ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3A 新原料药中的杂质
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质新原料药中的杂质ICH三方协调指导原则在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。
目录1介绍2杂质的分类3杂质报告和控制的说明3.1有机杂质3.2无机杂质3.3溶剂4分析方法5各批次产品杂质含量的报告6规范中所列的杂质检查项目7杂质的界定8术语附件1：阈值附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表附件3：鉴定和界定判断图新原料药中的杂质1介绍本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。
本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。
本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质应分两个方面阐述：✧化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、报告生成（report generation）、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。
✧安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。
2杂质的分类杂质可分为下列类型：✧有机杂质（与工艺和药物有关的）✧无机杂质✧溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。
包括：✧起始物✧副产物✧中间体✧降解产物✧试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括：✧试剂、配位体、催化剂✧重金属或其他残留金属✧无机盐✧其他物质溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物；不应该存在于新原料药中，可以用GMP 来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。
3杂质报告和控制的说明3.1有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行综述。
该综述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。
可以局限于根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。
此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行综述。
其内容包括对研制期间的和模拟上市的所有批次产品的试验结果，以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见ICH指导原则Q1A 稳定性项下）。
同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，并讨论任何不同之处。
申报资料中应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（＞）附录1中鉴定阈值的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构特征进行描述。
应该注意，在模拟上市生产的批次中，所有出现的大于（＞）鉴定阈值的杂质应于鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现的大于（＞）鉴定阈值的降解产物；当某个杂质无法鉴定时，申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述，如果已尝试国鉴定含量不大于（≤）鉴定阈值的杂质，那么把这些研究结果也进行报告是很有用的。
通常没有必要对含量在阈值以下（≤）的杂质进行鉴定。
然而，对那些含量不大于（≤）阈值但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求鉴定它们。
所有杂质均应按照本指导原则后续章节中的要求来界定。
3.2无机杂质无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。
在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。
在新原料药规范中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。
认可标准应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。
3.3溶剂应按ICH Q3C“残留溶剂”指导原则的要求，对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量的控制进行讨论和申报。
4分析方法注册申请中应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量（见ICHQ2A及Q2B分析方法论证指导原则项下）。
技术因素（如生产能力与质控方法）可用于说明为什么在准备上市产品中采用其他阈值。
阈值采用两位小数（见附录1）并不代表常规质量控制中分析方法的精度。
因此，只需经过验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。
如果研发中所采用的分析方法和准备上市产品的分析方法不同，在申报资料中应予以讨论。
分析方法的定量限度应不大于（≤）报告阈值。
可用各种技术测定有机杂质的含量，这些技术包括把杂质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。
应根据使用目的，对分析过程中用于控制杂质的参比标准品进行定性和定量。
可用原料药作为标准物质来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际的杂质量，该方法仍是可行的。
用于估计已鉴定或未鉴定杂质的认可标准和分析方法可基于分析的假设（例如：相同的检测相应等）。
为此，这些假设也应在注册申请中加以讨论。
5各批次产品杂质含量的报告注册申请中应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的所有新原料药批次产品的分析结果以及用于准备上市产品的分析结果。
定量测定结果应数字化，不应用“符合规定”，“符合限度”等一般性术语。
在新原料药的所有批次中，应报告检测到的大于（＞）报告阈值（见附录1）的任何杂质和总杂质，并付所有的分析方法。
若低于1.0％，结果应报告至小数点后两位（如0.06％，0.13％），若大于或等于1.0％，结果报告至小数点后1位（如1.3％）。
结果应按传统规则修约（见附录2）。
建议使用数据表格（如电子数据表）。
各杂质均应以编号或适当的描述表示（如保留时间）。
如果采用较高的报告阈值，应进行充分论证。
所有大于（＞）报告阈值的杂质应进行累加，报告为“总杂质”。
若在研制期间，分析方法发生了变化，报告的测试结果应附所有的分析方法，并提供相应的方法学论证资料。
应提供有代表性的色谱图。
方法学论证中，显示杂质分离度和检测灵敏度的、具有代表性批次（例如：加样试验）的色谱图和常规杂质检测得到的色谱图，可用反映出有代表性的杂质概况。
申报者应保证：如需要，可提供每个批次产品的完整的杂质概况（例如：色谱图）。
另外，申报者还应提供应有在每个安全性研究和凌晨研究中的新原料药的每个批次一一对应的名单。
对每批新原料药，报告内容应包括：✧批号与批量✧生产日期✧生产地点✧生产工艺✧单个杂质含量和总杂质含量✧批次的用途所涉及的分析方法的阐释6规范中所列的杂质检查项目在新原料药的规范中应包括杂质检查项目。
稳定性研究、化学方面的开发研究以及日常批次分析检验的结果有助于预测在上市产品中可能出现的杂质。
在新原料药规范中收载的杂质应根据在准备上市生的批次中所发现的杂质来选择。
在本指导原则中，列入新原料药规范中、具有特定的认可标准的各个杂质称为特定杂质。
特定杂质可用是已鉴定的，也可以是未鉴定的。
应对用于安全性和临床研究中的批次中发现杂质情况，以及对拟上市生产的原料中杂质概况综合进行考虑后，再对规范中列入或不列入哪些杂质的理由进行说明。
特定的已鉴定杂质应与特定的其含量估计大于（＞）鉴定阈值（附录1）的未鉴定杂质一起考虑。
对于那些具有特殊功效或产生毒性或未预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。
对于未鉴定的杂质，所使用的检测方法和确定杂质量时所采用的假设应予明确说明。
特定的未鉴定的杂质应采用适当的方法描述标记（例如：“未鉴定杂质A”，“相对保留时间为0.9的杂质”）。
对于任何一个非特定杂质应有一个不大于（≤）鉴定阈值（附录1）的认可标准，对总杂质也应建立一个认可标准。
建立认可标准不能高于经安全资料界定合理的水平，并且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。
如果没有安全性方面的问题，杂质认可标准应根据拟上市生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。
尽管常规生产中的变化是可以预料的，然而批与批之间杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和论证（见ICHQ6A“规范”指南判断流程图1，建立新原料药中的特殊杂质的认可标准）。
阈值的两位小数（见附录1）并不代表特定杂质和总杂质认可标准的精度。
总之，新原料药规范中应包括以下杂质检查项：有机杂质✧每种特定的已鉴定杂质✧每种特定的未鉴定杂质✧任何不大于（≤）鉴定阈值认可标准的非特定杂质✧杂质总量残留溶剂无机杂质7杂质的界定杂质的界定是获得和评估一些数值的过程，这些数值用于建立安全阈值（水平），单个的或某些已明确的杂质含量在这个阈值水平下是可以确保生物安全性的。
申报者应对所选定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由。
对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定了的。
对于是动物和/或人体中的重要代谢物的哪些杂质，也认为已通过界定。
杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。
如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了附录1所列的界定阈值时，则必须进行进一步研究，去获得必要的数据。
对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质界定阈值进行适当调整。
例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。
在这种情况下，应制定更低的界定阈值。
反之，如果考虑相似情况（病例数、药物类别、临床情况）后，对安全性的顾虑不通常情况小，那么这些药物的界定阈值可用高一些。
对限度的改变应具体情况具体对待。
鉴定和界定判断图（附件3）描述了当杂质含量超过了界定阈值时所应考虑到的事项。
在一些情况下降低杂质含量使其低于阈值要比提供安全性数据来的简单。
或者可用选择文献资料提供的充分数据来界定某一杂质。
如果两者均不可行，则应考虑进行附加的安全性试验。
合理的界定一个杂质的研究将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给药途径与疗程。
这类试验虽然可用分离出来的杂质进行研究，但通常是用含有被控制的杂质的新原料药来进行研究。
虽然本指导原则在研发的临床研究阶段并不适用，但在研究后期，本指南的阈值对于评价拟上市新原料药生产过程中的各批次中出现的新杂质是有用的。
在研究后期，任何含量大于（＞）附件1中鉴定阈值（见附件3鉴定和界定流程图）的新的杂质均需鉴定。
同样，如果杂质量对于（＞）附录1中的界定阈值，应考虑杂质的界定。
界定某杂质的安全性评价研究应将含有一定代表量新杂质的新原料药与以前界定过的原料药进行比较。
(最新整理)ICHQ3及杂质研究讲解
产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下：
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
对于降解产物可结合加速稳定性和强制降解试验来加以说明；对于最终质量 标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。
对于已知杂质需提供制备、结构确证等资料。
结合起始原料和本品的制备工艺，对可能存在的遗传毒性杂质进行的分析、 研究和控制。
2021/7/26
24
2021/7/26
25
专属性：杂质均可分离开
报告：提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的制剂所有批次产品及模拟 上市产品的分析结果（原料药批号、批号、批量、生产日期及地点、生产工 艺、直接接触容器、单杂总杂、批次用途、分析方法来源文献）
杂质来源，是否是降解杂质
代表性谱图（稳定性）
杂质谱
安全性研究和临床研究结果
2021/7/26
2021/7/26
3
2.有机杂质来源
分析杂质来源，评估化学反应、原材料是否引入及可能的降解产物
起始物
副产物
中间体
降解产物
试剂、配位体、催化剂
研制期间及模拟上市所有批次的分析结果，至上市
人工降解实验产生的潜在降解产物（界定）
降解产物
稳定性条件下降解的产物
2021/7/26
4
3.有机杂质分析方法及报告 研制期间及模拟上市产品的分析方法进行记录及比较，方法不断改进 定量（一般采用有校正因子的主成分对照或外标法）
10.4．（3.2.S.4）原料药的质量控制
应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制药的质量与已上市原研发厂产
品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技
ICH Q3A(R2) 新原料药中的杂质
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则新原料药中的杂质Q3A(R2)ICH第四阶段的版本2006年10月25日按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。
Q3A(R2)ICH第四阶段的现版本新原料药中的杂质ICH三方协调指导原则2002年2月7日在ICH指导委员会上进入ICH进程第四阶段。
推荐给ICH三方管理部门采纳。
附件2于2006年10月25日进行过修订。
目录1.介绍 (1)2.杂质的分类 (1)3.杂质报告和控制的合理性 (2)3.1有机杂质...................................... . (2)3.2无机杂质 (2)3.3溶剂 (2)4.分析方法 (2)5.各批次产品杂质报告的内容要求 (3)6.质量标准中的杂质检查项目 (4)7.杂质的界定 (5)8.术语 (6)附件1 (8)附件2 (9)附件3 (10)新原料药中的杂质1.介绍本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度确定提供指导。
本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。
本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质应分两个方面阐述：* 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论。
* 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。
2.杂质的分类杂质可分为下列类型：* 有机杂质（与工艺和药物结构有关的）。
* 无机杂质* 残留溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。
包括：* 起始物* 副产物* 中间体* 降解产物* 试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：* 试剂、配位体、催化剂* 重金属或其他残留金属* 无机盐* 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH 指导原则Q3C残留溶剂项下）。
药学注册人员必须了解的国内外经典书籍
注册人员必须了解的国内外经典书籍！1.【书名】：《药品注册的国际技术要求》质量部分中英对照2.【作者】：ICH指导委员会主译：周海钧3.【出版年份】：2006年11月第一版4.【定价】：69.00元5.【内容简介】：主要介绍ICH制定出的质量方面的技术要求文件共23个。
目录如下：Q1A 新原料药及其制剂的稳定性试验。
Q1B 新原料药及其制剂的光稳定性试验。
Q1C 新剂型的稳定性试验分析方法验证。
Q1D 新原料药及其制剂的稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法。
Q1E 稳定性数据的评价。
Q1F 气候带3和4注册用稳稳定性数据。
Q2 验证Q3A 新原料药杂质要求Q3B 新制剂的杂质要求Q3C 溶剂残留量的要求Q4 药典Q4A 药典规格的协调Q4B 管理部门认可的分析方法于认可标准Q5A 病毒安全性评价Q5B 遗传稳定性Q5C 生物制品的稳定性试验Q5D 细胞基质的质量要求Q5E 生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性Q6A 化学产品标准规格Q6B 生物药品标准规格Q7 药物活性成分的GMP指南Q8 药品研发Q9 质量风险管理6.【推荐理由】：重点推荐给新工作或新入行的新同学。
该书是药品注册研究的最基本的基础要求，当然也是新手学习GMP的很好的参考书，同时是新手学习专业外语的掌中宝（特别是一些习惯用语，很实用滴）。
7.【版序】：昭明立2.3.4.5.6.7.1.【书名】：《中药新制剂开发与应用(第3版)》2.【作者】：谢秀琼3.【出版年份】：2006-01-154.【内容简介】：本书第3版是作者在第2版基础上，依据国家食品药品监督管理局颁布并于2005年5月1日实施的《药品注册管理办法》等有关规定、精神，结合当今中药新制剂研究开发实际以及自己多年从事新药研究和参与省及国家药品审评工作的经验体会，而进行全面修订。
其具有以下特点：①体现当前国家的有关政策法规，特别是《药品注册管理办法》（2005年5月1日实施）有关中药新药研制申报的最新规定和要求，以及中药新药研究开发的新技术、新成果，从而具有时代特色。
ICH_部分_中文版
目录ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的稳定性试验修订说明ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验ICH Q1C稳定性试验：新剂型的要求ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计ICH Q1E稳定性数据的评价ICH Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包ICH Q2分析方法验证：正文及方法学ICH Q3A新原料药中的杂质ICH Q3B新药制剂中的杂质ICH Q3C杂质：残留溶剂指南ICH Q4药典ICH Q4A药典的同一化ICH Q4B各地区使用的药典正文评估和建议ICH Q5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价ICH Q5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析ICH Q5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验ICH Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定ICH Q5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性ICH Q6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质ICH Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准ICH Q7原料药生产的GMP指南ICH Q8药品研发ICH Q9质量风险管理ICH Q10药品质量体系ICH指导原则新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2)2003.2.6现行第4版新药物与新产品稳定性研究Q1A(R)修正说明本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申报稳定性数据”后Q1A(R)所作修正，修正如下：1.下列章节中，中间条件环境由30℃±2℃/60%RH±5%修正为30℃±2℃/65%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂4. 3 术语-“中间条件检测”2.下列章节中，长期实验储存条件30℃±2℃/65%RH±5%可以替换25℃±2℃/60%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 长期实验储存条件增加30℃±2℃/35%RH±5%作为25℃±2℃/40%RH±5%的可替换条件，其相应的失水率考察举例如下列章节中：1. 2.2.7.3半透过性容器包装的制剂中间条件储存环境可以由30℃±2℃/60%RH±5%转为30℃±2℃/65%RH±5%，储存条件及其转换日期应在注册申请文件中详细标注。
ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3B 新药制剂中的杂质
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3B 新药制剂中的杂质新药制剂中的杂质ICH三方协调指导原则在2002年2月5日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。
目录1介绍1.1本指导原则的目的1.2背景1.3本指导原则的适用范围2报告的说明和讲解产物的控制3分析方法4各批次产品降解产物含量的报告5规范中所列的降解产物检查项目6降解产物的界定7术语附件1：新药制剂中降解产物的阈值附件2：申报中对降解产物进行鉴定和界定报告的实例附件3：降解产物鉴定和界定判断图新药制剂中的杂质1介绍1.1本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册申请中，对其杂质含量和界定提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。
1.2背景本指导原则为ICHQ3A（R）“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视为基本准则；如必要，也应遵循ICHQ3C “残留溶剂”指导原则。
1.3本指导原则的适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋型剂和/或包装容器的反应产物（本原则统一称为“降解产物”）。
一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物（见ICHQ6A “规范”指导原则）本原则不包括从新药制剂的赋型剂或从包装容器渗出产生的杂质，也不包括用于临床研究开发阶段的新药制剂。
以下制剂不在本原则指导范围内：生物与生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。
另外也不包括：（1）外源性污染物，不应该存在于新药制剂中，可以用GMP来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。
2报告的说明和降解产物控制申报者应对新药制剂的生产和/或稳定性考察中所发现的降解产物进行综述。
该综述应包括对制剂中可能的降解途径和因赋型剂和（或）包装容器反应所产生杂质的科学评价。
另外，申报者还要对新药制剂降解产物检测的所有实验室研究工作进行总结，也包括研制过程中生产的批次和拟上市生产批次的试验结果。
ICH Q3a(R2)
22
附件2 申请表中鉴定或界定的报告杂质结果表
例1：0.5g 最大日剂量 报告阈值＝0.05% 鉴定阈值＝0.10% 界定阈值＝0.15%
“ 原 始 ” 报告结果
结果
（%）
（%） 报告阈值
=0.05%
0.044
未报告
计算的杂质每日 总摄入量（TDI）
（mg） （修约至mg)
0.2
反应
鉴定 （大于阈值 0.10%%？）
最新课件
21
附件1 阈值
最大日剂量
报告阈值
鉴定阈值
界定阈值
2克/天 > 2克/天
0.05% 0.03%
0.10% 或每天摄入1.0 mg (取阈值低者)
0.15%或每天摄入1.0 mg (取阈值低者)
0.05%
0.05%
应当对较高的报告阈值进行科学论证 如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的阈值
最新课件
JPMA – Japan
PHRMA – US 目的：在新药研究和生产期间防止复制以保证质量、安全和效能，目 前制订了40多个规范性文件，提出技术和管理要求，指导人用药的登 记注册。其中Q3就是ICH制订的关于人用药的注册要求中关于杂质的 技术要求。
最新课件
2
1.1适用范围
适用于化学合成的新原料药（未在任何地区或成员 国注册）。
总摄入量 （TDI）（mg） （修约至mg)
反应
鉴定 （大于阈值
0.10%？）
界定 （大于每天0.1mg总
摄入量的阈值？）
0.066
0.07
0.6
否
否
0.124
0.12
1.0
是
否
0.143
ICH Q3a(R2)解析
“原始” 结果 （%） 0.017 0.086 0.121 0.198 报告结果 （%） 报告阈值= ？ 未报告 0.09 0.12 0.20 计算的杂质每日 总摄入量（TDI） （mg） （修约至mg) 0.002 0.009 0.012 0.02 反应 鉴定 否 否 是 是 界定 否 否 否 是
附件3 鉴定和界定判断图（旧）
附 件 三 鉴 定 和 界 定 判 断 图
附件2 申请表中鉴定或界定的报告杂质结果表
例1：0.5g 最大日剂量 报告阈值＝0.05% 鉴定阈值＝0.10% 界定阈值＝0.15%
“原始” 结果 （%） 报告结果 （%） 报告阈值 =0.05% 未报告 0.10 0.12 0.16 计算的杂质每日 总摄入量（TDI） （mg） （修约至mg) 0.2 0.5 0.6 0.8 反应 鉴定 （大于阈值 0.10%%？） 否 否 是 是 界定 （大于阈值 0.15%？） 否 否 否 是
0.6 1.0 1.1
鉴定 （大于阈值 0.10%？）
否 是 是
界定 （大于每天0.1mg总 摄入量的阈值？）
否 否 是
0.066 0.124 0.143
盐酸多奈哌齐（安理申）
Question：10mg 最大日剂量 报告阈值＝？ 鉴定阈值＝？ 界定阈值＝？
“原始” 结果 （%） 0.017 0.096 0.121 0.198 报告结果 （%） 报告阈值= ？ ？ ？ ？ ？ 计算的杂质每日 总摄入量（TDI） （mg） （修约至mg) ？ ？ ？ ？ 反应 鉴定 ？ ？ ？ ？ 界定 ？ ？ ？ ？
1.1适用范围
适用于化学合成的新原料药（未在任何地区或成员 国注册）。
20160226ICH指导原则-Q1Q2
Q1A发布历史
Q1发布历史
Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性
Q1A原料药和制剂的稳定性
批的选择
原料药：提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中 试规模生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用 于正式稳定性研究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。
制剂：应提供至少三批申报批次的稳定性资料，申报批次的处方和包装 应与拟上市产品相同，其生产工艺应与拟上市产品相似，其质量应与拟 上市产品相同。如证明合理，其中两批必须至少在中试规模下生产，另 一批可在较小规模生产。
ICH质量部分内容 Q7 药物活性成分的GMP指南 Q8药物开发风险管理 Q9质量风险管理 Q10制药质量体系 Q11原料药的研发与生产 Q12药品生命周期管理的技术和法规考虑（2014年9月发布）
ห้องสมุดไป่ตู้
Q1A发布历史
Q1发布历史
Q1A于1993年10月27日发布，规定了在欧盟、日本和美国三个地区 注册申请新原料或制剂所需的一整套稳定资料的要求。它不包括世界其 他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。
加速试验六个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如 0,3,6）的试验。
CFDA 2005年稳定性指导原则：加速试验在0、1、2、3、6个月末考 察。
2015年稳定性指导原则：“考察时间为6个月，检测至少包括初始和末 次的3个时间点（如0、3、6月）”。
(完整版)Q3A(R2)-新原料药中的杂质(中英文)
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USEICH H ARMONISED T RIPARTITE G UIDELINEI MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCESQ3A(R2)Current Step 4 versiondated 25 October 2006This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.Q3A(R2) Document HistoryCurrent Step 4 versionI MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCESICH Harmonised Tripartite GuidelineHaving reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 7 February 2002, this guideline is recommended foradoption to the three regulatory parties to ICH.Attachment 2 has been revised on 25 October 2006.TABLE OF CONTENTS1.PREAMBLE (4)2.CLASSIFICATION OF IMPURITIES (4)3.RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROLOF IMPURITIES (6)3.1Organic Impurities (6)3.2Inorganic Impurities (7)3.3Solvents (7)4.ANALYTICAL PROCEDURES (8)5.REPORTING IMPURITY CONTENT OF BATCHES (9)6.LISTING OF IMPURITIES IN SPECIFICATIONS (10)7.QUALIFICATION OF IMPURITIES (12)8.GLOSSARY (14)ATTACHMENT 1 (17)ATTACHMENT 2 (18)ATTACHMENT 3 (20)I MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCES新原料药中的杂质1. PREAMBLE 序言This document is intended to provide guidance for registration applications on the content and qualification of impurities in new drug substances produced by chemical syntheses and not previously registered in a region or member state. It is not intended to apply to new drug substances used during the clinical research stage of development. The following types of drug substances are not covered in this guideline: biological/biotechnological, peptide, oligonucleotide, radiopharmaceutical, fermentation product and semi-synthetic products derived therefrom, herbal products, and crude products of animal or plant origin.本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。
ICH Q3c 中文版)
药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗
效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表 1 控制，
1，1，1－三氯乙烷因会造成环境公害列人表 1，其限度 1500ppm 是
基于安全性数据而定的。
杂质：残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的
可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中 不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。
四氢呋喃
4.4 没有足够毒性资料的溶剂
以下溶剂（表４）在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产
商采用，但尚无足够的毒理学数据，故无ＰＤＥ值，生产厂在使用时
应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
表４ 无足够毒理学数据的溶剂
1,1-二乙氧基丙烷 1,1-二甲基甲烷 2,2-二甲丙烷 异辛烷 异丙醚
表 1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用）
溶剂
浓度限度（ppm）
备注
苯
2
致癌物
四氯化碳
4
毒性及环境公害
1,2－二氯乙烷
5
毒性
1,1－二氯乙烯
8
毒性