遗传因素对药物效应的影响
影响药物效应的因素
影响药物效应的因素主要有两个方面，机体和药物：一、药物方面的因素1．药物剂型药物可制成溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊、颗粒剂、注射液、气雾剂、栓剂等用于各种不同给药途径的剂型。
给药途径影响药物吸收、产生效应的速度和时间。
药物产生效应的速度通常是:静脉注射>吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>直肠>贴皮。
给药途径不同时治疗剂量可相差很大，如硝酸甘油常用量：舌下含服0.2 mg～0.4 mg，口服2.5 mg～5 mg，贴皮l0 mg，分别用于急救、常规或长期防治心绞痛。
相同药物剂型有多种药物剂量规格，适用于不同治疗目的，应按照药典（pharmacopeia）规定的剂量使用，注意处方用药不可超过每日或每单位时间最大用量（极量，maximum dose）。
生物类药剂所含的药量常用生物活性为单位，如penicillin青霉素用国际单位（international unit，I.U.），用I.U.为单位的各种药物包括抗毒素（血清）、干扰素等比一般药物容易导致过敏反应，使用前需常规做皮肤过敏试验。
近年来临床有些新的剂型，如缓释剂（slow release formulation）是指药物按一级速率缓慢释放，能较长时间维持有效血药浓度，产生持久药效的剂型；延迟释放剂（extended release formulation）是指缓释剂中以缓慢释放为主的剂型;持续释放剂（sustained release formulation）是指缓释剂将不同释放速率的药物组合在一起，达到迅速生效和较长时间维持药效的效果;控释剂（controlled release formulation）是指药物按零级速率释放，使血药浓度稳定在有效浓度水平，产生持久的效应。
2．联合用药及药物相互作用临床常联合应用两种或两种以上药物，除达到多种治疗目的外都是利用药物间的协同怍—用（synergism）以增加疗效或利用拮抗作用（antagonism）以减少不良反应。
药理学影响药物效应的因素
药理学影响药物效应的因素药理学是研究药物在生物体内的作用和效应的学科。
药物效应是指药物对生物体产生的改变或反应，包括治疗、毒副作用以及药物相互作用等，而药物效应的产生受到多种因素的影响，下面将从生物体因素、药物因素和环境因素三个方面进行阐述。
生物体因素对药物效应的影响主要包括个体差异、性别差异、年龄差异等。
个体差异是指由于个体之间的生理和遗传差异导致药物在不同个体中的效应差异。
药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程都可能受到遗传因素的影响，而个体的生理状态（如肝功能、肾功能）也会影响药物的代谢和排泄。
性别差异是指男性和女性在药物效应上的差异，由于男女体内激素、酶活性和药物代谢等方面的差异，导致药物对男女性的效应不同。
年龄差异是指不同年龄段人群在药物效应上的差异，由于儿童、成人和老年人体内生理变化、酶活性和药物代谢的差异，导致药物在不同年龄段人群中的作用和效应不同。
药物因素对药物效应的影响主要包括药物的剂量、给药途径和药物化学结构。
药物的剂量是指药物在一定时间内进入人体的数量，剂量过大或过小都会影响药物的效应。
给药途径是指药物进入机体的途径，不同的给药途径会导致药物的速度和程度差异，从而影响药物的效应。
药物的化学结构决定了药物的药理活性和选择性，不同的药物化学结构会导致不同的药物效应。
环境因素对药物效应的影响主要包括药物相互作用和环境条件。
药物相互作用是指两种或以上药物在体内相互作用或干扰，影响彼此的药物效应。
药物相互作用可以是药物和药物、药物和食物、药物和饮酒等之间的相互作用。
环境条件是指药物在特定环境中的作用和效应，例如温度、湿度、光照等条件都可能影响药物的稳定性和效应。
总结起来，药理学研究的是药物在生物体内的作用和效应，而药物效应受多种因素的影响。
生物体因素如个体差异、性别差异和年龄差异，药物因素如剂量、给药途径和药物化学结构，以及环境因素如药物相互作用和环境条件都会影响药物的效应。
因此，在临床应用中需要考虑到这些影响因素，个体化地选用药物剂量和给药方法，从而实现最佳的治疗效果。
[机体因素对药物作用的影响]影响药物作用的机体因素
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[机体因素对药物作用的影响]影响药物作用的机体因素药物在体内产生的效应常常存在明显的个体差异，即相同剂量的药物在不同个体间产生的效应不同，这种因人而异的药物反应称为个体差异。
年龄方面药物作用的年龄差异主要表现在儿童和老年人群中，这是因为机体的许多生理机能与年龄有关，比如：肝脏和肾脏的功能。
⑴儿童正处于机体的发育和快速生长阶段，其肝、肾、骨骼和中枢神经系统等还未发育完全，一般对药物的反应比较敏感，易于出现不良反应，因此儿童应减量用药。
肝脏是药物重要的代谢消除器官，儿童时期由于肝脏尚未发育完全，其肝药酶的活性较低，使药物在体内的代谢消除受到影响，以致出现不良反应。
如新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，易于导致呼吸抑制；激素对儿童的生长发育有较大的影响可使儿童的生长发育出现异常或障碍；四环素可与钙离子结合而沉积于生长中的骨骼和牙齿中，使牙齿变成黄褐色，称为四环素牙，因此儿童禁用该类药物；儿童的体液占体重的比例大，其水盐代谢转换率较快，但调节能力较差，因此对利尿药非常敏感。
根据儿童用药的特点，要严格按照儿童剂量用药。
⑵老年人的心、肝、肾、中枢神经系统等器官的功能明显衰退，一方面对药物的代谢和排泄能力明显降低，可使血药浓度过高或作用持续时间过于持久而出现不良反应甚至毒性；另一方面对许多药物的耐受性较差，也易导致不良反应的发生。
因此对老年人的用药也应慎重，一般减少用药的剂量。
性别方面这方面的差异相对年龄差异而言不是那么明显，多数药物的效应本身并没有明显的差异，但有些药物的体内过程存在明显的差异，对药物的效应产生间接地影响。
如：利多卡因在女性体内的半衰期比男性长；阿司匹林和利福平在女性体内的血药浓度高于男性；普萘洛尔、氯氮卓和地西泮在女性体内的清除率低；因为女性在月经期、怀孕和哺乳期能够通过改变药物的吸收、分布和清除而对有些药物的体内过程产生影响，使药物的药动学行为表现出明显的性别差异。
此外对于月经期。
怀孕和哺乳期的女性，用药适应特别注意。
药物个体差异最常见原因
药物个体差异最常见原因药物个体差异最常见的原因是由于人体的生物学和生理学差异。
尽管现代医学已经取得了巨大的进步，但每个人的身体仍然具有独特的特征和反应。
以下是一些导致药物个体差异的主要原因：1. 遗传因素：遗传基因是个体差异的主要原因之一。
人们在基因水平上存在差异，因此对药物的代谢和反应也会有所不同。
一些基因可能会使个体对某些药物具有高敏感性，而另一些基因可能会降低对药物的敏感性。
2. 年龄：个体年龄对药物反应有重要影响。
婴儿、儿童、青少年、中年人和老年人在药物代谢和药物效应方面有不同的特征。
例如，儿童和老年人的肝脏和肾脏功能可能较低，影响药物的代谢和排泄。
3. 性别：男性和女性在药物代谢和药物效应方面也存在差异。
由于生理上的差异，女性通常比男性对某些药物更敏感。
此外，女性的荷尔蒙水平在不同的生理周期中也可能影响药物的效果。
4. 身体组织和器官功能：个体的身体组织和器官功能的不同也会导致药物个体差异。
例如，不同的个体具有不同的脂肪组织含量，这可能影响一些脂溶性药物的分布和排泄。
此外，肝脏和肾脏等器官的功能差异也会影响药物的代谢和排泄。
5. 饮食和生活方式：个体的饮食和生活方式也会对药物反应产生影响。
某些食物或饮料可以与药物产生相互作用，影响药物的吸收、代谢和效应。
此外，吸烟、饮酒和运动等生活方式因素也可能改变个体对药物的反应。
6. 个体的疾病状态和其他药物的使用：个体的疾病状态和同时使用的其他药物也会影响药物个体差异。
某些疾病可能会影响药物代谢、吸收和排泄，从而改变药物的效应。
同时使用其他药物可能导致药物相互作用，增加或减少药物的效果。
综上所述，药物个体差异主要是由于遗传因素、年龄、性别、身体组织和器官功能、饮食和生活方式、个体的疾病状态和其他药物的使用等多种原因引起的。
这些差异使得每个人对药物的反应都有所不同，因此在使用药物时应根据个体化因素进行调整和监测，以确保安全和有效的治疗。
遗传因素对药物作用的影响
研究表明，S-美芬妥英绝大部分在肝内由特异 性氧化酶CYP2C19氧化成4'-羟化代谢物，生成 4'-羟美芬妥英，再经葡萄糖醛酸结合后，迅速 从尿内排出。S-美芬妥英之4'-羟基氧化代谢反 应呈遗传多态性，部分人S-美芬妥英4'-羟氧化 缺如，因此在人群中S-美芬妥英代谢参数的频 数呈二态分布。
遗传因素对药物作用的影响
经NAT代谢的药物：异烟肼、咖啡因、氨苯砜、 肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁 洛尔、硝西泮、氯硝西泮、磺胺嘧啶、格鲁米 特、磺胺甲基嘧啶、磺胺吡啶、麦司卡林、磺 胺二甲嘧啶、甲硫氧嘧啶、柳氮磺吡啶。经 NAT代谢的芳香类致癌物：联苯胺、β-苯胺、 2-氨基芴。
遗传因素对药物作用的影响
异喹胍弱代谢者对很多其它药物也是弱代谢者。这 些药物有β受体阻断药，抗心律失常药等。与异喹 胍-金雀花碱多态性相关的药物弱代谢者用药后产 生的结果如下：
１.降低首过效应，增加口服生物利用度，增加血浆浓度，降 低代谢清除率。
２.前体药物蓄积，不能产生活性代谢物：英卡因（O-去甲英 卡因）；心律平（5-羟心律平）；可待因（吗啡）。
第三节 遗传因素对药物作用的影响
遗传因素对药物作用的影响
一、遗传因素对药代动力学的影响
影响药代动力学的因素是多方面的，但遗 传因素起决定性作用。研究表明药物代谢多肽性 涉及药物代谢酶的遗传变异。
遗传因素对药物作用的影响
许多药物代谢酶具有遗传性变异（表9-1），其 中大多数表现为遗传药理学多态性。
遗传因素对药物作用的影响
家系研究指出快、慢乙酰化者的区别在常染色体 基因。遗传表型慢乙酰化者，其基因型是常染色 体隐性纯合子(r/r)；快乙酰化者，其基因型是显 性纯合子(R/R)而中间型为杂合子(R/r)。N-乙酰 化能力，在人群中表现双峰或三峰分布的特性。 日本人的慢代谢者约为10.8％、我国台湾人、香 港华人和新加坡华人均为22％，大陆中国人慢代 谢型为25.6％，快代谢型为49.3％，中间型为 25.1％，埃及人为83％，白种人为50％。
《药理学》4影响药物作用的因素
四、病理状态
病理状态可影响药物的作用，如肝功能不全，可使 在肝脏生物转化的药物代谢减慢，持续时间延长， 相反，对可的松等需在肝内活化的药物则作用减弱； 肾功能不全可影响自肾排泄药物的清除率，半衰期 延长，易引起蓄积中毒。另外，应该注意患者有无 潜在性疾病影响药物疗效，例如氢氯噻嗪加重糖尿 病、水杨酸类诱发潜在性溃疡等。
四、用药时间和次数
何时用药应根据病情需要和药物特点而定。一般来说，饭前服药吸收 较好，起效较快；饭后服药吸收较差，起效较慢，有刺激性的药物如 水杨酸类，宜饭后服用，可减少对胃肠道的刺激。针对治疗目的不同， 也应有相应的选择，如催眠药应睡前服，降糖药胰岛素应餐前给药。 人体的各项生理功能均有明显的昼夜节律性变化。在昼夜 24 小时内， 同一种药物、剂量，在不同时间服用，其疗效和毒性可能相差很大。 如洋地黄治疗心功能不全，夜间用药的敏感性比白天高数倍；哌唑嗪 治疗高血压患者，上午可出现体位性低血压，而下午和晚上较少有这 种现象；糖皮质激素早晨一次给药对肾上腺皮质分泌的抑制作用比其 他时间给药要小；硝酸甘油抗心绞痛的作用是早上强下午弱，故早晨 给药更有效。这种研究昼夜节律对药物作用和体内过程的影响的科学 称为时辰药理学。
药理学（第二版）
单元四 影响药物作用的因素
目录
Contents
1 药物方面的因素 2 机体方面的因素
01 药物方面的因素
一、剂量
剂量（dose）是指用药的分 量。剂量不同，药物效应也就 不同，剂量的大小决定药物在 体内浓度的高低，在一定范围 内药物的作用随剂量增加而递 增，但超过一定的范围则可引 起中毒，甚至死亡。
பைடு நூலகம்
二、药物剂型
药物的剂型可影响药物的体内过程。主要表现在吸收和消 除两方面，同一药物的不同剂型，吸收速度往往不同。口 服时，液体制剂比固体制剂吸收快，即使是固体制剂，胶 囊剂吸收 > 片剂 > 丸剂；肌内注射时，水溶液吸收 > 混 悬剂 > 油剂。控释制剂和缓释制剂可使药物缓慢释放，吸 收时间较长，延长有效血药浓度时间，减少用药次数；而 且可使治疗指数较低的药物血药浓度保持平衡，避免过高 过低的峰谷现象，减少不良反应。如把药物接上靶向载体， 能使药物导向分布到靶器官，可提高疗效。
遗传药理学
筛选和确证影响药物安全性和有效性的遗传变异
3. 1.查清药物代谢酶多态性在候选药物代谢中 传统的药物研发思路是“一种药物适用所有 的作用 人”，药物作用的专一性是指药物作用的靶点。 4.多态性药物代谢酶的影响决定候选药物的 开发前途 2.遗传药理学药物研发思路是根据基因的特性 5. 正确评价由动物实验和体外实验获得的药 为某个群体设计药物，药物作用的专一性不仅 物代谢酶多态性的资料 是作用的分子靶点，而且是药物作用的个体。
谢谢！
4.酶蛋白和药物受体的研究
研 究传药理学最终的目的就是要根据病人药物作用相关 蛋白的基因型来选择合适的药物及合适的剂量，从而最 大程度的提高药物的治疗效应，减少药物的毒副作用。 局限性：一是基因分型临床上操作不易；
二是疾病的治疗往往需要联合用药，治疗方案 2. 实现以基因为导向的个体化药物治疗，为临床药物的 个体化治疗提供重要的理论基础 复杂。 3.对新药研发具有重要的指导作用
组员：
xxx xxx
xxx xxx
1
概念
2
研究内容
3
研究方法
4
应用
1
遗传药理学的概念
1
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对 药效学和药动学影响的学科，是近年来药 理学与遗传学、生物化学、分子生物学等 多学科相结合发展起来的边缘学科
概 念
遗传因素与药物反应
1.药物代谢和药物效应中有20%-95%的差异是由基因引起。
概 念
1
2
研究内容
1.遗传变异对药物反应的影响 2.基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效 动力学的影响 3.对药物有无遗传性异常反应的预测
2
4.药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础
药物遗传学
（2）酶活性严重缺乏型（10％） 此类患者在服 用伯氨喹啉、磺胺类等多种有氧化作用的药物及食用 蚕豆时可诱发急性溶血，但有自限性。
（3）酶活性中度至轻度缺乏 少数药物可引 起溶血，多见于黑人。
（4）酶活性轻度降低或正常 血，正常G6PD即属于此类。 一般不发生溶
（5）酶活性增高（150%~400％） 因代谢速 度过快，药物在体内达不到有效浓度。 G6PD缺乏症呈世界性分布，我国主要分布在 长江流域以南各省，尤以海南、广东、广西、云南、 贵州和四川发生率高，约为5%～20%。
5、琥珀酰胆碱敏感性
琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂不仅可使一般骨骼肌松 弛，而且可使呼吸肌麻痹（2－3分钟），有极少数人（1 ／2000）在用药后呼吸停止1小时以上，如不及时抢救往 往导致死亡。抢救时可输血、输入纯制的伪胆碱酯酶以 维持呼吸。 琥珀酰胆碱在血液或肝脏中可被伪胆碱酯酶（酯酶） 水解而解毒，作用短暂。敏感者酯酶活性缺乏，使琥珀 酰胆碱作用时间延长而中毒。这种异常反应是由于患者 血清中酯酶活性降低（含量不降低）不能及时水解琥珀 酰胆碱而造成的。 该病症属于AR，控制酯酶的基因为E1和E2，有五种 变异型，酶活性各有不同。目前通常用地布卡因测其活 性。
乙醇在体内的代谢速度取决于肝中ADH和ALDH的活
性。现知ADH为二聚体，由三种亚单位α、β、γ组成，α、 β、γ受控于三个不同的等位基因，即ADH1、ADH2和 ADH3。各个等位基因各自控制合成不同的多肽链(酶)。
α链主要在婴儿肝脏表达； 成人主要是β链二聚体。 ADH2具有多态性。大多数白种人为ADH12基 因型，而90%的黄种人的基因型为ADH22，其酶 活性比ADH12基因型的酶活性高100倍以上，因 此黄种人饮酒后，乙醇很快在高活性的ADH作用 下转化成乙醛，乙醛可刺激肾上腺素、去甲肾上 腺素的分泌，引起面红耳赤、心率加快和皮温升 高等症状。而白种人产生乙醛的速度较慢，故多 无这些症状。
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总之，遗传是药物代谢和效应 的决定因素，主要表现在遗传的多 态性和种族差异方面，在临床用药 时，应考虑到其对药物作用的影响， 根据个体情况，结合其他影响因素， 选择合适的药物和剂量，做到用药 个体化。
谢谢!
压。
慢 乙 酰 增加血液系统和胃肠道的副
柳氨磺吡 化
作用；
啶
快 乙 酰 高铁血红蛋白浓度升高。
化
氨苯砜
慢 乙 酰 血液学不良反应较多。 化
快 乙 酰 需较大剂量治疗疱疹样皮炎。 化
慢 乙 酰 系统性红斑狼疮样综合征易
普鲁卡因 化
于发生，或发生较早。
胺
快 乙 酰 用标准剂量治疗心脏病人时，
化
易发生室性早搏。
弱代谢者
强代谢者
3.改变代谢途 可能生成有活 非那西汀
径
性或毒性的代
谢物
4.不能产生活 某些前体药物 英卡因
性代谢物
的有效代谢产
物生成减少或
缺乏，致使治
疗失败
多种底物和抑 药物相互作用 英卡因 制剂，在酶的 活性Байду номын сангаас位竞争
例：乙酰化遗传表型与临床表现和副作用的关系
药物 遗传表型 临床表现
慢 易发生周围神经病变；
一、遗传因 素对药代动 力学的影响
一、遗传因素对药代动力学的影响
许多药物代谢酶具有遗传性 变异，其中大多数表现为遗传 药理学多态性，其为一种单基 因性状，由同一正常人群中的 同一基因位点上具有多个等位 基因引起，并由此导致药物和 机体的相互反应出现多种表型。
弱代谢者和强代谢者药物代谢的多 态性的药代动力学和临床的表现
遗传因素对药物效应的影响
遗传是药物代谢和效应的决定因素
基因是决定药物代谢酶、药物转 运蛋白和受体活性和功能表达的结构 基础，是药物代谢与反应的决定因素， 基因的突变可引起所编码的药物代谢 酶、转运蛋白和受体蛋白氨基酸序列 和功能异常，成为药物效应个体差异 和种族差异的主要原因
二、遗传 因素对药 理效应的 影响
类型 动力学结果
临床表现 举例
弱 1.降低首过效应， 加强药物的 异喹胍 代谢 增 加 口 服 生 物 利 反应与毒性 苯乙双胍 者 用度和提高血浆
水平
2 . 降 低 清 除 率 ， 延长药物效 哌克昔林 延 长 半 衰 期 ， 药 应及毒性时 硫利达嗪 物在体内蓄积 间，增强药 异烟肼
物反应及毒 磺胺吡啶 性
乙 与苯妥英同时应用，易引起苯妥英
异
酰 的副作用；
烟
化 若与利福平同时应用、在非东方人
肼
易引起转氨酶和胆红质浓度升高。
在日本人和中国人、异烟肼易引起 快乙酰化 肝脏毒性；
结核病只用每周一次、效果不好。
肼屈 慢乙酰化 易发生抗核抗体和全身性红斑狼疮。 嗪
接上表：
快 乙 酰 需要较大的剂量以控制高血
化
二、遗传因素对药理效应的影响
药物分子作用于靶
药
细胞才能产生效应，
物 反
遗传变异所致的靶细
应
胞构造与功能的不同
种 族
必然会影响到效应的
差
强度与性质。
异
例：杜康基因
杜康基因，是东亚人特有的“解酒基因”， 存在于大约70%的汉族人体内。它有助于加 快乙醇分解速度约13倍，同时能够分解与 乙醇结构类似的存在于酒精中的毒素。研 究指出，ADH1B第7型酶产生于约2800年前。 那个时候酿酒技术落后，成品酒中含有大 量毒素，正是由于ADH1B第7型酶的解毒作 用，才使得当时的汉族人能够减少酒精中 毒的情况。而由于体内没有ADH1B第7型酶 的存在，欧洲人和美洲的印第安人相比于 汉族人，酒精中毒的发生率要高出许多。