鼻腔给药制剂_脂质体的研究概述

3． 作为鼻黏膜免疫佐剂 脂质体作为鼻黏膜免疫佐剂，可增强鼻腔传递疫 苗的效果。膜表面带负电荷比带正电荷的脂质体有更 强的诱导抗体形成能力；膜表面带有抗原的脂质体佐 剂作用比膜内带有抗原的脂质体佐剂作用更强。脂质 体发挥佐剂作用不受其与抗原连接形式的影响，只需 将两者简单混合即可[5~6]。多种病毒以及牛血清白蛋白、 细菌多糖等抗原包入脂质体内用于鼻内接种。此外将 变应原包入脂质体内鼻腔给药还可抑制特异性 IgE 抗 体反应，从而阻止吸入或食入抗原时引起的变态反应 [7]。Wang 等[8]对脂质体包封的含有 PCI-HA10 流感病毒 的质粒和未被脂质体包封的质粒采用鼻腔或肌内注射 免疫效果进行比较，结果脂质体包封的 PCI-HA10 的 鼻腔免疫可同时刺激 IgG 和 IgA 体液应答，增加支气 管肺泡灌流液的 IgA 效价，而未被脂质体包封的 PCIHA10 的质粒鼻腔免疫对抗体无应答。 4． 作为长效缓释制剂 药物经脂质体包封后，可通过磷脂双分子层缓慢 释放，从而延长药物的作用时间。Jung 等[9]研制鼻用烟 碱前体脂质体缓释制剂，比较鼻腔给予烟碱前体脂质 体，酒石酸烟碱前体脂质体及酒石酸烟碱与山梨醇的 混合粉末后烟碱的体内药动学过程，发现三者均具有 缓释作用，烟碱前体脂质体表现出最佳的 AUC，MRT 和 t1/2β 等特性。Ahn 等[10]制备了盐酸普萘洛尔前体脂质 体粉末型制剂鼻腔给药，离体、在体实验均有缓释作 用。研究发现，鼻腔给予普萘洛尔普通溶液剂，其在血 浆中的平均滞留时间（MRT）=136min，给予普萘洛尔前 体脂质体粉末，其在血浆中（MRT）为 200min，显示出
6． 作为靶向性制剂 进入体内后，脂质体主要被网状内皮系统（RES） 摄取，是治疗 RES 疾病理想的药物载体。但普通脂质 体仍然存在靶向分布不理想、稳定性较差等缺点。对 此，近年来医药工作者研制出一系列新型的靶向脂质 体，如通过对脂质体表面进行特异性修饰，使其能够靶 向到特异性组织；或是通过改变脂质双层的磷脂组成， 使脂质体在特定的靶器官释放药物。Tenu 等[13]应用 pH 敏感脂质体作为干扰素的载体可以激发巨噬细胞的宿 主防卫反应，而非 pH 敏感脂质体却无此作用。Babin－ cova 等[14]将 Fe3O4 拼入到磷脂双层中，在外加磁场条件 下，磁性脂质体靶向到特定组织中，以微波辐射 15min 后，所包封的药物 6-羧基-荧光素完全释放。Yanagie 等[15]将抗癌胚抗原（CEA）单抗制备成免疫脂质体，可 与细胞表面带有 CEA 的人胰腺癌细胞选择性结合，应 用这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑瘤效果 较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织 交界处的恶性细胞。
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2009 第十一卷 第一期 ★Vol.11 No.1
酰胺，二乙酰磷酸等带电物质和一些生物黏附性物质， 研究其鼻腔给药后释放特性，体外、在体生物黏附性以 及体内药动学过程等。体内药动学研究结果证明，硝苯 地平脂质体鼻腔给药，在开始 1～2h 内血药浓度迅速上 升，这可能是存在于脂质体外的游离药物的吸收所致， 8h 内维持恒定血药浓度，整个过程血药浓度维持在 250～450μg·ml-1 之间。脂质体与鼻黏膜的融合导致药物 脉冲式释放，而含硬脂酰胺的脂质体表现出几乎恒定 的血药浓度。研究证明硝苯地平脂质体系统鼻腔给药， 可以延长药物的作用时间，提高生物利用度。
世界科学技术—中医药现代化★综 述
要成分的脂质体与机体细胞相容性好，具有良好的生 物依从性。它们包封在药物表面形成一层“保护膜”，隔 离药物直接跟黏膜接触，能保护药物不被蛋白酶分解、 减少药物对机体的不良反应。鼻腔黏膜上皮细胞极易 受到损伤，轻微的刺激也可以造成上皮细胞脱落、消 失，常规药物直接通过鼻腔给药会对鼻腔黏膜或多或 少的产生黏膜毒性。脂质体鼻腔药物长期应用于鼻腔 给药后上皮细胞无损伤和发炎现象。但在脂质体的制 备过程中需要使用大量的有机溶剂，有时甚至要使用 氯仿等有毒溶剂，其溶剂残留含量很难控制。在制备过 程中筛选出安全有效的有机溶剂值得我们去研究。
容易被鼻纤毛迅速清除，滞留时间短，生物利用度低， 导致许多药物的鼻腔给药收效甚微。脂质体的出现解 决了这一问题。脂质体作为一种鼻腔给药系统的新型 载体，具有生物黏附性强，可持续缓慢释药，生物利用 度高，刺激性小，不良反应小等优点，日益受到重视。现 对脂质体在 NDDS 的应用研究进展概述如下：
一、脂质体在 NDDS 中的应用现状
四、结 论
脑部疾病越来越受到人们的重视，鼻腔给药途径使 得部分药物能够少量快速有效地达到脑部发挥治疗作 用，从而减少用药量。但由于血脑屏障的存在及鼻腔的 结构特点使得很多药物无法正常发挥作用，从而使鼻腔 给药途径得到了限制，正是脂质体的出现解决了这些问 题。将药物包封入脂质体后鼻腔给药，不仅能延长制剂 在鼻腔内的滞留时间及滞留量，防止药物被黏膜上的酶 降解，加速药物通过鼻黏膜吸收；并可使药物通过磷脂 双分子层控制释放，有效地减少药物对鼻腔的刺激性和
二、脂质体在 NDDS 中存在的问题
1. 安全性 脂质体作为 NDDS 中的一种新剂型，其安全性研 究也日益受到重视。磷脂是构成人体细胞膜的主要成 分，是保持细胞正常形态和功能的生命基础物质之一。 胆固醇也是人体内所固有的，因此由磷脂、胆固醇为主
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1． 作为易被消化酶分解的多肽类药物的载体 蛋白多肽类药物难以跨越血脑屏障，目前给药方
加入酶抑制剂杆菌肽或用脂质体包载 NGF 对 NGF 脑 摄入的影响。结果经鼻给药后，NGF 脂质体组脑组织 中的 NGF85%以上以完整分子形式存在，NGF+杆菌肽 组次之，而 NGF 组最低。这与 NGF 在鼻腔内被酶降解 成小分子片段有关，用脂质体包载能保护 NGF 免被酶 解，为增加脑摄入提供了前提。药效学试验[2]也证明 NGF 脂质体经鼻给药，可以更好地保护和修复由 IBO Meynert 核注射造成的神经元损伤，提高药效。
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鼻腔给药制剂—脂质体的研究概述
□陈晓燕 张海燕 万 娜 卢燕香 杨 明＊
（江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004）
摘 要：本文通过对脂质体及 NDDS 的阐述，介绍了脂质体在 NDSS 中的应用及优势。探讨了脂 质体在 NDSS 中的作用机制，介绍脂质体作为鼻腔药物载体的研究现状，展望脂质体纳米化是脂质体 鼻腔给药药物的发展趋势。
关键词：鼻腔给药 脂质体 作用机制 应用优势
鼻腔给药系统（nasal drug delivery system，NDDS） 是指在鼻腔内使用、经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身 治疗作用的给药系统。近年来，不断有中药鼻腔给药用 于卒中、偏头痛、哮喘、冠心病治疗的报道，发挥全身治 疗作用的鼻腔给药制剂的研究受到广泛关注。由于鼻 粘膜的药物吸收量很有限，常规的药物粉末或溶液很
低分子肝素在鼻腔的吸收。Vyas 等[4]用传统的薄膜分散
收稿日期：2008-10-17 修回日期：2008-12-21
法制备了硝苯地平多室脂质体。在脂质体上嵌入硬脂
＊ 联系人：杨明，本刊编委，教授，博士研究生导师，现代中药制剂教育部重点实验室主任，主要研究方向：中药新制剂、新技术、新工艺研究，
E-mail：yangming16@。
2． 作为小分子药物的包封载体 臧恒昌等[3]研制低分子肝素纳米脂质体通过家兔
式多用于脑室注射和植入埋植剂。由于鼻腔与颅腔在 解剖生理上的独特联系，使得鼻腔向脑内递药成为可
鼻腔给药，可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、红细 胞聚集指数显著降低，而低分子肝素水溶液给药对上
能。但蛋白多肽类药物在鼻腔的吸收会受到鼻纤毛的 述指标无显著影响，说明纳米脂质体作为载体可促进
清除以及鼻腔内蛋白酶的降解等因素的影响，吸收有 点困难。用脂质体包载多肽类药物后，脂质体保护了多 肽类药物免被蛋白酶水解，增加其稳定性，继而为提高 多肽类药物通过嗅粘膜上皮细胞间隙入脑提供了前 提。谢英等[1]对神经生长因子（NGF）鼻腔给药在大鼠体 内的组织分布进行了研究，结果表明，并观察在处方中
明显的缓释作用。 5． 作为大分子药物的包封载体 Law 等[11]研究制备了包覆一种人工合成后叶加压
素的脂质体，这种人工合成后叶加压素是一种高效药 物，但是鼻腔吸收效果很差，用脂质体作为药物载体后 明显促进药物的吸收。同时研究了带不同电荷脂质体 及不带电荷脂质体对鼻腔药物吸收的影响，正电荷脂 质体与鼻腔黏膜的电荷极性相反，吸收透过性最好。王 弘[12]采用药用组分制备不包封药物的空前体脂质体， 不仅能包封生物大分子或生物技术产品，如蛋白质、核 酸类药物，而且能包封化学药物。该制剂不仅可适用于 鼻腔给药，还可用于静脉注射、口腔、眼部、皮肤给药和 口服给药等。
三、发展趋势
1存在许多缺点，主要是稳定性差，表 现在磷脂的水解、氧化，被包封药物的泄露以及脂质体 的集聚、相互融合等，给长期储存及用药带来诸多不 便。Payne 等[18]于 1986 年首次提出前体脂质体（proli－ posome）的概念。所谓前体脂质体是由药物、磷脂和作 为载体的水溶性多孔性粉末（如山梨醇）等组成的一种 干燥、可自由流动的颗粒，遇水即可形成等渗脂质体混 悬液。它的出现克服了脂质体水溶液上述缺点，增加了 产品稳定性，并且使经济的、大规模生产脂质体成为可 能[19~20]。作为脂质体的替代品，前体脂质体具有广泛的 开发和应用的前景。
2． 纳米脂质体鼻腔给药 通过药剂学的方法将一些药物与纳米技术高度结 合[21]，将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒 中，纳米尺度的微粒具有更大的比表面积,粒子的胶体 稳定性也显著提高[22]。脂质体包覆药物达到纳米级后 会具有许多新的特征，与一般脂质体比较，更容易被组 织及细胞吸收，不仅能达到组织或器官的靶向给药，还 能提高药物的生物利用度。纳米脂质体包覆药物成分 能更有效的保护药物免遭各种酶的降解，具有更好的 生物亲和性和鼻腔黏膜穿透性，药物制剂的比表面积 大，在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在 一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清 除，可以让药物缓慢释放，有效延长药物释放的时间， 并保持有效的血药浓度，提高药物的生物利用度和发 挥药效的时间。药物制剂纳米化将是脂质体鼻腔给药 的研究发展方向。