好医院等11所医院确诊为内异症的患者，随机（采用分层区组随机化法）分为试验组113例、对照组116例。

试验药物为注射用醋酸亮丙瑞林微球，对照药物为长效亮丙瑞林抑那通，用药共3次。

观察用药后B超下卵巢包块体积、非月经期和月经期主观症状和体征评分、激素水平的变化，并观察不良事件的发生情况。

结果用药后卵巢包块体积变化率两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；其中第1次用药后第12周时卵巢包块体积变化率的中位数试验组为－55.83%、对照组为－68.22%（P=0.336）。

用药后非月经期主观症状及体征评分明显改善率两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；其中第1次用药后第12周时下腹痛评分的明显改善率试验组为47.5%（48/101）、对照组为44.0%（44/100；P=0.881）。

用药后激素（雌二醇、FSH、LH）水平两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；其中，第1次用药后第12周时血清雌二醇水平试验组为（33±38）pmol/L、对照组为（38±40）pmol/L（P=0.414），FSH水平试验组为（5.1±2.8）U/L、对照组为（5.3±2.3）U/L（P=0.666），LH水平试验组为（0.6±0.8）U/L、对照组为（0.6±0.9）U/L（P=0.907）。

用药后月经期主观症状下腹痛评分明显改善率、改善率在第1次用药后第12周时，试验组分别为73.9%（34/46）、15.2%（7/46），对照组分别为72.3%（34/47）、2.1%（1/47），两组比较，差异有统计学意义（P=0.026）。

用药过程中，两组患者均无严重不良事件发生；不良事件主要为低雌激素症状，发生率试验组为33.6%（38/113），对照组为23.2%（27/116），两组比较，差异无统计学意义（P=0.082）。

结论临床应用注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗内异症安全、有效。

【关键词】子宫内膜异位症；亮丙瑞林；临床试验，Ⅱ期Randomized,blind,parallel-controlled and multiple-centre clinical trial on the effectiveness andsafety of leuprolide acetate in the treatment of endometriosis Bian Meilu*,Huang Shuhui,DengWenhong,Song Jinghui,Liang Zhiqing,Zhang Yan,Jin Ying,Zhu Hong,Liu Mingzhe,Wang Quyuan,YangYu,Chen Qingyun.*Department of Obstetrics and Gynecology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing100029,ChinaCorresponding author:Chen Qingyun,Email:chqyun@【Abstract】Objective To evaluate the effectiveness and safety of leuprolide acetate in thetreatment of endometriosis.Methods From Nov.2007to Oct.2012,the patients who confirmed to be endometriosis were randomly divided into test group of113cases and control group of116cases.The testdrug was the sustained-release agent of leuprolide acetate.The control drug was Enantone.The drugs wereused for3times in total.After treatment,the ovarian mass volumes measured with type-B ultrasound,thescores of the patient′s subjective symptoms during non-menstrual and menstruation days,the pelvic signsduring non-menstrual days,the changes of hormones[estradiol(E2),FSH,LH],and adverse events wereDOI：10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2015.03.005作者单位：100029北京，中日友好医院妇产科（卞美璐、陈庆云）；复旦大学附属妇产科医院妇产科（黄书慧）；华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科（邓文红）；内蒙古医科大学附属医院妇产科（宋静慧）；第三军医大学西南医院妇产科（梁志清）；大连医科大学附属第一医院妇产科（张嬿）；首都医科大学附属北京友谊医院妇产科（金影）；广西壮族自治区人民医院妇产科（朱红）；吉林大学第一医院妇产科（刘明哲）；吉林大学第二医院妇产科（王渠源）；广州市第一人民医院妇产科（杨宇）子宫内膜异位症（内异症）是生育年龄妇女的多发病，发病率近年有明显上升趋势，治疗内异症可供选择的常用药物之一是促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）[1]。

我国临床常用的GnRH-a多为国外进口制剂，如长效亮丙瑞林日本的抑那通、曲普瑞林德国的达必佳、长效曲普瑞林法国的达菲林、长效戈舍瑞林英国的诺雷德等[2-5]。

近年来也有国产制剂开始应用于临床，如亮丙瑞林制剂贝依、博恩诺康[5-8]。

印度太阳药业有限公司生产的注射用醋酸亮丙瑞林微球（Lupride Depot Inj）作为化学药品第3.1类新药，由中日友好医院等11所医院进行了多中心的Ⅱ期临床药物试验（药物临床研究批件号：2005L01330）。

本研究的观察对象为有既往手术史的内异症复发患者，对照组选用公认有效的同类药物——抑那通作为阳性对照药物，以评价试验药物与阳性对照药物的疗效及安全性是否有差异。

资料与方法一、资料来源本研究的对象为2007年11月至2012年10月在中日友好医院、复旦大学附属妇产科医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、内蒙古医科大学附属医院、第三军医大学西南医院、大连医科大学附属第一医院、首都医科大学附属北京友谊医院、广西壮族自治区人民医院、吉林大学第一医院、吉林大学第二医院、广州市第一人民医院共11所医院确诊的内异症患者共229例。

内异症的诊断标准：经开腹或腹腔镜手术后病理检查证实为内异症。

1.纳入标准：（1）观察对象符合以下诊断标准：①有腹腔镜或开腹内异症手术史，手术后病理诊断为内异症，且术后复发的患者。

②有临床症状，例如：性交痛、下腹痛、腰痛、痛经、肛门坠胀、内诊时疼痛等，具备1项或1项以上者。

③查体有可测量的包块，例如：卵巢包块、直肠子宫陷凹结节、会阴或腹部手术切口异位病灶包块等，具备1项或1项以上者。

（2）年龄为18岁以上，有正常排卵者；可以为已切除子宫者。

（3）征得患者同意，并签署知情同意书。

本研究获得各医院伦理委员会批准（组长单位中日友好医院伦理审批编号：2007-58）。

2.排除标准：（1）孕妇或有妊娠可能性者；（2）哺乳期妇女；（3）伴有严重的心、肾、肝、内分泌系统疾病者；（4）3个月内曾使用过GnRH-a、达那唑、孕三烯酮、孕激素或其他激素类治疗内异症药物者；（5）对本制品成分或合成的LH释放激素（LH-RH）及其衍生物有过敏史者；（6）有异常生殖器官出血而未经确诊者；（7）依从性差者。

二、方法1.分组：本研究为多中心、随机、盲法、平行、阳性药物对照、前瞻性临床试验。

随机分组方法采用分层区组随机化法，按中心分层。

使用SAS软件，在给定种子数的条件下，生成随机数，组成随机编码表。

因本研究的对照药物包装有“日本武田”标记，且内包装不能随意打开，所以临床采用随机盲法（仅发药人与注射护士非盲）研究。

实际入组共229例，试验总脱落率为9.2%（21/229）。

全分析集（full analysis set，FAS）的数据分析病例为229例，其中试验组113例、对照组116例；完成试验的病例组成的符合方案集（per-protocol set，PP）共计208例，其中试验组104例、对照组104例。

入组时，两组患者间年龄、身高、体质量、收缩压、舒张压、心率等分别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

observed.Results After the treatment,the rate of changes of ovarian mass volume(among them,at 12weeks after the first injection,the median was－55.83%in the test group,－68.22%in the control group,P=0.336),the distinct improvement rate of symptom scores and pelvic signs during non-menstrual days[among them,at12weeks after the first injection,the rate of lower abdomen pain was47.5%(48/101) in the test group,44.0%(44/100)in the control group,P=0.881],the hormone(E2,FSH,LH)levels[among them,at12weeks after the first injection,the serum level of E2,was(33±38)pmol/L in the test group,(38±40)pmol/L in the control group,P=0.414;the serum level of FSH,was(5.1±2.8)U/L in the test group,(5.3±2.3)U/L in the control group,P=0.666;the serum level of LH,was(0.6±0.8)U/L in the test group,(0.6±0.9) U/L in the control group,P=0.907],had no statistically significant difference between the two groups(all P> 0.05).The distinct improvement rate and improvement rate of symptom(lower abdomen pain,low back pain) scores during menstruation days at12weeks after the first injection,the rates of lower abdomen pain were 73.9%(34/46),15.2%(7/46)respectively in the test group,72.3%(34/47),2.1%(1/47)respectively in the control group,had statistically significant difference between the two groups(P=0.026).There was no serious adverse event occurred in both two groups.The incidence rate of adverse event was33.6%(38/113)in test group,23.2%(27/116)in control group,there was no significant difference between the two groups(P= 0.082).Conclusion Leuprolide acetate is effective and safe in the treatment of endometriosis.【Key words】Endometriosis;Leuprolide;Clinical trial,phaseⅡ2.用药方案：试验药物为注射用醋酸亮丙瑞林微球（批号：FP/K8/0855，印度太阳药业有限公司），每瓶含醋酸亮丙瑞林微球3.75mg，附助悬用溶媒2ml。