最新抗血管生成及抗血管药物治疗肺癌研究进展
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种通过干扰或抑制肿瘤血管生成途径来抑制肿瘤生长和转移的治疗方法。
本文将对肿瘤抗血管生成治疗的研究进展进行概述。
一、肿瘤血管生成的机制肿瘤生长和转移需要大量的氧和养分供给，而在肿瘤周围形成的基质中，存在丰富的成纤维细胞、内皮细胞、灰质细胞和炎细胞等。
这些细胞会释放出许多生长因子和细胞因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、基本成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和间质细胞衍生因子-1（SDF-1）等，这些成分可以刺激血管内皮细胞增殖和迁移，促进新的毛细血管的生成，这个过程就是肿瘤血管生成。
肿瘤血管生成的途径是多种多样的，其中，VEGF信号通路是最为重要的。
VEGF是经典的肿瘤血管生成促进因子，其信号通路又可以分别作用于细胞质和细胞核，促进血管生成的过程。
VEGF-A还可以通过诱导炎症反应来刺激血管生成，而且预后更为不良。
1.抑制VEGF的治疗策略基于VEGF是肿瘤血管生成的关键因子，抑制VEGF信号通路成为目前肿瘤治疗的一种热门策略。
VEGF抑制剂主要分为基于抗体和小分子靶向药物的抑制剂两类。
目前已经上市的基于抗体的抑制剂有贝伐珠单抗和兰沙珠单抗，它们可以结合VEGF-A，阻止其与受体的结合，从而有效地针对VEGF信号通路进行抑制。
用于肺癌治疗的兰沙珠单抗在一项大规模随机化临床试验中显著延长了患者的生存期，成为临床上肿瘤治疗的一个重要选择。
除了基于抗体的治疗，基于小分子靶向药物的治疗策略也逐渐应用于肿瘤血管生成治疗中，其中包括来曲唑、舒尼替尼、阿比特龙等药物。
这些药物可以靶向VEGFR受体、VEGF生物合成酶等靶点，从而抑制VEGF信号通路的传导。
这些药物的作用机制相对较复杂，具有针对性强、耐受性好等优点。
2.抑制其它血管生成信号的治疗策略除了抑制VEGF的信号通路外，也有人针对其他血管生成信号通路展开研究，这主要包括PDGF、bFGF等多个因子。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展随着医学科技的发展，人们对抗癌药物的需求日益增加。
在肺癌治疗中，抗血管生成药物已经成为一个备受关注的领域。
非小细胞肺癌是肺癌的一种常见形式，而抗血管生成药物在其治疗中的应用和研究进展也备受瞩目。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，占据大约85%的肺癌病例。
随着诊断和治疗技术的不断改善，非小细胞肺癌的治疗手段也在逐步丰富。
传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗，但是这些方法的疗效并不理想。
抗血管生成药物的应用成为了非小细胞肺癌治疗中的一个新的方向。
抗血管生成药物的作用机制主要是通过抑制肿瘤血管生成和生长来阻断肿瘤的生长和扩散。
在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞会释放一系列生长因子，促使新血管生成，从而提供充足的营养物质和氧气供给肿瘤细胞，促进肿瘤的生长和扩散。
抗血管生成药物可以通过不同的机制干扰肿瘤血管生成的过程，阻断肿瘤的供血，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
近年来，一些抗血管生成药物已经被应用于非小细胞肺癌的治疗中，并取得了一定的临床疗效。
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是最早被FDA批准用于非小细胞肺癌治疗的抗血管生成药物。
贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，主要通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）来阻断肿瘤的供血。
临床研究表明，贝伐珠单抗联合化疗可以显著延长非小细胞肺癌患者的生存期，并且具有良好的安全性和耐受性。
舒尼替尼（Sunitinib）和索拉非尼（Sorafenib）等多种多样的抗血管生成药物也被用于非小细胞肺癌的治疗中。
这些药物可以通过不同的途径阻断肿瘤血管生成的过程，发挥抗肿瘤的作用。
抗血管生成药物的应用为非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路和方法。
除了在临床治疗中的应用，抗血管生成药物的研究也在不断深入。
在分子靶向治疗领域，一些新的抗血管生成药物也正在不断涌现。
阿昔替尼（Axitinib）、雷沙替尼（Lenvatinib）等新型抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中的前景备受期待。
最新：抗血管生成在小细胞肺癌治疗中的研究进展
最新：抗血管生成在小细胞肺癌治疗中的研究进展小细胞肺癌(SCLC)约占每年新发肺癌病例总数的15%-20%，占肺癌死亡人数的25%，恶性程度高，极易出现远处转移和获得性耐药，预后极差，5年生存率只有不到5%。
局限期患者中位生存期在16-24月，而广泛期患者仅7-12月。
目前，一线治疗都以放化疗为主。
虽然小细胞肺癌化放疗缓解率较高，但其细胞恶性程度高，增长迅速，大部分患者因短期内出现进展而失败。
尽管各种新药已经在SCLC的不同环境中进行了测试，但到目前为止，它们都没有获得监管机构的批准。
因此，寻找新的，有效的治疗方式成为小细胞肺癌治疗的新目标。
肿瘤血管生成被认为是癌症的十大标志之一。
血管生成对肿瘤进展至关重要，因为肿瘤细胞生长所需经常超过氧气和营养物质的供应。
血管生成受开关调节，包括促血管生成因子如血管内皮生长因子A(VEGF-A)和抗血管生成因子如血小板反应蛋白-1(TSP-1)之间的平衡。
这些生理调节剂的表达受到恶性肿瘤的直接或间接影响，从而使血管生成开关倾向于其活化。
缺氧是肿瘤血管生成，转移和影响化学疗法或免疫疗法敏感性的重要因素，并且可能是预后不良的指标。
在缺氧时，通过上调缺氧诱导因子(HIF1α和HIF-2α)来刺激血管的生成，并反过来诱导VEGF的产生，结合并激活了VEGFR，从而激活了VEGF 途径，这是血管生成的病理生理学核心。
台湾学者的一项研究，使用了43个石蜡包埋的活组织材料，进行了Kaplan-Meier分析，其中84%的SCLC患者出现HIF-1α表达。
此外，与HIF-1α表达水平低的患者相比，表达水平较高的患者存活时间明显缩短，且更易发生远处转移。
在HIF-1α的数百个靶点中，已广泛研究的靶点是VEGF，VEGF对诱导血管生成非常重要，它试图恢复不良的血管化肿瘤区的氧气和营养物质的产生。
在多种肿瘤中均占据重要的治疗地位。
例如非小细胞肺癌、肝癌等。
并有研究证实小细胞肺癌中VEGF的过表达导致新生血管形成，与患者预后差相关。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法，目前已被广泛应用于许多不同类型的肿瘤治疗中。
它通过阻断肿瘤生长所需的血管形成，从而抑制肿瘤生长和传播。
抗血管生成治疗通常通过两种方式来实现。
第一种是使用抗血管生成因子（VEGF）抑制剂，这些药物可以直接抑制VEGF的产生和活性，从而阻断血管生成。
第二种方法是使用抗VEGF受体药物，这些药物可以阻断VEGF与其受体的结合，从而抑制血管生成。
此外，还有一些其他类型的药物可抑制血管生成，如多种酪氨酸激酶（TKI）、mTOR抑制剂等。
在抗血管生成治疗中，目前最常用的药物是单抗。
例如，贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种抗VEGF单抗，已被批准用于治疗结直肠癌、肺癌、卵巢癌和乳腺癌等多种肿瘤。
索拉非尼（sorafenib）和培唑帕尼（pazopanib）等多种TKI也被用于肝癌、肾癌和甲状腺癌等多种肿瘤的治疗。
抗血管生成治疗已被证明对许多不同类型的肿瘤具有显著的治疗效果。
例如，在乳腺癌的治疗中，贝伐珠单抗可以显著延长患者的无进展生存期，提高患者的生存率。
在肝癌的治疗中，多个研究显示，索拉非尼可以延长患者的生存期和无进展生存期，减少肿瘤的进展。
在肺癌的治疗中，贝伐珠单抗与化疗联合治疗可以显著延长患者的生存期。
尽管抗血管生成治疗已经成为临床肿瘤治疗中的重要手段，但它仍然存在一些局限性和挑战。
例如，有些病人可能对抗血管生成治疗不敏感，或者会在治疗后出现耐药性。
此外，抗血管生成治疗还可能引发一些副作用，如增加心血管疾病、蛋白尿和出血等风险。
因此，需要进一步探索新的抗血管生成治疗方法，如与免疫治疗的联合使用、与其他靶向药物的联合使用等，以提高治疗效果和降低不良反应。
此外，还需要进一步研究抗血管生成治疗的机制和影响因素，以优化治疗方案和个性化治疗。
总体而言，抗血管生成治疗在肿瘤治疗中具有巨大的潜力和前景。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，旨在阻止肿瘤形成新的血管，从而限制肿瘤的生长和扩散。
近年来，该领域的研究取得了很多进展，本文将对其研究现状进行概述。
肿瘤形成新的血管是肿瘤生长和转移的必要因素。
肿瘤细胞通过分泌多种血管生成因子（如VEGF和FGF）来刺激新的血管生成，从而为肿瘤提供氧和养分。
因此，通过抑制这些血管生成因子的作用，可以阻止肿瘤的生长和扩散。
VEGF是最常见的肿瘤血管生成因子之一，目前已有多种抗VEGF的药物被研制出来。
其中最早的是贝伐单抗（Bevacizumab），它通过结合VEGF并阻止其与受体的结合，从而抑制新血管生成。
临床研究表明，贝伐单抗能够延缓肿瘤的进展并提高患者的生存率。
另外，还有一些小分子靶向药物（如西罗替尼和阿昔替尼）也能够通过靶向VEGF受体抑制新血管生成，已经在临床上得到广泛应用。
除了VEGF外，肿瘤还会产生其他血管生成因子，如PDGF和FGF。
因此，近年来越来越多的研究开始探索同时靶向多种血管生成因子的药物。
例如，血管生长抑素（Endostar）是一种包含多种血管生成因子抑制剂的药物，已经在临床研究中得到了良好的疗效。
除了单一的抗血管生成因子药物外，还有一些其他的治疗方法也可以通过靶向肿瘤血管来达到治疗效果。
例如，介导免疫细胞攻击肿瘤血管的免疫治疗、利用纳米技术递送抗血管生成因子以及同时靶向肿瘤和血管的双重靶向治疗等。
尽管肿瘤抗血管生成治疗已经在临床上得到了很好的应用，但该领域还有许多问题需要进一步研究。
例如，重要的血管生成因子除了VEGF外还有哪些？如何选择最合适的药物组合来抑制多种血管生成因子？如何缓解抗血管生成治疗的副作用？这些问题都需要进一步的研究和探索。
总之，肿瘤抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，已经在临床上得到了广泛的应用。
随着对该领域的研究不断深入，相信肿瘤抗血管生成治疗将会在未来取得更加重要的地位。
抗肺癌血管生成机制及靶向治疗药物研究进展
性 ， 而抑制肿瘤生长 。热休 克蛋 白 ９ （ Ｓ９ ） 从 ０ Ｈ Ｐ０ 的抑制剂． 格 尔德霉素 ， 通过竞 争性抑 制 Ｈ Ｐ ０与 ＨＦｌ Ｓ９ Ｉ－ａ的结合 ， 降低 Ｈ Ｆ Ｉ－
１ 构象 的稳定性 Ｊ ａ 。临 床上应 用 的雷 帕霉素 和其衍 生物 Ｃ Ｉ Ｃ一
Ｒ ｐ ａｄ等＿用 细胞 高 通 量 法筛 选 Ｈ Ｆ １ 径 的 小分 子 抑 制 ａｉ ｒａ ３ ｓ Ｉ－ 途
肿瘤血管生成是 一个 受众 多生 长 因子调节 的复杂 的病理 生理过程 。抗肿瘤血管生成 的机制主要 有 ： 制促血 管生成 ］ 抑 因子与配体 的表达 和结合及 相应的信号传 递途径 ， 抑制 血管 内 皮细胞 的增殖 、 迁移 ， 诱导其 凋亡 ， 抑制基底 膜的降解 等。随着 肿瘤血管生成机制 的逐 步阐明 ， 进一步 证实 了血 管生成 与肿瘤
究 的深入 ， 将在肺 癌的治 疗 中发挥 一定 的作 用。Ｍａｊ ｓ ｂ ｅｈ等 ｅ
发现抗肿瘤药 ２ ５ 不仅能抑制 ＨＦ １ 导 Ｖ Ｇ ＭＦ ２ Ｉ一 诱 Ｅ Ｆ的表达 ， 而且 能破坏肿瘤 细胞 骨架 微管 形 成 ， 有 Ｙ ． 也 能 抑制 ＨＦ１活 还 Ｃ１ Ｉ－
ｒｃｐ ｒ、 ＭＰ（ ａｉ ｍ ｔｌ ｒｔｎｓｓ等治疗靶点 为例综 述抗 ｅｅｔ ） Ｍ ｓｍ ｔｘ ｅ ｌｐｏ ｉ ｅ） ｏ ｒ ａｏ ｅ ａ 肺癌血管生成 的机制及靶 向治疗 药物。
肿瘤组织在缺 氧时 ， 通过 ＨＦ１ Ｉ＿ 诱导各种致血管 发生 的基
因 ， 中血管 内皮生长 因子 （ Ｅ Ｆ 为 重要靶基 因， 召集 内皮 其 ＶＧ） 能 细胞 和相关靶基 因到缺 氧且 无血管 的部 位 ， 刺激血管 增殖 。故
抗肿瘤血管生成药物的研发现状与未来趋势分析
抗肿瘤血管生成药物的研发现状与未来趋势分析癌症，这个让人闻风丧胆的词汇，一直是医学界头疼的问题。
治疗癌症的方法有很多，手术、化疗、放疗，但这些都像是在暴风雨中艰难前行，效果有限且副作用大。
近年来，科学家们找到了一个新的突破口——抗肿瘤血管生成药物。
这些药物通过抑制肿瘤内部的血管新生，让肿瘤失去“粮草”供应，从而饿死癌细胞。
听起来是不是挺有道理的？那么，这类神奇药物的现状如何？未来又将如何发展呢？咱们一起来聊聊。
一、抗肿瘤血管生成药物的作用机制1.1 理论基础要理解抗肿瘤血管生成药物，得从肿瘤的基本需求说起。
肿瘤细胞和正常细胞一样，需要氧气和营养才能生存。
而这些营养物质都是通过血管运输过来的。
肿瘤为了快速生长，会疯狂地生成新血管，这个过程叫做“血管生成”。
科学家们发现，如果能够阻止这个过程，就能切断肿瘤的“粮草”，达到抑制肿瘤生长的目的。
这就是抗肿瘤血管生成药物的基本思路。
1.2 常见靶点和药物类型目前，针对血管生成的药物主要有几个靶点，比如VEGF（血管内皮生长因子）、PDGF（血小板衍生生长因子）等等。
简单来说，VEGF就像是肿瘤发出的“求救信号”，告诉身体其他地方的血管快来支援；而抗VEGF药物则像是个“干扰器”，阻断这个信号，让肿瘤得不到帮助。
常见的抗VEGF药物有贝伐单抗（Bevacizumab）和雷莫芦单抗（Ramucirumab），它们已经在临床上显示出了良好的疗效。
二、研发现状分析2.1 现有药物的市场表现咱们用数据说话。
根据最新的市场报告，全球抗肿瘤血管生成药物市场正在快速增长。
以贝伐单抗为例，2022年的销售额达到了近80亿美元，而且预计到2027年还会继续增长。
这足以说明这类药物的巨大潜力和市场需求。
不过，虽然现在市场上已经有一些成熟的产品，但仍然面临着耐药性、副作用等挑战，需要不断优化和创新。
2.2 耐药性问题及其应对策略说到挑战，就不得不提耐药性。
就像细菌对抗生素会产生耐药性一样，肿瘤对抗肿瘤血管生成药物也会逐渐适应。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展抗血管生成药物是一类能够抑制肿瘤血管生成的药物，它们通过阻断肿瘤生长及转移所需的新血管形成来抑制肿瘤的生长和扩散。
在非小细胞肺癌中，抗血管生成药物已经成为一种重要的治疗手段，为患者提供了新的治疗选择。
本文将详细介绍抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展。
抗血管生成药物主要通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体来发挥作用，由于肿瘤细胞对于血管新生的依赖性较大，因此抗血管生成药物可以抑制肿瘤的血管新生及生长，并阻断癌细胞的供血，达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
在非小细胞肺癌治疗中，抗血管生成药物通常与化疗药物联合应用，或者作为单药治疗使用。
目前，较常用的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、阿昔替尼等。
这些药物已经在临床治疗中得到广泛应用，并取得了一定的疗效。
1. 抗血管生成药物的临床疗效抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中的临床疗效已经得到了大量的研究证实。
许多临床试验显示，抗血管生成药物与化疗药物联合应用，能够显著提高患者的生存期和生存质量，减少肿瘤的进展和转移。
一些临床研究结果表明，抗血管生成药物单药治疗也能够有效延长患者的生存期，并减少肿瘤的症状。
尽管抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中取得了一定的疗效，但是患者常常会在治疗的过程中产生药物耐药性。
这一问题已经引起了临床医生和科研人员的广泛关注。
目前，已经有一些研究表明，抗血管生成药物的耐药性可能与肿瘤的血管新生途径重构有关，寻找新的治疗靶点，并探索新的联合治疗方案成为了当前的研究热点。
一些研究人员认为，抗血管生成药物与免疫治疗药物的联合应用可能会成为未来非小细胞肺癌治疗的重要方向。
免疫治疗药物能够激活机体的免疫系统来攻击肿瘤细胞，而抗血管生成药物能够阻断肿瘤的供血，两者联合应用可能会产生更好的治疗效果。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展已经取得了一定的进展，已经成为非小细胞肺癌治疗的重要组成部分。
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抗血管生成及抗血管药物治疗肺癌研究进展肺癌抗血管生成机制及药物研究进展赵向飞聂青康静波摘要：抗血管生成已逐渐成为肺癌治疗中的重要途径之一，近年来新的抗血管生成药物层出不穷，抗血管生成的机制研究也不断深入，给肺癌治疗带来新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究进展进行综述。
关键词：肺癌抗血管生成靶向治疗肺癌目前已成为发病率及死亡率第一位的肿瘤疾病，大约有80%初诊患者为晚期肺癌，化疗及放疗对患者生存期的延长已经进入平台期，靶向药物的出现为肺癌患者带来了曙光，其中针对血管生成的药物引起越来越多研究者的的兴趣，现将抗血管生成机制及药物在肺癌中的研究进展综述如下：一、血管生成机制的通路调控肿瘤血管生成包括血管出芽和非出芽两种形式，前者包括新生血管生成，后者指1、为肿瘤生长和转移提供营养和通路,其形成过程包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移、新生血管形成。
肿瘤血管的生成调控机制十分复杂，目前尚不明确，促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素[1,2]。
这些血管生成因子可来源于肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞、血液和细胞外基质。
血管生成是一个多步骤的复杂过程，涉及很多生长因子信号通路和系统[3]，其目前研究热点如下：1.1 VEGF VEGF家族包括VEGF、VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E[4，5]，包括5 种异构体,即: VEGF-121、145、165、189 及206。
其中VEGF-121、145 和165 以可溶形式分泌到细胞外, 因而容易被测定,VEGF-189 及VEGF-206与细胞结合紧密, 不易被测定。
VEGF对于三个酪氨酸激酶受体具有高度的选择性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通过受体的二聚化及自身磷酸化而激活。
几个研究表明VEGF表达和肿瘤血管密度（IMD）直接相关，并且和患者生存期呈负相关，进一步的研究表明VEGF189和高IMD相关，同VEGF-121、145 和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小细胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF表达不超过10%[6]。
VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3 是细胞表面的三个受体[7、8]，VEGFR-2的受体在肿瘤血管生成的关键，因为它的活化会导致内皮细胞增殖，存活和迁移。
受体VEGFR-1通过血管内皮生长因子进行多价螯合及对造血干细胞移植刺激发挥调节作用。
VEGFR-3的介导淋巴管的发生发展，与淋巴结转移相关。
VEGFR-1和肿瘤受体VEGFR-2的激活参与了血管内皮细胞前体的新生，促进肿瘤血管生成[9]。
1.2 MMP-9MMPs是一大组金属离子依赖的蛋白酶,它的催化区含有1个保守的Zn2 +结合片段,目前已明确人类MMPs有20 余种。
MMPs有相似的结构特点,其分子基本结构由氨基端的信号肽和前肽区、中间的催化区和羧基端的类血红素结合蛋白区构成。
近年来的研究发现,MMP-9在肿瘤侵袭转移中的作用,除了降解细胞外基质( ECM) ,还能促进肿瘤血管生成,而后者是肿瘤生长、转移过程中的关键因素。
基质金属蛋白酶-9 (matrixmetallop roteinase-9, MMP-9)是MMPs中相对分子质量最大的酶,以酶原形式分泌,需经活化后才能发挥作用,其主要功能就是降解Ⅳ型、Ⅴ型胶原和明胶,与肿瘤血管生成和侵袭转移能力有关[10]，MMP-9可降解ECM中的Ⅳ型、Ⅴ型胶原和明胶,促进肿瘤侵袭转移。
在降解ECM的同时,MMPs能为新的血管生长提供空间。
Suzuki等认为在肿瘤侵袭转移中,MMPs不仅可降解细胞外基质,还能促进新生血管的形成。
MMPs不仅仅是VEGF的促进因子,也是bFGF、TGF 等其他生长因子的促进因子, 同时MMPs还可以直接作为促血管形成因子参与肿瘤新生血管的形成[11]。
MMPs能有助于新生血管的形成,MMPs主要参与血管内皮细胞穿透基底膜形成毛细血管出芽过程[12]。
张尧等研究发现MMP29参与了肾细胞癌的血管生成和侵袭、转移[13]。
江忠清等报道,MMP-9参与了宫颈癌血管生成的正性调节并起重要作用，研究结果显示肺癌MMP-9表达阳性者MVD值高于MMP-9表达阴性者,证实MMP-9参与了肺癌新生血管的形成。
MMP-9通过降解ECM、促进肺癌血管生成,从而促进肺癌侵袭转移[14]。
3、EGFREGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物,是一种N连接糖蛋白。
其前体是含有1210个氨基酸残基的多肽,经剪切加工切掉N末端的一段序列成为含有1186个氨基酸残基，N端糖基化与EGFR转运到细胞膜,从而表达相关功能[15]。
Casanova 等发现，在肿瘤的演进过程中，EGFR缺陷将会阻碍血管进一步发展。
免疫组化染色发现除EGFR缺陷组与对照组血管密度相同，无EGFR作用的肿瘤血管大部分是小而细的毛细血管，而有EGFR 作用的肿瘤中大量扩张的是不成熟血管。
进一步研究发现，VEGFmRNA表达水平在EGFR缺陷的肿瘤中明显低于EGFR正常表达的肿瘤，其表达水平与血管直径呈正相关［16］。
Sini等研究发现，体外实验中，抑制EGFR 能阻滞肿瘤细胞分泌VEGF 和抑制肿瘤细胞、内皮细胞的增生，EGFR的激活触发了多种效应，包括对肿瘤细胞和内皮细胞的直接作用以及通过诱导VEGF分泌介导的间接作用［17］。
1.4 Ang-2Ang家族有四个成员，包括Ang1, Ang2, Ang3,and Ang4以及两个相关的受体Tie2和Tie1[18]， Ang-2 是血管生成素家族4 个成员之一。
人Ang-2 基因位于染色体8p21 上,目前认为Ang-2 主要是通过与Tie-2 受体结合拮抗Ang-1 的功能，从而促进肿瘤血管的新生[19]，Ang1和Ang2共同维护血管的功能和完整性，Ang1通过促进内皮细胞成熟来维持血管的完整[20]Ang2 的上调和人类多种肿瘤类型的恶性程度相关, Cao发现即使在没有同时抑制VEGF的情况下，全身性的Ang2过度表达可以在24小时内使广泛的肿瘤血管消失。
通过破坏肿瘤血管外周细胞的覆盖，Ang2诱导广泛的肿瘤血管退化同时提高残存肿瘤血管的灌注和造成暂时性的肿瘤缺氧加重，但不影响三磷酸腺苷的水平，这显著地抑制了肿瘤血管的生成，促进肿瘤细胞的凋亡并且抑制了肿瘤的生长[21]。
Park发现在136例肺癌患者中，平均血清Ang2水平比40例正常对照组高1.61倍。
肺癌患者,尤其是非小细胞肺癌患者的血清Ang2水平同VEGF 具有相关性，但在小细胞性肺癌患者中却没有，有远处转移的非小细胞肺癌患者的血清Ang2水平显著高于无远处转移者，低Ang2水平组的总体生存率优于高Ang2水平组 [22]。
1.5 TP胸苷磷酸化酶( TP) 是一种相对分子质量90 ×103的阴离子蛋白二聚体,在体外刺激内皮细胞有丝分裂和趋化,体内诱导血管生成[23 ]。
TP /PD - ECGF可逆性使胸苷去磷酸化为胸腺嘧啶和2-脱氧核糖-1- 磷酸,后者去磷酸化的产物2-脱氧-D- 核糖具血管生成和趋化细胞活性[24]。
2-脱氧-D-核糖在代谢过程中可产生大量的氧自由基,造成局部氧化应激状态并诱导VEGF、IL- 8等血管活性因子表达, 最终通过各自的作用途径促进血管生成[25]。
Mori发现TNP-470能够抑制裸鼠肺鳞癌移植瘤的生长,分析了TP/PD–ECGF 和VEGF、bFGF的变化关系，认为特异地抑制TP/PD-ECGF将能抑制肿瘤新生血管形成[26]。
Kindwall-Keller等经过二期临床实验证实联合应用希罗达和多西紫杉醇治疗难治性和复发性非小细胞肺癌有很好的效果, TP/ PD-ECGF高表达组与低表达组比较差别有显著性。
因此,检测非小细胞肺癌组织中胸苷磷酸化酶的表达水平可能会成为评估应用5-FU前期药物治疗非小细胞肺癌是否有效的方法[27]。
1.6 COX-2人类的COX-2基因位于染色体1q25.2 - 25.3上,长度为8kb,含有10个外显子和9个内含子,启动子和增强子含多个反应元件[28]，COX-2在肿瘤血管的形成及肿瘤的发生发展中起着重要作用。
非甾体抗炎药物可以通过影响肿瘤血管的生成来达到抗肿瘤的目的。
其可能的机制如下: (1)产生血管内皮生长因子；(2)助于血管的出芽,迁移和官腔形成；(3)上调Bcl-2的表达和Akt信号通路活性,有利于血管内皮的成活；(4)诱导基质金属酶的表达；(5)激活内皮生长因子受体介导的血管生成；(6)抑制白介素12的生长[29]。
Khuri等用原位杂交法研究160名I期非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中COX-2的表达情况，结果显示COX-2过表达提示早期非小细胞肺癌患者预后较差，COX-2的阳性表达程度与患者总生存率和无病生存率呈负相关[30]。
William 等将Lewis肺癌细胞植入COX-2基因缺陷的小鼠体内，则VEGF等促血管生成因子表达也降低，与野生型小鼠相比，移植肿瘤的血管形成和肿瘤生长也受到抑制。
这些均进一步提示了COX-2的表达与肿瘤血管形成相关[31]。
二、抗血管生成药物在肺癌治疗中的应用抗血管生成是目前肺癌靶向治疗的重要组成部分，如贝伐单抗等药物已批准进入临床使用，目前仍有很多药物处于临床观察阶段，现按照抗血管生成不同途径分类介绍如下：2.1 抗VEGF单抗类2.1.1贝伐单抗：贝伐单抗是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，它可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）相结合，并且抑制其生物活性。
ECOG4599研究比较了卡铂/紫杉醇与卡铂/紫衫醇+贝伐单抗的疗效，878例诊断晚期非鳞非小细胞肺癌患者入组，鳞癌患者、有大咯血、中枢神经系统转移或出血史者除外。
并随机分组，其中卡铂+紫杉醇组444例，卡铂/紫杉醇+贝伐单抗组434例。
共进行6个周期化疗，贝伐单抗给药至出现疾病进展，结果：卡铂/紫杉醇+贝伐单抗组中位生存期为12.3个月，单用卡铂/紫杉醇组中位生存期为10．3个月(P=0．003)。
两组中位无进展生存期分别为6．4个月和4．8个月(P<0.001)，两组临床缓解率分别为29%和13%(P<0.001)[32]。
2.1.2 VEGF Trap：（VEGF Trap）是一种由人VEGF受体胞外区序列与人IgG1 Fc段融合形成的重组蛋白。
VEGFTrap治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验中，其入组为铂类及厄洛替尼耐药或失败的晚期非小细胞肺癌患者，结果显示2例患者（3.7%）达PR，34例（67%）SD，显示其耐受良好,严重不良反应少[33]。