外周神经系统药物第三四节

A r= A r'= N A r= A r'= N A r= Cl A r'= R=H 卡比沙明 R=CH3 多西拉敏 R=H 苯海拉明
A r= C H 3 O A r= Cl
A r'=
R=H
甲氧拉敏
A r'=
R=H
氯苯海拉明
A r=
Br
A r'=
R=H
溴苯海拉明
司他斯丁（setastine）是由氯苯海拉明衍生得到的 一种新的氨基醚类H1受体拮抗剂，其对中枢神经的镇 静副作用小。 氯马斯汀（clemastine）是氨基醚类中第一个非镇静 性抗组胺药，它不仅抗组胺作用强，而且起效快，作 用时间可维持12h，并具有显著的止痒作用，临床用 其富马酸盐治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其它过 敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。
依巴斯汀
四、组胺H1受体拮抗剂的构效关系
H1受体拮抗剂属于竞争性拮抗剂，其基本结 构可以用以下通式来表示：
Ar X A r' (C H 3 ) n N CH3 X =CH O X =CH CH3 X =N 乙二胺类、哌嗪类 氨基醚类 丙胺类、哌啶类、三环类
H1受体拮抗剂的构效关系可以归纳如下：
如将乙二胺的两个氮原子构成一个较小的杂环， 仍为有效的抗组胺药物。 如：克立咪唑（clemizole） 安他唑啉（antazoline）
N CH2 N Cl CH2 N
H N N CH2 安他唑啉 CH2 N
克立咪唑
2．氨基醚类
乙二胺类药物
Ar N A r'
氨基醚类药物
置换
Ar CHO A r'
非镇静性H1受体拮抗剂
近年来的发展方向
二、经典的H1受体拮抗剂
分类：
1．乙二胺类
代表药物：曲吡那敏、美吡拉敏、、松齐拉敏、美沙芬林
2．氨基醚类
代表药物：苯海拉明 、多西拉敏 、甲氧拉明 、司他斯丁
3．丙胺类
代表药物：非尼拉敏 、氯苯那敏、溴苯那敏
4．三环类
代表药物：异丙嗪 、赛庚啶 、酮替芬 、氯雷他定
（二）过敏介质拮抗剂
1．白三烯拮抗剂： 是一类无环、具有三个 共轭双键的20碳羟基酸的总称。是花生四烯 酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也 是皮肤炎症的重要介质。 2．缓激肽拮抗剂： 是一种内源性直链九肽。 是由激肽原经激肽释放酶催化，通过蛋白酶 解而产生的。它可引发出广泛病理反应：包 括炎症，过敏反应、哮喘、胰腺炎及卡他性 鼻炎等。
C H O C H 2 C H 2 N (C H 3 ) 2 · C l H
化学名： N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐 又名苯那君（benadryl）
盐酸苯海拉明主要用于治疗过敏性疾病，也可用于乘车、船 引起的恶心、呕吐、晕动病的治疗。
马来酸氯苯那敏 chlorphenamine maleata
一、 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药
• 阻断组胺的作用表现为抗过敏的药理活性。 • 临床上常用的抗过敏药物主要是组胺H1受体 拮抗剂。
抗组胺药的发展
1933年合成了第一个具有缓解哮喘作 用的药物哌罗克生（piperoxan）又名 吡并生 继续研究于四年后发展出乙二胺类化合 物 开始H1受体拮抗剂研究 至今，未间断
五、其他抗过敏药
通过对过敏的发病机制的深入研究后发现，引起 过敏性反应的化学介质除组胺外，还有其它一些 体内活性物质。如白三烯、缓激肽等也能引起多 种过敏性反应。 当单独使用H1受体拮抗剂仍不能缓解过敏症状时， 就应该考虑通过阻断这些过敏介质来治疗。
（一）过敏介质释放抑制剂
通常储藏在肥大细胞、嗜碱细胞中的组胺分子是与肝素 蛋白络合以颗粒形式存在。过敏介质释放抑制剂具有抑 制细胞释放组胺分子的作用。
Cl C O C H 2C H 2 N CH3 司他斯丁
CH3 Cl C O C H 2C H 2 CH3 氯马斯汀 N
3．丙胺类
乙二胺类药物
Ar N A r'
A r'
丙胺类药物
置换
Ar CH
• 丙胺类H1受体拮抗剂的结构通式为：
Ar CH A r' C H 2C H 2 N CH3 CH3
丙胺类药物
三ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ非镇静H1受体拮抗剂
对中枢神经系统渗透较低，对中枢有关受体亲和力较低 的新一代H1受体拮抗药物。 这些药物在化学结构上与经典的H1受体拮抗剂有所不同， 最重要的是这些药物的嗜睡、镇静副作用明显降低，故 称为非镇静H1受体拮抗剂。
分类：
1．哌嗪类
代表药物：氯环嗪、美克洛嗪 、西替利嗪
丙胺类H1受体拮抗剂的脂溶性较乙二胺类和氨基醚类药物有 所增强，抗组胺作用时间持久。
用卤原子取代在非尼拉敏的苯环的对位后，其抗组胺作用将 增强约20倍，而且毒副作用没有相应的上升，
N A r= A r'= N A r= C l A r'= N A r= B r A r'= 溴苯那敏 氯苯那敏 非尼拉敏
Cl N CHCOOH C H C H 2 C H 2 N (C H 3 ) 2 · CHCOOH
化学名： N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 又名扑尔敏
马来酸氯苯那敏的抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适 用于小儿。主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏、枯草热、 荨麻疹、药物及食物过敏等。
3．手性
许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。 这些药物的光学异构体之间的抗组胺活性有着很大 的差别。 一般来说只有在手性碳原子靠近芳环时才有立体选 择性。
氯苯那敏的右旋体活性比左旋体高，因为其S构型右旋体的 不对称中心位于芳环的α -碳原子。 异丙嗪的手性碳原子靠近二甲氨基，其两种异构体之间的活 性和毒性相同，未发现对抗组胺活性有立体选择性。
组胺H1受体作用的效应
引起毛细血管扩张及其通透性增加，产 生水肿和痒感
兴奋支气管和胃肠道等器官的平滑肌， 引起支气管平滑肌痉挛和胃肠绞痛 参与了变态反应的发生。
组胺H2、H3受体作用的效应
H2受体 –刺激胃壁细胞，引起胃酸和胃蛋白酶 分泌增加，与消化性溃疡的形成有关。 H3受体 –主要分布在中枢神经系统，参与组胺合 成与释放的负反馈调节。
1．距离要求
2．不共平面要求
3．手性
1．距离要求
芳环和叔氮原子之间的距离要求为0.5～0.6nm是保 持活性的较好距离，即大约为相隔2～3个碳原子的 距离，缩短或延长这个长度都将引起活性及毒副作 用的变化。 因此在芳环上引入不同取代基，用含氮杂环替代二 甲氨基，在X与N之间延长碳链或增加支链都将降低 药物的作用强度，影响代谢及到达作用部位的能力， 降低毒副作用。
3.3 组胺H1受体拮抗剂
组胺（histamine）是一种很重要的 化学递质，在细胞之间传递信息。 它广泛存在于自然界多种植物、动 物和微生物体内，是由食物中的组 氨酸在脱羧酶的催化下，脱羧形成 的产物。
组胺受体
H1、H2、H3受体
N N H 组胺 C H 2C H 2 NH2
本节主要讨论与抗过敏药有关的组胺H1受体的拮抗剂。
代表药物：色甘酸钠、里多酸钠、酮替芬
N aO O C O OH O O O O
O O 里多酸钠
O
COONa
N aO O C
C 3H 7 N
CH3 O COONa
色甘酸钠
酮替芬除有过敏介质阻滞作用外，还具有H1受体拮抗作用，其抗组胺作 用是马来酸氯苯那敏的10倍，但它也具有中枢镇静副作用（详见三环类 H1受体拮抗剂）。
O O
CH2 N
哌罗克生
C H 2C H 3 N C H 2C H 2 N
C H 2C H 3
C H 2C H 3 乙二胺类
H1受体拮抗剂分类
乙二胺类 氨基醚类 丙胺类 三环类 哌嗪类 哌啶类
经典的H1受体拮抗剂
由于这类药物容易通过血脑屏障与相关受体 发生亲和，从而造成嗜睡、镇静的副作用。
在对该类药物进行结构改造时，发现引入不饱和双 键的衍生物同样具有抗组胺活性。 如：曲普利啶（triprolidine） C H C CHCH N N 吡喏他敏（pyrrobutamine） 阿伐斯汀（acrivastine） 曲普利啶
3 2
C Cl
CHCH2N
HOOC CH
CH3 N CH 曲普利啶 C CH CH 2N
Y
X N (C H 3 ) 2 H 1受 体 拮 抗 剂
S N C H 2 C H N (C H 3 ) 2 CH3
X N (C H 3 ) 2 三 环 类 H 1受 体 拮 抗 剂
O S
Cl N
N CH3
N CH3 酮替芬
N C O O C 2H 5 氯雷他定
异丙嗪
赛庚啶
典型药物
盐酸苯海拉明 diphenhydramine hydrochloride
盐酸赛庚啶 cyproheptadine hydrochloride
1 H 2O 2
· H C l· 1
N CH3
化学名： 1-甲基-4-（5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸 盐倍半水合物
盐酸赛庚啶具有较强的H1受体拮抗作用，并具有抗5-羟色胺 作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。 由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服 用一定时间后可见体重增加。
2．哌啶类
将哌嗪类药物结构中的氮原子以碳原子取代，则得 到哌啶类药物，是目前非镇静H1受体拮抗剂的主要 类型。
OH CH OH N C H 2C H 2CH 2C H C (C H 3 ) 3
F N N C COOCH2 CH3