Suzuki偶联反应合成2,3-二芳基取代吡嗪化合物

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1. 1
实
验
仪器和试剂 Bruker AvanceⅡ500 MHz 型核磁共振波谱仪 （ CDCl3 为氘代试剂， TMS 为内标 ） ； NICOLET
收稿日期： 2015 － 11 － 12 * 基金项目： 北京市青年拔尖人才培育计划（ CIT＆TCD201304023 ） 作者简介： 张焱（ 1977 － ） ， 女， 副教授． Email： clyzhy@ bift． edu． cn
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2. 1
结果与讨论
影响合成反应的因素 反应温度和时间
2. 1. 1
由于原料和产物的化学性质相对稳定 ， 反应完成后， 继续加热反应也不至产物变坏． 试验 ， 12 h ， ． 证明 反应时间为 时 原料可反应完全 由于反应底物易溶于二氧六环， 且二氧六环可与 ， 5∶ 1 水互溶 因此选择在二氧六环和碳酸钠水溶液体积比为 的条件下回流反应． 2. 1. 2 碱水溶液 反应中需有碱的参与， 有机碱和无机碱对 Suzuki 反应的影响不大， 但是碱性过强或过弱， ［9 ］ 反应效果都不是很好 ． Suzuki 反应中卤代芳烃与 Pd （ 0 ） 先进行氧化加成得到 ArPdX 中间 体， 再与一分子碱作用得强亲电性的有机钯中间体 ArPdOH． 同时另一分子的碱与硼酸作用得 到四价硼酸盐中间体， 该中间体具有亲核性， 即有利于芳基向 ArPdOH 金属原子迁移． 所以没 有碱的参与， 反应几乎无法进行． 水可以强烈地促进 Suzuki 反应， 水和碱的共同作用可以形成 ArB （ OH） 3 且水可以增加苯硼酸和碱的溶解性 ． 无水的反应中 Pd（ 0 ） 会被溶剂包裹， 无法与底
甲氧基、 氰基和硝基时， 甲基和甲氧基是给电子基， 氰基和硝基是吸电子取代基， 所产 有甲基、 生的电子诱导效应可沿分子中 σ 键传递． 由于芳基硼酸与碱形成的四价硼酸盐具有亲核性， 才能与强亲电性有机钯中间体作用 ． 给电子基团可使硼酸盐中间体的亲核性更强， 有利于反 3应的进行． 反之， 吸电子基则对反应不利， 进而影响产率． 因此以 2 ， 二氯吡嗪与对位取代苯 硼酸的 Suzuki 反应为例， 产率依对甲氧基苯硼酸、 对甲基苯硼酸、 苯硼酸、 对氰基苯硼酸、 对硝 基苯硼酸的次序降低．
张
摘
焱，苑雪冬
（ 北京服装学院材料科学与工程学院，北京 100029 ）
3要： 以 2 ， 二氯吡嗪及取代苯硼酸为起始原料 ， 经 S芳基取代吡嗪衍生物 ； 目标化合物结构经 H NMＲ，IＲ 和 EI取代基修饰的新型 2 ，
征； 探讨了底物用量比及不同结构芳硼酸对反应的影响 ． 结果表明， 在无氧条件下， 碱性二氧六环 中， 使用 Pd（ PPh3 ） 4 催化剂， 除邻氰基苯硼酸外， 所有反应均可有效进行， 目标产物收率可达 44% ～ 93% ． 3关键词： Suzuki 偶联反应； 2 ， 二芳基吡嗪； 催化； 合成； 精细化工中间体 中图分类号： O626. 2 文献标志码： A 文章编号： 1001 － 0564 （ 2016 ） 02 － 0006 － 07
第 36 卷 第 2 期 2016 年 6 月
北京服装学院学报 Journal of Beijing Institute of Clothing Technology
Vol． 36 No． 2 Jun． 2016

Suzuki 偶联反应合成 2 ， 3-二芳基 * 取代吡嗪化合物
对比反应结果见表 2．
表2 底物物质 的量比 主产物
1
3间甲氧基苯硼酸与 2 ， 二氯吡嗪以不同比反应的结果
1
HNMＲ
EIMS m / z
产率比（ F∶ Y）
HNMＲ （ CDCl3 ，500 MHz ） ，δ： 3. 87 （ s，3H ） ， ［ M］+· = 220 （ 100% ） 20∶ 80
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3焱等： Suzuki 偶联反应合成 2 ， 二芳基取代吡嗪化合物 表1 产物结构及产率
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北京服装学院学报（ 自然科学版）
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物接触完成反应， 水的加入会释放出活性催化剂， 促使反应顺利进行
． 本文以 2 ， 3二氯吡
加碱 NaCO3 而未加水， 回流反应 12 h， 经 TLC 监测， 反应几乎未发 嗪与间甲氧基苯硼酸反应， 再次加入 10 mL 水， 继续回流反应 12 h， 原料反应完全， 且产率几乎不受影响． 生， 2. 1. 3 底物比 3芳基苯硼酸与 2 ， 二氯吡嗪的反应中或多或少地分离出一些单取代的产物 ， 以间甲氧基 3苯硼酸和 2 ， 二氯吡嗪为反应底物， 分别以底物物质的量比为 1∶ 1 和 2∶ 1 完成 Suzuki 偶联反 应， 反应方程式如下：
分析主产物结构说明， 可能由于氰基是吸电子基， 使四价硼酸盐中间体的亲核性降低， 同 时增强了芳硼酸的脱硼作用， 造成芳硼酸反应物的损失， 再可能由于位阻效应， 强亲核性羟基 从而未制得目标产物 更易进攻到已发生一分子偶联反应的产物的邻位 ， 2. 2 产物结构表征
1 NMＲ 谱均以加 TMS 内标物的 CDCl3 为溶剂， 所有产物的 H使用 Bruker AvanceⅡ500 MHz ［11 ］
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3焱等： Suzuki 偶联反应合成 2 ， 二芳基取代吡嗪化合物
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甲基和甲氧基是给电子取代基， 受电子诱导效应的影响， 甲氧基苯硼酸和甲基苯硼酸与 2， 3二氯吡嗪的反应产率受取代基位置的影响较小 ． 对于硝基苯硼酸， 可能由于空间位阻效 对硝基苯硼酸收率高于间硝基苯硼酸 ； 不同位置氰基取代的苯硼酸偶联反应， 对氰基苯硼 应， 3酸和间氰基苯硼酸发生该反应， 产物收率可达 50% ， 而邻氰基苯硼酸与 2 ， 二氯吡嗪发生偶 联反应， 未制得目标产物， 但反应产物中产生不溶于水、 难溶于二氯甲烷和乙酸乙酯的主产物 ， 1 NMＲ 500 MHz，DMSOd6 ） ，δ： 7. 83 （ t， 1H，J = 7. 5 Hz） ， 7. 97 （ t， 1H， 其核磁数据如下： （ HJ = 7. 5 Hz） ， 8. 33 （ d， 1H， 8. 0 Hz） ， 8. 58 （ d，2H，J = 8. 5 Hz ） ，8. 71 （ d 1H，J = 7. 5 Hz ） ， 12. 34 （ s， 1H） ． 经推测其结构可能如下：
［5 ］ 有关吡嗪化合物的合成， 文献中主要报道了 2 种常见方法： Ghosh P 等 用邻二酮和二胺 该合成方法路线简单， 收率较高， 但其以邻二 类化合物经催化缩合环化制备取代吡嗪衍生物 ，
酮类化合物为原料， 该类化合物由于 2 个吸电子性较强的羰基处于邻位不稳定 ， 尤其连有各种 ［6 － 7 ］ 偶联反应， 它是合成联芳烃化合物最有效的方 取代基的邻二酮更不易得； 另一种是 Suzuki 法之一， 优点是反应对水不敏感、 可允许多种活性官能团存在、 反应条件温和， 且副产物无毒并 合成了一系列吡 易于去除． 本文以简单易得的氯代吡嗪与芳基硼酸之间的 Suzuki 偶联反应， 嗪衍生物， 并着重探讨了不同取代基的苯硼酸对反应的影响 ．
2∶ 1
F
6. 87 （ dd， 2H，J = 8. 0 ， 1. 5 Hz） ， 7. 02 （ m， 4H） ， 7. 20 （ t， 2H，J = 8. 0 Hz） ， 8. 59 （ s， 2H） ．
［ M］+· = 292 （ 100% ）
85∶ 15
表 2 数据表明， 底物物质的量比不同， 所得的主产物也不同， 当反应体系加入 2 倍当量的 芳硼酸时， 才能制得二取代吡嗪化合物． 因此采用 V 二氧六环 ∶ V Na2CO3 / H2O = 5∶ 1 的溶剂中回流反应 12 h， Pd（ PPh3 ） 4 的用量为底物 2. 5% 时， 3底物物质的量比为 2∶ 1 ， 可制得 2 ， 二芳基取代吡嗪 ． 化合物 2. 1. 4 芳硼酸结构 2， 3由表 1 数据表明， 二氯吡嗪与不同取代基的芳基硼酸偶联反应 ， 当苯硼酸的苯环上连
1∶ 1
Y
7. 04 （ d，1H，J = 7. 5 Hz ） ，7. 32 （ s，1H ） ，7. 37 － 7. 44 （ m，2H ） ，8. 35 （ d，1H，J = 2. 5 Hz ） ， 8. 59 （ d， 1H，J = 2. 0 Hz） ．
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HNMＲ （ CDCl3 ， 500 MHz ） ，δ： 3. 69 （ s，6 H ） ，
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iS10 型傅里叶变换红外光谱仪（ ATＲ 方法） ； Agilent 5973N 电子轰击离子源 － 质谱分析仪． 2， 3二氯吡嗪、 邻甲基苯硼酸、 间甲基苯硼酸、 对甲基苯硼酸、 邻甲氧基苯硼酸、 间甲氧基 对甲氧基苯硼酸、 邻氰基苯硼酸、 间氰基苯硼酸、 对氰基苯硼酸、 间硝基苯硼酸、 对硝基 苯硼酸、 苯硼酸、 苯硼酸和四（ 三苯基膦） 钯均购自北京偶合科技有限公司； 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 石油 1， 4醚、 无水乙醇、 二氧六环和无水碳酸钠等购自北京化工厂， 均为分析纯， 无需纯化直接使 用； 薄层层析板（ GF254 ） 和柱层析硅胶（ 200 ～ 300 目） ， 山东青岛海洋化工厂． 1. 2 合 成 化合物的合成反应如下：
DOI:10.16454/ki.issn.1001-0564.2016.02.002
含有吡嗪环的化合物具有重要的药理活性 ， 如抗结核、 抗惊厥、 抗菌和消除自由基等， 吡嗪 ［1 － 2 ］ ； 天然产物中也存在吡嗪环化合物 ， 甲酰胺对人型结核杆菌具有较好的抗菌作用 如中药川 ［3 ］ 芎中含有的四甲基吡嗪 具有抑制血小板聚集、 抗自由基、 抗组织纤维化和改善学习记忆功 ［4 ］ ． 能等多种生理活性 另外吡嗪类化合物在香料工业中也有着重要的应用， 如苯并吡嗪 是重 要的香料， 添加到烟草、 糖果、 酒中， 可改善天然风味． 因此， 合成含吡嗪环的化合物一直以来 都是各国化学家研究的热点．