肝细胞癌伴门静脉癌栓的治疗现状_程树群

・ 述评 ・肝细胞癌伴门静脉癌栓的治疗现状程树群，孙居仙，石洁，吴孟超第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科（上海 200438）DOI ：10.7507/1007-9424.20150301作者简介：程树群（1966年-），男，浙江省嘉兴市人，医学博士，教授，博士生导师，研究方向为肝癌伴门静脉癌栓的基础与临床研究，E-mail ：chengshuqun@ 通信作者：吴孟超院士/教授，E-mail ：qiufujian@肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ，以下简称肝癌）是目前国内最常见的恶性肿瘤之一，约占全世界新发病例的一半，而死亡率仅次于肺癌位居第2位。

随着影像学及外科技术的发展，肝癌的预后有了一定的改善，但是文献[1]显示近20年来肝癌患者生存率的提高已经遇到了“瓶颈”，因为肝癌发病隐匿、进展迅速，70%～80%病例发现时已处于中晚期，如合并门静脉癌栓（portalvein tumor thrombus ，PVTT ）、肝外转移等，若不进行有效干预，预后极差，极大地影响了肝癌整体疗效的提高。

肝癌发生发展过程中易侵犯门静脉形成PVTT ，文献报道PVTT 发生率为44.0%～62.2% [2]，而一旦合并PVTT ，如果不进行治疗，中位生存时间仅为2.7～4个月，远低于不合并PVTT 的肝癌患者（10～24个月） [3]。

虽然索拉非尼的问世可提高PVTT 患者平均2.7个月的生存期[4]，但是仍有极大的提升空间。

首先，PVTT 患者数量庞大，相互之间预后相差极大，东方肝胆外科医院依据门静脉侵犯范围提出了PVTT 的东方肝胆医院分型[5]，为评判PVTT 的治疗效果提供了科学的分层工具。

其次，由于缺乏有效的循证医学证据，国内对于PVTT 治疗方法选择上缺乏统一的认识和规范，导致目前临床治疗相对盲目和混乱，总体效果欠佳，多学科联合诊疗（MDT ）是PVTT 日后的治疗方向。

因此，对PVTT 患者进行准确分层，并积极给予相应的多学科系统诊疗，同时注意开展临床随机对照研究，将有助于改善PVTT 患者的预后，进一步提高肝癌患者的总体疗效。

1 PVTT 的临床分型目前世界上针对PVTT 的分型方法主要有东方肝胆医院分型[5]及日本门静脉癌栓（VP ）分型[6]。

日本VP 分型中VP0代表无门静脉癌栓，VP1为门静脉Ⅲ级分支癌栓，VP2为门静脉Ⅱ级分支癌栓，VP3为门静脉Ⅰ级分支即门脉左右支癌栓，VP4为门静脉主干癌栓。

由于临床上门静脉Ⅱ/Ⅲ级分支影像学上难以区分，很难推广应用于非手术的PVTT 患者，且VP 分型中未纳入微血管癌栓及肠系膜上静脉癌栓，因此，东方肝胆外科医院于2007年提出了PVTT 的东方肝胆医院分型（即程氏分型） [5]。

PVTT 依据侵犯范围大体分为4型：Ⅰ型，癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支，其中Ⅰ0型代表微血管癌栓；Ⅱ型，癌栓侵犯至门静脉左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至门静脉主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至肠系膜上静脉或以上。

依据上述分型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型接受手术的PVTT 患者的1、3年生存率有显著差别，分别为52.1%和25.1%、38.2% 和17.7%、24.7%和3.6%以及18.3%和0 （P <0.05） [7]。

因此，程氏分型的制定对评估PVTT 患者病情、选择治疗方案及监测预后提供了更为科学的依据，有利于PVTT 患者治疗的规范化。

2 PVTT 的治疗2.1 手术治疗手术切除是PVTT 患者的首选并有可能治愈的方法，适用于原发灶可切除且PVTT 分型为Ⅰ/Ⅱ型的肝癌患者，因为切除原发灶及癌栓同时降低了门静脉压力，可在一定程度上改善患者肝功能和提高其生活质量。

目前围术期死亡率为0~7.3%（其中Ⅰ/Ⅱ型低于3%），且文献[8]报道手术切除疗效优于经皮肝动脉栓塞化疗（TACE ）等非手术治疗，5年总体生存率Ⅰ/Ⅱ型为10%～59%，Ⅲ/Ⅳ型为0～26.4%。

手术方法包括肝原发灶切除并肝断面门静脉断端取栓术、门静脉癌栓同受累门静脉一齐切除并门静脉重建、门静脉癌栓取栓术并受累门静脉内膜剥脱术等，文献[9]报道这3种手术方式效果相似。

因此笔者认为，手术方式对PVTT 预后并不重要，笔者常用的是肝断面门静脉断端取栓术，常规术中B 超及时检测以保证PVTT 吸除干净。

有文献[10]显示，手术切缘对PVTT 预后影响较大，但是PVTT 患者多合并肝硬变或肝功能储备功能不全，因此，一般认为切缘至少大于1 mm。

由于PVTT患者术后复发率高达56.9%，因此术后如何预防复发是提高PVTT患者手术疗效的关键。

术后辅助性TACE或联合门静脉化疗（PVC）可以提高PVTT的手术疗效。

Peng等[11]将104例PVTT手术患者分为术后辅助性TACE组51例及对照组53例，结果显示术后辅助性TACE组的5年生存率明显高于对照组（21.5%比8.5%，P=0.009 4）；Li 等[12]研究发现，PVTT术后辅助性TACE+PVC组5年无瘤生存率明显高于单纯手术组（11.5%比0，P=0.000）。

笔者尚未发表的研究发现，术后口服索拉非尼可显著延长PVTT手术患者的总生存期，2年生存率可提高6%。

此外，我们一项纳入180肝癌手术患者的随机对照研究结果[13]显示，肝癌术后口服抗病毒药组的4年生存率明显高于对照组（86.4%比47.4%，P<0.001），亚组分析显示术后口服抗病毒药物对PVTT手术患者亦有效。

根治性切除术后使用干扰素、肝动脉化疗（HAIC）、辅助性放疗、静脉化疗等可能有效，可根据患者实际情况选用。

另外，对于原发灶可切除、PVTT分型为Ⅲ型的肝癌患者可选用术前辅助性放疗+手术切除的方法进行治疗。

文献[14-15]显示，术前辅助性放疗可降低PVTT患者的术后复发率，且不增加手术及术后肝功能衰竭风险。

2.2TACETACE是原发灶不可切除合并PVTT患者的主要治疗方式，理论上可以造成原发灶和PVTT的坏死以达到治疗目的，适用于PVTT分型为Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型的肝癌患者，其中Ⅲ型且周围无侧支循环及Ⅳ型的PVTT患者为相对禁忌证。

PVTT患者行TACE治疗的中位生存时间为5.6～8.7个月，其中肝功能Child-Pugh A级患者的中位生存时间为7.4～11个月，明显高于Child-Pugh B级患者的2.7～4个月[16-18]。

荟萃分析结果[8]显示，TACE效果明显优于TACI，因此建议术中使用栓塞剂，且栓塞剂直径越小、超选越靠近供瘤动脉，栓塞结果越好，对肝功能影响越小，预后相应亦较好。

Niu等[19]研究结果显示，接受TACE治疗的PVTT患者的总生存期显著长于保守治疗者（8.67个月比1.4个月，P<0.001），且接受TACE组PVTT分型为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ型肝癌患者的中位生存时间分别为19.0个月、11.0个月、7.1个月和4.0个月（P<0.01）。

2.3放射治疗2.3.1外放射治疗正常肝脏对于放疗的耐受剂量仅为30～35 Gy，远低于肝癌及PVTT的治疗剂量（>50 Gy），因此肝癌及PVTT放疗的效果受到很大的限制。

但随着放疗技术的发展，如三维适行放疗（3D-CRT）、图像引导放疗（IGRT）、调强放疗（IMRT）、质子束放射治疗（PBT）等，可以将有效放射剂量达到病灶而对肝功能的损害较小，且对于肝功能的要求相对较低，目前已经成为PVTT患者的主要治疗方式之一，适用于所有类型的PVTT患者，放疗总有效率为27.9%～53.8%。

Nakazawa等[20]应用3D-CRT 技术对52例PVTT患者仅对PVTT进行放射治疗，平均照射剂量为57 Gy （39～60 Gy，分割剂量2 Gy），结果显示PVTT的有效率达50%（其中完全缓解率为15%），3年生存率达到15.2%。

Sugahara等[21]应用PBT治疗35例PVTT患者，收到了十分显著的疗效，结果显示平均疾病无进展时间为21个月，平均生存时间为22个月，且在平均随访时间为21个月时有32例PVTT患者仍处于无进展期。

目前放疗多与其他治疗方式如TACE、静脉化疗等联用，文献显示放疗联合TACE的疗效优于单项治疗：Yoon等[22]回顾性分析了412例接受放疗联合TACE的PVTT 患者，结果显示疾病稳定率达85.6%，其中PVTT的完全缓解率为3.6%，1、2年的生存率为44.5%和22.8%；Choi等[23]应用放疗联合静脉化疗治疗100例PVTT患者，结果显示完全缓解率及部分缓解率分别为14%和48%，中位总生存时间达11.6个月。

2.3.2内放射治疗内放射治疗是将碘-125 （125I）、钇-90 （90Y）等放射性粒子通过肿瘤穿刺或动脉注入的方式放入肿瘤或肿瘤血管内，以达到治疗肿瘤的目的，且125I、90Y等主要散射作用距离较短的β射线对正常组织无明显损伤。

中山医院罗剑均等[24]应用腔内125I粒子条及支架置入联合TACE治疗Ⅲ型PVTT患者，结果显示中位生存期为223 d，1年生存率为38.4%。

90Y以玻璃微球为载体，具有内放射和肝动脉栓塞双重功能，对Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型的PVTT患者均有效，可以显著延长生存期。

文献[25]报道有效率为28%～50%，平均中位生存时间为3.2～10.4个月。

最新文献[26]显示，TARE治疗PVTT患者可表现出与索拉非尼相似的疗效（13.1个月比 11.2个月，P>0.05），且副反应发生率低于索拉非尼。

2.4索拉非尼索拉非尼是BCLC指南[27]中治疗PVTT患者的唯一方法，SHARP试验的亚组分析显示，索拉非尼组PVTT患者的生存时间为8.1个月，显著长于对照组的4.9个月[4]。

而在我国多报道索拉非尼与其他治疗方法如TACE、手术等联用，取得了比较理想的效果。

Zhu等[28]对研究组46例PVTT患者行TACE联合索拉非尼治疗，对照组45例患者仅行TACE治疗，结果显示研究组和对照组Ⅰ、Ⅱ型PVTT 患者的总体生存时间分别为15个月比10个月及13个月比6个月（P<0.05），表明TACE联合索拉非尼的治疗要优于单纯TACE治疗。

2.5系统治疗2.5.1 HAIC HAIC适用于无法行TACE治疗或者TACE治疗无效的晚期肝癌患者，副作用多为骨髓抑制及胃肠道反应。

插管方法是从股动脉或左侧锁骨下动脉插管至胃十二指肠动脉、肝固有动脉。

文献[29]报道单用阿霉素有效率为9%，无进展时间仅为1.1个月，且副作用大，不建议单独使用；单用铂类有效率为26.7%，与5-FU合用的有效率为48%，中位生存时间为10.2个月；5-FU联合干扰素有效率为52%～63%，中位生存时间为11.8个月，1年生存率为34%。