COX-2抑制剂的诞生和价值
COX-2抑制剂研究历程的回顾与思索
扑朔迷离 的新药 研究促 使我 们对 Ｃ Ｘ 抑 制剂 的研 究历 程 Ｏ－ ２
作一 简要的回顾 ， 并思考未来 Ｎ Ａ Ｄ 和新药开发的思路 。 Ｓ Ｉｓ
１ Ｃ ＯＸ－ 制 剂 的开 发 历 程 ２抑
验 。结果显示 ， 在前 １ ８个月 ， 罗非昔布没有增加心血管事件 。
但在试验 的 ３年 内， 罗非 昔布组 心肌梗死 和脑卒 中的 ３ ５ ． ％ 发生率显著高于安 慰剂组 的 １ ９ ． ％。Ａ Ｐ Ｏ ｅ 究之后 ， ＰＲ Ｖ 研 关
药物化学家 在 设计 Ｃ Ｘ－ 抑 制剂 时 ， 意 到 Ｃ Ｘ． Ｏ ２ 注 Ｏ １与 Ｃ Ｘ 都有 一个 发夹状 （ ａ ｐｎｓａｅ ） Ｏ － ２ ｈｉ ｉ ｈｐｄ 结构 ， 曲的顶 端将 ｒ 弯 两股连在 一 起 ， 中间 是 一条 狭 长 的 疏水 性 通 道 。Ｃ Ｘ． Ｏ １与 Ｃ Ｘ 的同源性很 强 ， Ｏ － ２ 在通 道侧 的 ５ ３位存 在一个 关键 的差 ２ 异 ， Ｃ Ｘ． 是一个 异亮氨 酸残 基 （ｓｌｕｉ ） 而 Ｃ Ｘ 则 即 Ｏ １ ｉ ｅｃ ｅ ， Ｏ － ｏ ｎ ２ 为缬氨酸残基 （ａ ｎ ） ｖ ｉｅ 。由于缬 氨酸的分子小于异亮 氨酸 ， ｌ 因 而在其旁 留下 了一 点空 隙 ， 为侧 袋 （ｉｅｐｃｅ） 特 异性 称 ｓ ｏｋｔ ， ｄ Ｃ Ｘ 抑制剂结构 中特 殊基 团 的侧链 可在 此建 立 共价 键结 Ｏ － ２ 合 。另一个 区别是 Ｃ Ｘ １中苯丙氨酸 （ ｈｎｌ ａｉｅ 位置在 Ｏ ． ｐｅ ｙ ｎｎ ） ｌ ａ Ｃ Ｘ 中被亮氨酸 （ｅｃ ｅ 所取 代 ， 而 Ｃ Ｘ 的通 道 的末 Ｏ － ２ １ ｉ） ｕｎ 从 Ｏ－ ２ 段 比 Ｃ Ｘ １ 具有柔性 。此外 。 Ｏ ． 道开 口要 比 Ｃ Ｘ １ Ｏ ・更 Ｃ Ｘ ２通 Ｏ －
选择性环氧化酶-2抑制剂的十年浮沉
究资料发表在ＪＡＭＡ上，其结论是“塞来昔布伴发的并
发症低于ｔＮＳＡＩＤｓ”。自此，该验证广被传播。ＣＬＡＳＳ 研究是以塞来昔布４００ ｍｇ，每目２次，与布洛芬
２４００
个月时，与安慰剂对比，塞来昔布引起的致死性或非
致死性心血管事件的危险性在４００
ｍ鲋组增加了
２．５倍，在８００ ｍ蜀／ｄ组增加了３．４倍Ｉｍ。为此，ＦＤＡ于
件。
在急性疼痛的研究中，２４～３６ ｈ观察到的恶心、 呕吐、头晕似与Ｄａｒｅｃｏｘｉｂ无关；但在髋关节置换术
后，以该品４０ ｍｇ出现的发热和呕吐尽管低于安慰 剂，仍是值得关注的园。
Ｏｔｔ等㈣对４６２例心脏搭桥手术患者，术后以
ｐａｒｅｃｏｘｉｂ ４０ ｍｇ，静脉滴注，１次／１２
终结时，塞来昔布对布洛芬组和塞来昔布对双氯芬 酸组差异均无统计学意义；而溃疡并发症和症状性 溃疡的发生率在验证结束时，塞来昔布只低于布洛 芬，而与双氯芬酸差异无统计学意义。从ＣＬＡＳＳ报 道可见，该资料与原方案的设计、终点、疗程及分析 均不符，但该结论广为传播。据称，塞来昔布的销售
而且，肾毒性在健康者不常见，但在高危患者其发生
１９９９年在美国和加拿大问世了。我国也很快将２种
药品于２００１年初推向市场。
疗痛风性关节炎，其疗效可与吲哚美辛５０ ｍｇ，每日
３次相比ｆ５【。
以ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ ４００ ｍｇ，每日１次，对５８３例ＯＡ
正当塞来昔布和罗非昔布用有限的资料，以各
种方式大规模地向人们宣扬ＳＣＯＸ一２１的胃肠安全 性优于ｔＮＳＡＩＤｓ，并扬言要将其取而代之时，已有大 量实验资料证实，ＣＯＸ一２除病理性致炎作用，还有
括．已有肾病变、心力衰竭、肝功能不全、正在服利尿
和１７例分别来自塞来昔布和罗非昔布。在上述３种 药物上市头２年引起的Ｓ—ＪＳ和ＴＥＮ的每年发生率 （例／百万人）在ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ为４９例、在塞来昔布和罗
选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈
选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈2017-02-24本期专家王汝龙首都医科大学附属北京友谊医院李玉珍北京大学人民医院疼痛是很多病人最常见的症状。
非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。
选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并大幅减少了胃肠道不良反应。
本文将对COX-2抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对抗炎药物的选择进行评估。
1选择性COX-2抑制剂的发展历程NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)而发挥其药理作用。
自1987年发现存在2种不同的COX——COX-1和COX-2，并很快证实与结构性表达的COX-1不同，COX-2主要在某些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达1。
这一发现不仅使选择性地抑制COX-2成为可能，而且，避免了此前众多传统NSAIDs由于同时抑制COX-1而导致的胃肠道副作用，因而极大地刺激了选择性COX-2抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。
1999年COX-2选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其COX-2的IC50为0.77umol/L,而对COX-1几乎无抑制效果。
同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗RA和OA。
其对COX-2和COX-1的IC50分别为6.7±0.9和0.87±0.18 umol/L,COX-2的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)为7.6。
2001年，伐地昔布在美国上市，对COX-2的选择性为30，用于治疗RA和OA。
2002年，依托考昔在墨西哥上市，对COX-2选择性高达106，适用于治疗OA急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。
总体趋势上，对于抗炎药物的研究经历了从传统NSAIDs(t-NSAIDs)向COX-2选择性抑制剂药物的转变。
环氧合酶-2选择性抑制剂
环氧合酶-2选择性抑制剂
作为目前临床应用的非甾体抗炎药，产生活性主要抑制的环氧合酶有两种亚型COX-1和COX-2。
COX-1是原生酶，其功能是促进胃黏膜PGS的合成，具有细胞生理调节功能，对消化道黏膜起保护作用。
而COX-2则是诱导酶，接受刺激诱导而使其水平快速增加，进而在炎症部位促进致炎PGS大量生成，导致炎症的发生。
目前常用的非甾体抗炎药如吲哚美辛、布洛芬等由于对COX-1和COX-2缺乏选择性，久用会引起胃出血、胃溃疡。
近年来的研究热点是开发具有强大抗炎作用且胃肠道不良反应较少的COX-2选择性抑制药。
如20世纪90年代末上市的塞来考昔和罗非考昔，大量的药物尚在进一步研制之中。
但塞来考昔和罗非考昔均可导致心血管系统疾病，使死亡率增高。
新型COX-2抑制剂塞来昔布
新型COX-2抑制剂塞来昔布
张春阳;朱晔;邵魁泳
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2001(014)006
【摘要】@@ 塞来昔布(celecoxib)是美国Searle公司开发的第一个特异性环氧
酶-2(COX-2)抑制剂,已于99年1月由美国FDA批准上市,目前世界范围内已有37个国家批准上市.用于骨关节炎和类风湿性关节炎的症状治疗.此类药物是为避免胃
肠道毒性和其他副作用而专门设计的,同时保留了抗炎药的有效作用.专家预测,在未来五年,COX-2抑制剂有望获得非甾体抗炎药一半以上的市场份额.
【总页数】2页(P463-464)
【作者】张春阳;朱晔;邵魁泳
【作者单位】哈药集团技术中心,150020;哈药集团技术中心,150020;哈药集团技术中心,150020
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.cox-2抑制剂塞来昔布对氯化锂-匹罗卡品诱发大鼠癫痫持续状态后脑内cox-2、Glu表达的影响 [J], 魏官;郑辑英;李光来;薛国芳;岳宏
2.选择性COX-2抑制剂塞来昔布抑制B细胞淋巴瘤细胞株MDR-1及Bcl-2的mRNA表达并增强表柔比星的抗肿瘤作用 [J], 化范例;王玲燕;赵鑫;李莹;邬扬炯;
高松
3.三氧化二砷联合COX-2抑制剂塞来昔布对高转移卵巢癌细胞系HO-8910PM的体内、体外抗肿瘤实验研究 [J], 高克非;曾根;胡昀昀;卜亚丽
4.二甲双胍联合COX-2选择性抑制剂塞来昔布对胃癌SGC-7901细胞增殖凋亡的影响 [J], 张永恒; 常廷民
5.COX-2抑制剂塞来昔布对诱导性肝癌Bax、Bcl-2表达影响的实验研究 [J], 单鹏;宁厚法
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环氧合酶(COX—2)抑制剂提高心血管安全性的抗炎机制探讨
环氧合酶（COX—2）抑制剂提高心血管安全性的抗炎机制探讨新一代环氧合酶（COX-2）抑制剂降低了NSAIDs药物的胃肠道副作用，但由于选择性抑制COX-2导致PGI2与TXA2之间的失衡以及舒张血管作用NO的减少，最终提高了心血管风险。
在病理条件下，活性氧（O-·2等）诱导血管内皮功能障碍O-·2激活NF-κB诱导促炎因子IL-1β，TNF-α的表达，增加收缩血管作用的ET-1，TXA2等，减少舒张血管作用的PGI2，NO等，而O-·2与NO 生成ONOO-进一步氧化损伤，并降低NO的生物利用度。
NO-NSAIDs和NO-Coxibs药物通过引入NO供体（-ONO2）提高NO的水平，NSAIDs药物通过选择性抑制COX-2增强抗炎活性以及降低胃肠道副作用，如果引入中药活性成分的抗氧化结构提高NSAIDs药物的抗氧化活性，通过清除活性氧保护血管内皮正常功能，提高NO的生物利用度，有利于提高环氧合酶（COX-2）抑制剂的心血管安全性。
标签：非甾体抗炎药物（NSAIDs）；环氧合酶-2（COX-2）；一氧化氮（NO）；内皮功能障碍；抗氧化活性；心血管安全性非甾体抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）是临床上使用最广泛的药物之一，治疗炎症、疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎等方面具有确定的抗炎镇痛作用，但长期服用会导致胃溃疡和胃出血等严重副作用。
新一代选择性环氧合酶（COX-2）抑制剂可明显降低胃肠道副作用，但又提高了心血管方面的危险[1]。
我国有着深厚的中医药用药经验，从中药活性成分中筛选结构进行修饰来解决问题，已成为我国新药研究的优势和特色。
1 环氧合酶抑制剂提高NSAIDs药物的心血管风险1.1 NSAIDs药物随着用药剂量的增加，都具有较高的心血管风险2004年，美国默克公司将选择性COX-2抑制剂——罗非昔布（商品名：万络）从全球市场召回，引发了昔布类药物具有心血管风险的“类效应”争论[2]，选择性COX-2抑制剂虽然有良好的胃肠道安全性，但比传统的NSAIDs药物有更高的心血管风险[3-5]。
现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王---塞来昔布和他的亲友们
事实胜于雄辩——两项同期的长期研究、之 前的40余项研究均没有显示心血管风险
与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验
1.
PreSAP试验: 与安慰剂比，连续服用西乐葆最长达3年 未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）
ADAPT试验: 与安慰剂比，西乐葆未显示增加风险。然 而，萘普生在服用超过1.5年后显示了心血管风险。
2.
“西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节 炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病 学研究，均没有显示这种心血管风险。” －FDA 2004年12月17日声明
1997年美国各种疾病导致死亡统计
25,000
20,197
20,000
16,685
16,500 10,503
15,000
2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万
络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内 撤回“万络”
1998年生于美国，从小由FDA大叔带大，2000年和 SFDA小哥相识，从此结下不解之缘。
治疗疼痛的不同机制示意图
阿片类药物
COX-2抑制剂（西乐葆® ）
（扬汤止沸）
（釜底抽薪）
阻止疼痛的神 经传导
塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDs降低71％
在5个临床试验中
风险度 (95% Cl)
(n=2,742), 服用
塞来昔布患者的 溃疡发生率较 NSAIDs患者 降低71％
*患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid，萘普生 500 mg bid
或者布洛芬 800 mg tid. =风险度 = 95%可信区间
塞来昔布
严重上消化道事件 0.55 (0.26 to 1.14)
COX-2 酶抑制剂
第五章COX-2 酶抑制剂一、阿司匹林与非甾体抗炎药CO2HOCOCH3阿司匹林的化学名为乙酰水杨酸，是德国拜耳公司1898年合成的。
因其疗效明显、廉价至今仍在临床上广泛用于消炎镇痛。
阿司匹林低剂量可预防心脏病或脑血栓，日服2-6片可缓解头痛并使发烧患者体温降低，因此用于治疗感冒的头痛与发烧。
阿司匹林更高剂量可使风湿热、风湿性关节炎和类风湿性关节炎、慢性痛风等患者关节发红肿胀的症状缓解。
但高剂量可引起出血，故胃及十二指肠溃疡病人禁用。
阿司匹林虽然经大量病人服用可治疗许多疾病，但其作用机理长期以来未被了解。
前列腺素研究兴起后，才于70年代初阐明其作用机制是抑制前列腺素的合成。
C O2H花生四烯酸经环氧化酶氧化成前列腺素H2，前列腺素H2可进一步转化为前列腺素E2、前列腺素D2、前列腺素F2α。
前列腺素类化合物调节多种机体生理作用，对维持人体正常运转十分重要。
然而前列腺素是强致热原，过量表达是引起炎症、疼痛的原因。
阿司匹林是环氧化酶的抑制剂，它阻止花生四烯酸转变为前列腺素H2，于是产生解热、消炎、镇痛效果。
阿司匹林作用机理阐明后，药学家便以环氧化酶作为筛药工具，开发了许多新的抗炎药物，用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎，不但有效地减轻了患者的疼痛，副作用也比以前的甾体药物地塞米松轻，这类环氧化酶抑制剂统称为非甾体抗炎药。
如布洛分、奈普生、吡罗昔康、酮洛酸等。
CHCH 2CH 3CO 2HCHCH 3CO 2HCH 3ON S OHCONHOCH 3NCONCO 2H布洛分奈普生吡罗昔康酮洛酸这些药物比阿司匹林作用更强，但也出现典型的不良反应如胃、肠粘膜损伤、胃十二指肠溃疡、出血或穿孔。
二、COX-1和COX-2目前开发的NSAIDS 中，研究开发最多的仍然是环氧合酶抑制剂，其中开发到注册和注册前的有12个，在临床试验的有16个。
该类药物的作用机制是抑制COX 活性，阻断花生四烯酸形成前列腺素的过程。
但这类药物存在较为严重的肾毒性及肠胃道副反应，据报道NSAIDS 使用者中约有25%并发溃疡，因此必须开发疗效好、副作用小的COX 抑制剂。
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8.9%
1
＊ P＜ 0.05
5.4%
＊ 1.4%
0.8%
消化道耐受不良 西乐葆
呕吐 传统NSAIDs
注：消化道耐受不良指中、重度恶心、消化不良和腹痛
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
1. Smalley, et al. Am J Epidemiol. 1995;141:539–545. 2. Kendall, et al. Practical Gastroenterol. 1993;17:13–29. 3. Smalley, et al. J Gen Intern Med. 1996;11:461–469.
危害三：传统NSAIDs消化道并发症的 死亡人数＝HIV死亡人数
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
传统NSAIDs治疗的经济影响
1元钱治疗，2元钱防治胃肠道副作用
每年花费在NSAIDs上的费用估计有$25 亿，另外还有40亿花费在与NSAIDs相 关的胃病治疗和预防上1，2 另一项统计表明，在65岁的人群中，每 年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能 紊乱上的费用估计有$50亿3
为什么传统NSAID会引起严重的消化 道损伤？
选择性COX-2抑制剂有什么改进？
作用机制
花生四烯酸
COX-1
(基础酶)
(–)
COX-2
(诱导酶)
X
COX-2抑制剂
前列腺素 胃肠道 肾脏 血小板
传统 前列腺素 NSAIDs
炎症部位 巨噬细胞 滑液纤维细胞
Adapted from Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(Suppl 49):7.
The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266
关于SUCCESS研究
杂志
SUCCESS研究发表在最
作者
是由John G.Fort 博士和斯 坦福大学医学院的Gurkirpal Singh博士等合作完成的一 项大型骨关节炎临床研究
新刊登的2006年底119
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重
81％传统NSAIDs引起的严重消化道并发症
没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
0.35 (0.22, 0.56)
0.61 (0.46, 0.81)
血红蛋白减少 > 2g/dL
塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs 0.71 (0.55, 0.91) 0.72 (0.56, 0.92)
因胃肠道不耐受而停药
塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布(任何剂量) vs NSAIDs 0.0 0.25 0.50 0.75 1.0
8.0%
治疗12周 西乐葆 安慰剂 萘普生
治疗24周 西乐葆 双氯芬酸 布洛芬
西乐葆VS安慰剂；西乐葆VS萘普生
西乐葆VS双氯芬酸；西乐葆VS布洛芬
Company Logo
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
西乐葆治疗关节炎消化道安全性高
期《美国医学杂志》上 ，SCI值为4.388
The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266
研究背景
•对非选择性NSAIDs的消化道副作用已有充分 认识。 •与非选择性NSAIDs相比，选择性COX-2抑制 剂减少了相关消化道不良事件，同时对关节炎 具有相同疗效。 •SUCCESS研究其目的是检验选择性COX-2抑 制剂相对非选择性NSAIDs具有的安全性优势。
2、塞来昔布的亲水磺胺基与COX-2亲水侧袋中 的513位精氨酸结合
COX-1
活性部位
花生四烯酸
N N
COX-2
西乐葆
活性部位
Arg 120
N N
花生四烯酸
Arg 120 ―侧袋‖
塞来昔布
Kurumbail er al, 1996
循证医学证据 指导临床实践
A1级：数个同质的随机、对照试验的荟萃分析或系 统评价 A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当 B 级：单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研 究的系统评价 C级：开放性临床试验 D级：专家意见和文献综述
一早——更早期发生：
服用萘普生仅1周，即有19％的患者出镜 下胃溃疡3 服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的 健康人小肠损伤
二高——发生率高
胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25%
三危害——不了解、症状隐匿、后果严重
危害一：约75％的人不知道/不关心与传统 NSAIDs有关的消化道并发症
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31项关节炎随机对照试验的荟萃分析
31项随机试验(N=39,605; OA, n=25,903; RA, n=3232) 77%受试者治疗时间≥12 周(范围： 2-52周) 方法：
中止用药 任何不良事件、需要治疗的不良时间、严重不良事件 总体消化道耐受性 个体的消化道不良时间†
*Oxford Centre for Evidence-based Medicine: Levels of Evidence（ May 2001） Wang JL，Evidence Based Medicine （2001 pp-197-200）
西乐葆—治疗中重度关节炎的首选 主要研究
西乐葆 VS 传统NSAID 研究名称
ห้องสมุดไป่ตู้
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
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西乐葆治疗关节炎（OA/RA）疗效确切
西乐葆治疗关节炎因疗效不佳停药率显著低于传统NSAIDs1
1
＊ P＜ 0.05
45.9%
＊ P＜ 0.05
23%
14.2%
＊ ＊
9% 15.6%
但均并未解决NSAID对胃肠损伤的难题 。
传统NSAIDs导致胃肠道损伤
胃肠道不耐受: 发生率高达50％1 镜下溃疡: 发生率15-25%2 健康人服用两周，68－75％小肠炎症 小肠狭窄和梗阻约2％ 服用NSAIDs患者中因胃肠道并发症 导致死亡占: 0.2%6
1. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16 2. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11 3. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-9
Company
LOGO
来自权威杂志 Arthritis Research & Therapy 的报道
MOORE 研究
1
西乐葆治疗OA/RA临床研究中不良事件荟萃分析
主要作者介绍
Bandolier 研究中心
9
牛津大学疼痛研究中心重要组成部分，主要从事疼痛和麻醉的循证研究， 已完成相关领域的荟萃分析数百项，以下2位主要作者 都是该组织的主要成员
Company Logo
塞来昔布的消化道安全性显著优于传统NSAIDs
31项关节炎随机对照试验的荟萃分析
39,605 OA/RA 患者; 平均使用 约7个月 相对风险 (95%CI) 症状性溃疡 / 胃肠道出血
塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs
Andrew Moore
牛津大学疼痛研究中心 主要成员，从事30余年 医学研究工作，包括临 床研究、系统评价和药 效经济学研究等
Henry McQuay
牛津大学Nuffield中心教 授，国际疼痛研究理事 会（IASP）理事。主要 研究方向为镇痛药疗效 及安全性系统回顾
/bandolier/aboutus.html
西乐葆 挑战传统NSAIDs百年难题
百年传统NSAIDs发展史
第一个NSAID阿司匹林已诞生超过100年 （1899年合成，具有很好的解热镇痛作用，但不可 避免的带来胃肠损伤的副作用） 1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将 它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素
1965年，吲哚美辛上市
60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美 辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市，
0.70 (0.60, 0.80)
0.75 (0.70, 0.80) 1.25 塞来昔布比传统 Company Logo NSAIDS 风险高
Moore et al. Arthritis Research & Therapy 2005: (Feb)
塞来昔布比传统 NSAIDS风险低
MOORE 研究
1
——结论
证实西乐葆与传统NSAIDs 相比，治疗关节炎时， 引起症状性溃疡和出血的发生率显著降低1
证实西乐葆与传统NSAIDs 相比，治疗关节炎时， 引起腹痛、消化不良、腹泻和呕吐的发生率显著 降低1
证实西乐葆与双氯芬酸、布洛芬和萘普生相比，治疗 关节炎时，因疗效不佳发生的停药率显著降低1
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.