头孢拉定胶囊的生产工艺
头孢拉定生产工艺以及设备改进
图 １改造前酰化釜示意 图 由于反应液是直接 和液氮进行接触 的， 所以并不存 在传 热间壁，这就在很大程度上节约了金属盘管，使得反应釜结 构得到进 一步简化 ，并且可 以在 吸收大量潜热 后转化 为氮 气 。此外 ，液、气两相密度存 在较 大差 异，诱发的流动 也会 加速传热 ， 从而大大缩 短了降温 时间， 减少 了液氮 的消耗量 。 改造后的酰化釜如图 ２所示 。 除此之外 ，全混釜可 以说是搅拌 釜的最理想状态 ，也就 （ 下转第 ２ ５ ２ 页）
依据上述公式计算后的收率大约 为 ７ ３ ． ６ ％ 。这一整套工艺流
程 的问题就是收率不高， 同时生产 制备 出来 的头孢拉定 比容
较 小，成 品粉子相对较 细，进行胶囊灌装时有所 不便 ，并且
产 品稳定性较差 。 通过这个实验后推行相应的改进方案 ： 选择 Ｄ Ｍ Ｆ溶剂作
２５ｌ
设备的改造流程。
关键词： 头孢拉定；生产工艺；设备 改进 中图分类号：Ｔ Ｑ ４ ６ ５ ． １ 文献标识码 ：Ａ
１ 反应 机理 头孢拉定 的制备工艺主要路线为 ：将 ４ 一 甲基吡啶作 为 制备用 的催化剂 ， 将二氯 甲烷作为溶剂 ，通过前体酸钠 与特 戊酰 氯发 生 的酸 酐 反 应 从 而 生 成 混合 酸 酐 ；此外 ，采 用 Ｄ Ｂ Ｕ 对７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ进行溶解； 混合酸酐与 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ在低温条件下发生 酰化反应 ；再用盐酸将酰化液水解后就会得到头孢拉定盐 酸盐加覆盖剂 ， 再分层后水层加三 乙胺进行 中和反应后进行 结 晶 处理 ，最 终 将 头 孢 拉 定 析 出 。其 反应 式可 如 下 所 示 ：
头孢拉定的合成工艺设计
头孢拉定的合成工艺设计
头孢拉定（Cefradine）是一种头孢菌素类抗生素，其合成工艺设计包括以下步骤：
1. 丁酯硝化
将丁酯通过硝酸硝化反应，得到丁酯硝化物。
2. 羧酸酯化
将丁酯硝化物和氨基甲酸酯通过酯化反应，得到头孢拉定的前体物。
3. C7侧链引入
将头孢拉定前体物与氧化贵金属配合物进行催化氧化反应，引入C7侧链。
4. 酰胺化
将C7侧链引入的物质与氨基酸进行酰胺化反应，得到头孢拉定的目标产物。
以上是头孢拉定的一种合成工艺设计，具体的反应条件和操作步骤还需要进行进一步的优化和调整。
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。
关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。
商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。
头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。
1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。
头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。
头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。
头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。
我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。
因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。
年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计
300T/年头孢拉定原料药生产车间的工艺设计摘要头孢拉定(Cephradine, Velosef) 别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。
本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。
头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，该药是美国squibb公司首先研制成功并生产的一个即可口服又可注射的头孢菌素。
本品自问世以来，由于其优良的抗菌活性和药动学特点而被广泛应用于人医临床，适用于敏感菌引起的感染及预防多种术后感染。
2002年农业部批准将头孢拉定用于兽医临床，初步显示其在兽因临床上应用价值非常大。
本设计基于原料药车间的设计对头孢拉定生产做了个详细的研究，并对头孢拉定原料药车间做了初步的设计。
本设计以西宁市为厂址，根据实地情况和自然因素，经济因素规划了药厂的布局与面积。
使得药厂具有自然、交通、人为的便利。
根据西宁市的自然状况对药厂内部布局做了规划，整个药厂具有生活区，生产区，行政区，配套设施区。
车间的布局符合生产最优化的原则，并严格按照CMP 的要求进行设计，使得其能顺利进行头孢拉定原料药的生产。
关键词：头孢拉定，初步工艺设计，原料药Preliminary Design of Production Plant Process of 300 Tons ofCefradineABSTRACTCephradine which has alias such as Vanguard ADM VI, cephalosporins Ⅵ,and so on. Th is product is the first generation of semi-synthetic cephalosporin. The result shows that the eff ect of antibacterial is similar with cephalexin's. Cephradine is the first generation cephalospori n antibiotic, the drug is successfully developed first by the company of Squibb locates in US which produced the cephalosporins that can not only be taken orally but also be injected.Sin ce it was developed, this product is widely used in human medicine clinical because of their e xcellent antibacterial activity and pharmacokinetic characteristics which applicable to goods c aused by infection and prevention of a variety of postoperative infection. In 2002, Cephradin e was approved to be used in the veterinary clinic by Ministry of Agriculture, and the initial v alue display in the animal due to the clinical application is very large.This design is a detailed study based on the bulk drugs' workshop designed to cephalosporins that pull scheduled production,and it is also a preliminary design about cephalosporin Rivet bulk drugs' workshop.According to the situation on the ground and natural factors, economic factors, this design makes Xining City for the site and plans the layout and size of the pharmaceutical companies so that it will equipped with the pharmaceutical nature, transportation and human convenience. According to the natural situation in Xining City, the pharmaceutical internal layout plan that it should have entire pharmaceutical living area, production area, administrative and ancillary facilities area. The layout of the workshop is in line with the principle of production optimization, and in strict accordance with the requirements of the CMP design. Smooth Cephradine production of bulk drugs.KEY WORDS: Cefradine，the preliminary process design，bulk drugs目录摘要 (I)ABSTRACT (II)1 简介 (1)1.1 头孢拉定简介 (1)1.2 头孢拉定市场分析 (1)1.3 头孢拉定的发展前景 (2)1.4 原料药的简述 (3)1.5 头孢拉定原料药车间初步设计 (3)1.5.1 设计的指导思想 (4)1.5.2 设计依据 (4)1.5.3 设计内容和重点 (4)1.5.4 设计规模 (4)1.5.5 设计的目的和意义 (5)2 生产工艺设计 (6)2.1 生产安排 (6)2.2 生产工艺流程 (6)2.3生产工艺流程图 (7)2.4 物料衡算 (7)2.4.1 物料衡算依据 (7)2.4.2总的物料衡算 (7)2.4.3 7—ADCA硅脂化的物料衡算 (8)2.4.4 混合酸酐制备的物料衡算 (8)2.4.5 缩合反应的物料衡算 (8)2.4.6 水解反应的物料衡算 (9)2.4.7萃取的物料衡算 (10)2.4.8 过滤脱色的物料衡算 (11)2.4.9 结晶反应的物料衡算 (11)2.5 能量衡算 (12)2.5.1能量衡算的目的 (12)2.5.2热量平衡方程式 (13)2.5.3缩合产物的能量衡算 (13)2.5.4头孢拉定的能量衡算 (14)3 设备选型 (15)3.1 设备选型步骤与原则 (15)3.2 选择设备 (16)3.3 设备型号 (16)3.3.1 蒸汽加热不锈钢反应釜 (16)3.3.2 不锈钢缩合釜 (17)3.3.3 不锈钢水解釜 (17)3.3.4 不锈钢结晶罐 (17)3.3.5列管式冷凝器 (18)3.3.6泵 (19)3.3.7 TA碟心离心机 (19)3.3.8 活性碳过滤釜 (19)4 设备工艺流程图 (21)4.1生产工艺简述 (21)4.2绘图说明 (21)5 原料药车间平面布置图 (22)5.1 车间平面布置的相关规定 (22)5.2 车间平面布置应该考虑的因素 (23)5.3车间布置设计应符合规定 (23)5.4 车间布置说明 (25)5.4.1 车间平面布置说明 (25)5.4.2 车间立面布置说明 (26)5.5车间布置 (26)5.6 设备布置 (26)5.7管道布置 (27)6 全厂总平面设计 (28)6.1 全厂平面设计任务 (28)6.2 设计依据和原则 (28)6.3 选择厂址时考虑的因素 (30)6.4 厂区概况 (30)6.5 厂址有关资料 (31)6.5.1 气象资料 (31)6.5.2 地质资料 (31)6.5.3 经济条件 (31)6.6 设计内容 (31)6.6.1 设计思路 (31)6.6.2 工厂构成 (32)6.6.3 建筑设施面积确定 (32)6.7 工厂的技术指标 (33)6.7.1 建筑系数 (33)6.7.2 厂区利用系数 (33)6.7.3 绿地率 (34)6.8 交通运输 (34)7 非工艺设计 (35)7.1 土建 (35)7.1.1 设计依据 (35)7.1.2 车间建筑构造 (35)7.2 防火防爆与安全卫生 (35)7.2.1 防火防爆 (35)7.2.2 防雷与防静电 (36)7.2.3 采光与照明 (36)7.2.4 通风 (36)7.2.5 消防 (36)7.2.6 安全卫生 (36)7.3 电气 (37)7.4 绿化 (37)7.5 给排水设计 (37)7.5.1 供水系统 (37)7.5.2 制水 (37)7.5.3 排水系统 (38)7.6 环境卫生 (38)7.7 设备安装 (38)7.7.1 设备的吊装和运输 (38)7.7.2 设备的安装 (39)7.7.3 设备及钢结构油漆及其他要求 (39)7.8 三废处理 (39)8 技术经济与工程预算 (40)8.1 技术经济的指标体系 (40)8.2 费用类别 (40)8.3 成本 (40)9 设计总结 (42)致谢 (43)参考文献 (44)年产300T 头孢拉定原料药生产车间的工艺设计 11 简介1.1头孢拉定简介头孢拉定(Cephradine, Velosef) 别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。
头孢拉定胶囊的生产工艺
生产设施
洁净车间
为确保生产环境的洁净度，需 要建立符合药品生产要求的洁 净车间，以减少污染和交叉污
染的风险。
通风系统
建立完善的通风系统，保证车 间的空气流通，降低空气中的 尘埃和微生物含量。
空调系统
通过空调系统控制车间的温度 和湿度，确保生产环境的稳定 。
排水系统
建立合理的排水系统，确保生 产过程中的废水能够及时排出
建立完善的维护与保养记录制度，对 设备和设施的使用情况进行跟踪管理， 及时向上级报告异常情况。
04 头孢拉定胶囊的生产安全 与环保
安全操作规程
操作人员培训
确保操作人员经过专业培训，熟悉生产设备、工艺流程及安全操作 规程。
设备维护与检查
定期对生产设备进行维护和检查，确保设备正常运行，防止因设备 故障导致的安全事故。
02 头孢拉定胶囊的制备工艺
原料选择与处理
原料选择
选择优质、稳定的头孢拉定原料，确保生产出的胶囊具有高纯度和稳定性。
原料处理
对原料进行必要的干燥、粉碎、筛分等预处理，以满足后续工艺的要求。
胶囊制备工艺流程
配料混合
01
将处理好的头孢拉定原料与其他辅料进行配料混合，制成均匀
的颗粒。
填充胶囊
02
将颗粒填充到空胶囊中，确保每个胶囊中的药物量准确且一致。
05 头孢拉定胶囊的市场前景 与发展趋势
市场前景分析
01
市场需求持续增长
随着抗生素的广泛应用，头孢拉 定胶囊作为常用的抗生素药物， 市场需求持续增长。
02
区域差异明显
03
竞争格局稳定
不同地区和国家对头孢拉定胶囊 的需求存在差异，发展中国家市 场需求增长较快。
头孢拉定
头孢拉定聚合物 照分子排阻色谱法（附录Ⅴ H）测定
色谱条件与系统适用性试验
对照溶液的制备 取头孢拉定对照品适量，精密称定， 加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。
测定法 取本品约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中， 加流动相A使溶解并稀释至刻度，摇匀，立即精密量 取200μl注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测 定，记录色谱图。另精密量取对照溶液200μl注入液 相色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。按外标 法以峰面积计算，含头孢拉定聚合物以头孢拉定计， 不得过0.05％。
取炽灼残渣项下遗留的残 渣，依法检查（附录ⅧH第 二法），含重金属不得过 百万分之二十.
细菌内毒素 取本品，加碳酸钠溶液（称取经170℃加热4／ 小时以上的碳酸钠2.56g，加注射用水溶解并稀释至100ml） 使溶解，依法检查（附录Ⅺ E），每1mg头孢拉定中含内毒 素的量应小于0.20EU（供注射用）。
工艺过程与设备
过程：小盒打号 →装箱单盖号 →盖
大箱 →装箱→热收缩→捆扎
外包装
塑料袋捆扎机
红外线热收缩包装机
头孢拉定的检测
1鉴别 2结晶性 3酸度 4溶液的澄清度与颜色 5头孢氨苄 6头孢拉定聚合物 7有关物质 8水分 9灼烧残渣 10重金属 11细菌内毒素 12无菌 13含量测定
鉴别
p 【鉴 别】（1）取和头孢拉定对照品各适量，分别加水制 成每1ml中含头孢拉定6mg的溶液。照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各5μl，照有关物质项下的方法测定， 供试品溶液所显主斑点的位置应与对照品溶液的主斑点相 同。或取照含量测定项下方法试验，供试品的主峰保留时 间应与头孢拉定对照品具有相同的保留时间。 （2）取本 品和头孢拉定对照品适量，分别溶于甲醇，于室温挥发至 干，取残渣照红外分光光度法（中国药典2005年版二部 144页）测定，红外吸收图谱应与对照品的图谱一致。
工艺规程-头孢拉定胶囊
头孢拉定胶囊工艺规程目录一、产品说明（名称、剂型、规格）二、工艺处方和依据三、生产工艺流程四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）六、操作过程和工艺条件及所执行的SOP名称。
七、原辅料、中间产品和成品的质量标准及贮存注意事项八、中间产品的检验方法及控制九、需要进行验证的关键工序及工艺质量控制点十、包装要求、标签、说明书（附样本与产品保管方法）十一、原辅材料的消耗定额，技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织与岗位定员十四、变更记录表一、产品说明1. 药品名称1.1.通用名：头孢拉定胶囊1.2.英文名： Cefradine Capsules1.3.汉语拼音：Toubao lading Jiaonang1.4.本品主要成分及其化学名称为：(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
1.5.其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：394.402.性状：本品为胶囊剂；内装白色或类白色粉末。
3.规格：0.25g4.有效期；两年5.包装规格：铝塑包装12粒/板×2板/盒×300盒/箱，12粒/板×4板/盒×200盒/箱，6.批准文号：国药准字37022900二、工艺处方和依据：2.1.工艺处方：原辅料名称单位每千粒用量每万粒用量头孢拉定： kg 0.25 2.5 淀粉： kg 0.05 0.5浆用淀粉： g 5.0 50.0硬脂酸镁： g 0.75 7.5纯化水： kg 0.095 0.95 2.2依据：中华人民共和国药典2000版二部三、工艺流程工艺流程图：三十万级区一般区四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生１.本品种生产配料至铝塑包装在30万级洁净区，外包装在一般生产区，具体情况见工艺流程图，严格执行口服固体制剂车间生产区清洁规程。
头孢拉定胶囊生产工艺规程
目的：建立头孢拉定胶囊的生产工艺规程。
范围：头孢拉定胶囊的生产。
职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。
规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：头孢拉定胶囊汉语拼音：Toubao lading Jiaonang英文名： Cefradine Capsules1.2剂型：胶囊剂1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成73.6万粒）头孢拉定 200kg羟丙甲纤维素 0.78kg75%乙醇 59.22kg*硬脂酸镁 2kg1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→↓→↓←↓ ←→← →←→一般生产区 三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药进行粉碎过60筛处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。
● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂1.3%羟丙甲纤维素液:取处方量羟丙甲纤维素，加入75%的乙醇到规定量，浸泡约12-16小时，过胶体磨，即得。
● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以每料35kg 分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约七分钟）。
● 按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环箱干燥，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA 热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-70℃之间，约为3.5小时。
干燥过程中每1.5小时翻粉一次，收粒时水份应控制在3-5%范围内。
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材料选用
内包装 • 主要采用泡罩包装技术。该包装最 大的优点是便于携带，而且可以减 少药品携带和服用过程中的污染。 • 头孢拉定胶囊包装所用材料主要为 药用铝箔及塑料硬片(PTP)。药用 铝箔是密封在塑料硬片上的封口材 料，它以硬质工业用纯铝为基材， 具有无毒、耐腐蚀、不渗透、阻热、 防潮、阻光并可高温灭菌等特点。 塑料硬片材料通常选用聚氯乙烯 (PVC)，聚偏二氯乙烯(PVDC)或 复合材料，它们对水、汽、光具有 较好的阻隔性能
供给 排列 校准方向 分离 充填 套合 排出
生产流程图
粉碎 筛粉 原 辅 料 成 品 待 检
一步制粒
外 清
贮 料
称 配
混 合
制 粒
制浆
烘 干
总混
整粒
外 包 外 清
内 包
中 转
抛 光
灌 装
空心胶囊
中 转
内包材存放
材料选 植物胶囊两种。 明胶，是一种不溶于水、盐溶液、稀 酸和稀碱溶液的物质，因此有良好的环 境适用性。而该物质最后在体内会分解 成小分子氨基酸，对人体无任何毒害作 用，因此在胶囊生产行业很受欢迎。
材料选用
中包装 该包装的外盒为用白 卡纸制成的标准反向插 盒。 采用白卡纸是因为它 坚挺厚实、定量较大， 具有良好的强度与耐折 能力。纸面色质纯度较 高，具有较为均匀的吸 墨性，印刷适性良好。 而标准反向插盒是一 种运用普遍，制作简单 的盒型。
工艺过程与设备
备料
• 本工序包括过 筛、称量等过 程，每批定量 为20万粒。
头孢拉定胶囊----生产工艺
胶囊是怎样练成的
LOGO
总纲
1 2 3 4
胶囊简介
生产流程图
材料选用
工艺过程与设备
胶囊简介
• 胶囊通常有硬胶囊和软胶囊之分。硬胶囊又称空
心胶囊，由帽体两部分组成；而软胶囊是成膜材料 和内容物同时加工成产品的。
硬胶囊
软胶囊
胶囊简介
• 头孢拉定胶囊则是属于硬质胶囊一类。其囊体部
过程：小盒打号 →装箱单盖号 →盖大
箱 →装箱→热收缩→捆扎
外包装
塑料袋捆扎机
红外线热收缩包装机
主讲：陈满芳 整理与制作：童峰、吴裕康 成员：陈爽、颜实砚、袁毅、
王珮文、吴裕康、 陈满芳、童峰。
LOGO
旋涡振荡筛
工艺过程与设备
湿 法 混 合 制 粒
制颗粒
机
• 包括淀粉浆的配 制、混合与制粒 摇摆颗粒机
工艺过程与设备
热风 循环 烘箱
干燥
整 粒
总混
三维 混合 机
工艺过程与设备
胶囊 填充
• 此工序包括胶囊填 充、抛光、捡囊三 个过程。
胶囊填充机
工艺过程与设备
铝塑 包装
铝塑泡罩包装机
工艺过程与设备
分有一个锥形边缘，在高速填充机上可顺利地封装 胶囊。双重锁合环系统可使胶囊在填充前预琐合， 填充药物后则完全套合在一起。
胶囊简介
• 空心胶囊的生产过程分为：
溶胶、蘸胶、干燥、脱模、截割、套合等工序。操 作环境的温度应为10 ~ 25℃ ，相对湿度为35％ ~ 45％，空气洁净度为300000级。
• 硬质胶囊的填充过程如下：