橙皮书及参比制剂选择
对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价
对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价谢沐风【摘要】日本版《橙皮书》的制订与美国版有很大不同,采用了特有的体外溶出评价手段,因为日本药监局专家组经大量案例验证得到如下结论:当仿制药体外溶出行为与原研药一致时,不仅两者体内生物利用度一致的概率将极高(即生物等效性试验可轻松通过),且临床上对于各类患者的疗效也将一致.这一认知很值得我国借鉴与效仿,现对日本版橙皮书进行介绍,并结合其对我国口服固体制剂仿制药质量评价进行讨论,以供读者参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2017(014)004【总页数】5页(P18-21,58)【关键词】口服固体制剂;仿制药;溶出度试验;体内生物利用度;生物等效性试验;橙皮书;临床疗效;药品品质再评价工程;仿制药质量与疗效一致性评价【作者】谢沐风【作者单位】上海市食品药品检验所,上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R94国家仿制药质量与疗效一致性评价工作于2016年3月正式开启[1]。
随着工作的进展，被行业漠视多年的制剂重要性终于被广泛认知[2]；且由于该项工作仅针对口服固体制剂，故被荒废许久的体外溶出度研究瞬间成为行业焦点[3]；这项工作还将诞生中国版的《橙皮书——参比制剂目录》。
此上这些、都会令我们联想到1997年日本药监局开展的《药品品质再评价工程(以下简称“工程”)》[4,5]，由于两国制药行业发展史极为相似，出现的问题(部分已上市口服固体制剂安全无效[6,7])也很相似，故该国作法与经验值得借鉴。
本文对“日本药品品质再评价工程设计师”青柳神男先生(时任国家药品检验所药品部一室主任)于2002年8月发表的“日本版橙皮书”一文[8]进行介绍。
主要目的是介绍日本不同于美国的独特作法，即在口服固体制剂仿制药质量评价方面，日本官方认为：①只要体外溶出行为与原研药一致，两者的临床疗效就几近一致；②因为溶出一致，生物等效性(BE)试验就几乎没有失败的[9]，所以BE试验在某种程度上甚至可忽略；③那么判断仿制药品质的评价体系“溶出+BE试验=疗效一致”就变成了“溶出一致≈疗效一致”[10]。
参比制剂的选择
参比制剂的选择
整个一致性评价流程大体上可以分为三个步骤，第一步也是最重要的一步就是为仿制药确定一个质量和疗效的参照物，即参比制剂。
在食药监总局已发布的公告中，对于参比制剂的选择实行“四步走”，即：首选在国内上市的原研药品；第二选用在国内上市国际公认的同种药物；第三选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品；实在无法找到参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验（详见下一节）。
上述“四步走”的参比制剂选择原则出台以后，各方就其实施和操作提出了许多问题，主要包括：（1）我国没有制订一目了然的参比制剂目录或《橙皮书》来指导参比制剂的选择；（2）许多原研药在国外均已退市，很难论证相应的地产化参比制剂与原研药一致；（3）由于我国药企普遍研发能力偏弱、原研药数量较少，参比制剂申报备案不足；（4）我国存在大量改变规格、剂型、盐基的仿制药，可能根本无法找到相应的参比制剂等等。
针对于此，食药监总局近期又制订了一份指导意见以积极应对参比制剂选择的问题，在目前已发布的征求意见稿中，我们注意到：若无法找到在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品，可以选择国际公认同种药物作为参比制剂（虽然“国际公认”的概念依然模糊，不清楚具体的衡量标准）。
同
时上述意见还给出了因地制宜，特别对改变规格、剂型、盐基的仿制药的参比制剂选择的指导性意见，并明确有进出口资质的第三方贸易公司可以提供参比制剂采购服务。
仿制药一致性评价中快速确定参比制剂的方法及注意事项
仿制药一致性评价中快速确定参比制剂的方法及注意事项作者：李帅陈桂良来源：《上海医药》2020年第13期摘要在开展仿制药一致性评价中，首先需准确确定参比制剂，并按照国家药品监督管理局的要求进行申请。
本文介绍快速查询参比制剂的方法、常用网站以及在确定参比制剂时应注意的一些事项。
关键词参比制剂仿制药一致性评价中图分类号：R926； R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）13-0015-04Methods and precautions for quick confirmation of reference preparation in consistency evaluation for genericsLI Shuai*， CHEN Guiliang（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）ABSTRACT In the consistency evaluation of generics， it is necessary to accurately confirm the reference preparation and to apply according to the requirements of the National Medical Products Administration. This article introduces the method for quick inquiry of reference preparation，websites commonly used and some notices for confirming reference preparation.KEy WORDS reference preparation； generics； consistency evaluation截至2020年3月底，國家药政管理部门共发布了24批仿制药参比制剂目录（总计2 618个品规）。
19-酒石酸美托洛尔片评价方法研究经验分享-陈民辉
符合规定 符合规定 转篮法 桨板法 100转/分 50转/分 不加酶的人工胃液 水 900ml 为 溶 出 介 900ml 为 溶 出 介 质 ， 质， 30分钟取样 30分钟取样 275nm测定 HPLC法测定 限度：75% 限度：80% 符合片剂通则 HPLC法。 限度：93.0-107.0%
其他
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100MG
25MG 50MG 100MG 25MG 50MG 100MG 25MG 50MG 100MG
酒石酸美托洛尔片一致性评价 方法研究
江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉 2015年11月
酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究
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背景介绍
酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究
仿制药一致性评价的相关思考
酒石酸美托洛尔基本情况
1975年ASTRA公司首研
全球销量最大的
β受体阻滞剂
商品名为“倍他乐克”
METOPROLOL TARTRATE
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高血压心绞痛的首选药 物
仿制药的质量属性
安全等效
注射剂原研参比制剂使用规范
注射剂参比制剂使用标准操作规程目的：建立注射剂参比制剂使用的标准操作规程，为质量研究人员进行参比制剂的质量研究工作提供参考。
范围：质量研究人员。
规程：一、参比制剂的选择首选原研厂家，或美国橙皮书、日本橙皮书公布的厂家，同剂型同规格不同时间段生产的（效期内前中后）三批样品。
二、参比制剂的购买与存储购买的参比制剂在核对无误后应建立台帐，置冷库（或按制剂标注的存储条件）保存，保管好说明书、外包装、标签和发票。
三、参比制剂的使用1、参比制剂的使用应填写领用记录。
2、参比制剂对比前检验（即0天检验）：取三批参比样品各1瓶，按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体（或光学异构体）、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物。
3、专属性研究（破坏试验）：取一批参比制剂2瓶，分别进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验，与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品各强制降解条件下产生的杂质数量、种类和含量是否一致。
4、影响因素试验：取一批参比制剂6瓶，分别于高温、高湿、光照条件下各放2瓶，于试验5天和10天每个分别取1瓶进行检测（按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物），与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品在影响因素条件下各项检测结果和变化趋势的异同，产生的杂质数量、种类和含量是否一致。
如果参比制剂比较昂贵，试验5天的点可以不做。
5、加速试验：取三批参比制剂各4瓶，分别置于加速试验条件下的稳定性试验箱中，于第1、2、3和6月分别取1瓶进行检测（按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物），与三批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品在加速条件下各项检测结果和变化趋势的异同，产生的杂质数量、种类和含量是否一致。
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定的指导原则
附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。
原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。
本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。
二、选择原则参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。
（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。
如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。
若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。
优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。
（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。
如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。
若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。
（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。
三、产生方式（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。
（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。
（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。
四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。
化学仿制药参比制剂遴选与确定程序
化学仿制药参比制剂遴选与确定程序
化学仿制药参比制剂的遴选与确定程序通常包括以下步骤：
1.参比制剂选定标准的制定：根据目标仿制药的药物特性和功效，制定适当的参比制剂选定标准。
这些标准可以包括药物成分、质量规格、生产工艺等。
2.参比制剂采购：根据标准制定的要求，采购符合要求的参比制剂。
采购可以通过国内外药品供应商或药品厂商进行。
3.参比制剂质量评价：对采购的参比制剂进行质量评价，包括外观、理化性质、药效、稳定性等评估。
4.参比制剂分析：对参比制剂进行分析，例如使用高效液相色谱法（HPLC）或质谱法等对其药物成分进行检测和分析，以确认其质量和药效。
5.参比制剂人体试验：进行以参比制剂为基准的人体试验，与目标仿制药进行比较，评价其药效和安全性。
6.参比制剂比较分析：根据参比制剂的分析结果，与目标仿制药进行比较分析，确定其药物成分、质量规格和性能是否符合要求。
7.确定参比制剂：根据上述步骤的评估和分析结果，确定最适合的参比制剂作为仿制药的参比制剂。
总结：化学仿制药参比制剂的遴选与确定程序主要包括参比制剂选定标准的制定、参比制剂的采购和质量评价、参比制剂的分析、人体试验、比较分析和最终确定参比制剂等步骤。
这些步骤需要综合考虑药物的成分、质量规格、生产工艺、药效和安全性等因素，以确保目标仿制药的质量和疗效。
一致性评价品种选择及评价方式
一致性评价品种选择及评价方式目前国内原研药在大医院药品销售占比高达80%，仿制药质量参差不齐，提高仿制药质量，临床上实现与原研药相互替代，才能够推动药品生产领域的结构性变革。
一致性评价是提升国产仿制药国际竞争力的必由之路。
2016年国家食品药品监督管理总局（CFDA）陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。
一致性评价工作对于企业既是挑战也是机遇，企业涉及的一致性品种做还是不做，应该做哪些品种？本研究就企业仿制药一致性评价品种如何筛选和评价方式进行探讨。
标签：一致性评价；筛选；评价2012年1月20日，国务院办公厅下发了《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》，提出全面提高仿制药质量，宣布仿制药一致性评价工作开始。
2016年2月国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发[2016]8号），宣布仿制药质量和疗效一致性评价工作正式启动。
2016年4月1日发布的关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项进一步提出了评价时限要求。
此后国家食品药品监督管理总局（CFDA）陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。
一致性评价工作对于企业既是挑战也是机遇，本研究就企业仿制药一致性评价品种如何筛选进行探讨。
1.企业面临的难度大1.1一致性评价品种背景目前首批需要在2018年底完成一致性評价的基本药物口服制剂品种289个，通用名198个，涉及批准文号或注册证号17740个，国内生产企业1817家，进口企业42家。
289种待评价药品中，数量上占据最大份额的为全身用抗菌药17%、精神安定药6%、抗酸及溃疡药5%。
批准文号的品种重复性极高，批文数量少于10的药品数量为113个，其批文总量占总批文数量的2.6%。
同时，批文数大于300的药品数量虽只有17个，但其批文总量已达8980个，占据总批文数量的46.3%。
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橙皮书及参比制剂选择
橙皮书及参比制剂选择
2016-02-29原创 亦度正康 亦度正康
橙皮书简介
美国橙皮书
《Hatch-Waxman 法案》规定专利药企业必须将其专利药物的专利信息提交FDA，FDA橙皮书办公室对其汇总编辑，每月增订，年终出版成册，即称之为橙皮书。
收录范围包括根据《食品、药品、化妆品法案》第505 条批准的药品。
橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型和规格，在每类药物中指定一个参比药物，并规定通用名药只能将其作为进行评价体内或体外治疗等效性的标准。
某些情况下，如果一个通用名药希望申请一个上市的仿制药作为为参比药物，就要递交公民请愿书。
申请通过后此仿制药就可以作为相应种类药物下的第二个参比药物。
此外，橙皮书中还明确列出了新药所涉及的所有专利以及市场专营保护信息。
日本橙皮书
日本曾前后进行过3次再评价，于1998 年起，厚生劳动省医药局审查管理科开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange Book）。
收录范围包括1995年以前批准并进行品质再评价的药品。
橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型、规格、药效分类、参比制剂及其生产厂家、4条溶出曲线、溶出条件等，供全国药品生产企业参照。
面向不同的使用者，日本橙皮书分为面向医疗领域的综合版和面向保险领域的保险版两个版本。
中国目前尚无《橙皮书》，此次仿制药质量一致性评价为建立我国药品参比制剂目录（橙皮书）提供了契机。
参比制剂
参比制剂是指已经上市的用于评价仿制药品或同类药品临床疗效或等效性的对照药物制剂。
美国和日本对参比制剂都有明确的规定，并收录在各自颁布的橙皮书中，而我国尚未建立参比制剂目录。
原研企业对原研制剂的安全性、有效性和质量控制方面进行过细致的、系统的研究，故理论上讲，原研制剂是较为理想的参比制剂。
但仿制药若能证明其内在质量与原研制剂一致，也同样应该具有作为参比制剂的资格。
参比制剂选择
参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。
若橙皮书中有相同剂型相同规格的RLD（Reference Listed Drug），则优选原研或进口原研RLD，次选本地生产的原研品。
若原研已撤市或不再生产，也可考虑可选择在ICH成员国上市的仿制药作为参比制剂。
最终标准还需等待CFDA对于仿制药一致性评价技术指导原则或《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（修订稿）》的出台。
橙皮书的检索
美国《橙皮书》
网址：/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm，以“RLD”栏内为“Yes”的制品作为参比制剂。
同一活性成分规格不同的情况，参比药品的选择取决于血药浓度和规格是否成正比。
若成正比，则指定最高规格为参比药品；若不成正比，则不同规格需分别指定参比药品。
TE Code（治疗等效编码）
生物等效判定字母（第一字母）：A代表生物等效；B代表生物不等效。
生物等效证明方式判定字母（第二字母）：B代表有足够的体内和/或体外实验证明该药品生物等效；药品附加信息，如给药途径或制剂类型，O表示油性溶液、T表示局部给药剂型等。
特殊情况(第三数字)若同一活性成分、同一规格超过一个的参比药品,则需在其后加数字表示,如AB1、AB2。
点击药品编码，可以从橙皮书中得到如下信息：
继续点击，则可看到专利信息：
日本《橙皮书》
网址：http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi（仅可输入日文药名查询），溶出试验的参比制剂在标准栏以“＊”或者“＋”来表示。
日本橙皮书主要记载的事项按表格顺序分别为：药效组、有效成分、剂型、特性、含量、评价阶段、标准、商品名、制造销售者、规格。
药品成为参比制剂的条件
以"＊"表示开展了临床试验研究的原研药作为参比制剂；
以“＋”表示已与原研药进行了生物学等效性试验确认的不同剂型或含量规格不同的剂型，并建立了适当的溶出试验，也可作为参比制剂。
为多家同时独自开发的原研制剂时，以“＊”或“＋”表示参比制剂之后再以a、b……等表示。
评价阶段主要分为以下5个阶段
(1)确定该药品开展再评价阶段
(2)开始预试验阶段
(3)指令开展再评价阶段
(4)公共溶出试验方案的公示阶段
(5)确定公共溶出试验方案阶段
规格栏中
“公的”表示适用于公共的溶出试验条件的制剂。
“独自”表示有合理的理由，不适用于公共的溶出试验条件，按照独自规格设定溶出条件的制剂。
“年月”表示在第(1)~(4)阶段表示完成该阶段的时间。
投诉。