_眼用制剂中抑菌剂的应用与质量控制
眼用制剂中抑菌剂的应用与质量控制
者可根据 各种方 法的原理 、 特点 等 ， 合需 要 和具体 情 结 况进行选 用 ， 得溶 出 曲线 相 似 性 的评 价 更加 高 效 和 使 准确 。
参 考 文 献
董而博 ， 王顺福． 求算片剂体外释放参数的微机程序． 中国医药工业
杂 志 ，９ ０ ２ （ １ ：０ １９ ，１ １ ）５ ６
数 ． 学 进 展 ，０ ４，８ １ ） ４ ４ 药 ２ ０ ２ （ Ｏ ：６
２ 夏 锦辉 ， 昌 孝 ． 刘 固体 药 物 制 剂 的体 外 溶 出 度 的统 计 学 评 价 分析 ． 中
苏 银 法 ， 清华 ， 陈 白学 敏 ， ，ｘｅ 规 划求 解 法 在 药 物 溶 出模 型 拟 合 等 Ｅ ｃｌ
５ 吴 琳 ， 慧义 ， 丽 霞 ， ． 李 丁 等 国产 尼 莫 地平 片 的溶 出 度 比较 ， 物 分 析 药 杂志 ，０ ７ ２ （ ） ５８ ２０ ，７ ４ ：７ ６ 赵晨． 吲达 帕 胺 片 在 ２种 介 质 中 的 溶 出 度 考 察 ． 国 药 事 ，０ ９ ２ 中 ２ ０ ，３
眼 用 制 剂 中抑 菌 剂 的 应 用 与 质 量 控 制
安 彦
（ 津 市 药 品检 验 所 ， 津 ３ ０７ ） 天 天 ０ ０ ０
摘
要
近年来 ， 随着眼用制剂 的发展 ， 由抑菌剂引发的眼表损害 已引起眼科 临床工作 者和药物研 发人员 的高度 关
注， 包括抑菌剂 的正确选择和合理使用 ， 不含抑菌剂的眼用制剂的开发和 如何降低抑 菌剂毒性 作用等多个保 证眼用制 剂
国药学杂志 ，０ ０ ３ （ ） １０ ２ ０ ，５ ２ ：３
和优选 中的应用． 中国医院药学杂志 ，０ ７ ２ （ ） ８９ ２ ０ ，７ ６ ：３
溶出曲线相似性的两种评价方法
摘
要
溶出度系指药物从片剂、 胶囊剂或颗粒剂等固体 制剂在规定条件下溶出的速率和程度 。 虽然单点取样 测定溶出度的方法可以满足常规的检验工作， 但是不 相比之 同样品间溶出行为的千差万别可能会被掩盖， 下， 溶出曲线的测定可以更全面和准确地反映制剂的 内在质量， 是区分因处方工艺不同等导致药物固体制 剂质量优劣的手段， 最能体现药品生产企业的制药水 由于体外溶出度在某种意义上与体内生物 平。另外， 目前我国和美国均规定： 改 利用度呈现一定的相关性， 变后的制剂如果和已批准的制剂溶出度相同， 则不需 ， 要再做生物等效性实验 这样不仅可以减少审批部门 的工作量， 还能大大地降低成本， 提高产品开发速度。 因而， 溶出曲线的测定受到药物制剂和药物分析工作 同时， 对溶出曲线相似性的科学评价亦受到 者的重视，
溶出曲线相似性的两种评价方法
王 昕， 唐素芳， 高立勤
（ 天津市药品检验所， 天津 300070 ）
*
体外溶出度试验对药物固体制剂的重要性已毋庸置疑， 故溶出曲线的测定已成为评价固体制剂内在品质的 — —相似因子法和模型依赖法 — — —Weibull 分布模型法。 一种科学方法和手段， 本文介绍目前应用最多的非模型依赖法 — 关键词 溶出度， 溶出曲线， 相似性， 评价方法 R927． 11 中图分类号： 文献标识码： A 5687 （ 2011 ） 01005304 文章编号： 1006-
优点 是便于计算， 通过一个简单的数字就可以对溶 出度进行描述和比较， 可用于正交设计或均匀设计的 无 数据统计分析中； 可直接对释药数据进行统计分析， 需拟合各种释药速率。 但 f2 因子具有以下局限性： ① 没有考虑到数据的 变异性或相关性； ② 计算结果易受溶出时间点数目的 ［8 ］ “原则” 影响， 虽然 中明确了 f2 因子法比较时间点数 但该法仍有局限性， 根据溶出曲线的 确定的基本原则， 不同情形， 采用重要、 关键的溶出点位进行直接判定仍 ； 是必不可少的 ③ 溶出度测定的最后一点的设计对 f 值至关重要； ④对于单组的溶出数据不适用， 不能提供 单组溶出数据的信息。 2 Weibull 分布模型法 2. 1 Weibull 分布模型法的数学表达 对于药物释放 的各种曲线， 也可以用有关方程进行拟合， 求出符合该 曲线的方程， 不管采用何种数学方程， 其最终的目的都 是尽量使实验数据位于所选择的函数曲线上 。 常用的 Higuchi 方程和 Weibull 分 模型有零级释放、 一级释放、 布函数等， 不同的释放模型一般采用线性变换后经直 T50 等相关参数， 线回归获得 T d 、 采用相关系数 r、 拟合 优度 R2 进行优选。 在这些溶出模型中， 以 Weibull 分 布模型的应用最为普遍。 Weibull 分布模型为： m Y （ t ） = 1 － e － （ t － α） / β t≥α≥0 （ 1． 1 ） 可以推导出： ln［ ln1 / （ 1 － Y（ t） ） ］= mln（ t － α） － lnβ （ 1． 2 ）
聚乙烯醇滴眼液等3个眼用制剂药学研究技术要求
聚乙烯醇滴眼液药学研究技术要求一、概述聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol）为高分子聚合物，在适宜浓度下能起类似人工泪液的作用。
聚乙烯醇滴眼液临床用于预防或治疗眼部干涩、异物感、眼疲劳等刺激症状或改善眼部的干燥症状；用法用量：每次一滴，滴于患眼。
聚乙烯醇原料药收载于USP、EP和ChP2020，各国药典均未见收载聚乙烯醇滴眼剂。
聚乙烯醇滴眼液最早由英国眼力健（Allergan）公司于上世纪70年代开发，商品名为利奎芬（Liquifilm tears®），含聚乙烯醇1.4%。
曾于1995年获准进口。
本品在中国作为OTC（乙类）药品管理；在美国按OTC药品管理，收载于FDA OTC monograph part 349之中。
二、药学要求1、处方处方及规格：本品为聚乙烯醇与其他非活性成分制成的无菌溶液。
参考原研品规格浓度，本品中聚乙烯醇的浓度应为1.4%。
建议与原研品及国内外上市同品种的处方组成进行对比研究，辅料种类和用量通常应与原研品相同。
应进行抑菌效力试验，制剂的抑菌效力应符合中国药典四部通则“抑菌效力检查法”的规定。
2、生产工艺2.1 工艺研究按中国药典要求，本品应为无菌液体制剂。
本品生产工艺一般为配液、除菌过滤、无菌灌装。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）应参考国内外无菌工艺相关的指导原则进行研究。
基于产品开发及验证结果，确定无菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
参考《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》进行直接接触药液的管路类（硅胶管）、密封件类、包装容器系统等直接接触药液容器的相容性研究。
2.2 工艺验证（1）无菌工艺验证：本品属无菌生产工艺，应参考相关指导原则进行以下验证：无菌工艺模拟试验验证、除菌过滤系统验证、保持时间（含化学和微生物）验证等；应对除菌过滤前微生物负荷进行常规中控监测。
2023年执业药师之中药学专业一模考预测题库(夺冠系列)
2023年执业药师之中药学专业一模考预测题库(夺冠系列)单选题（共50题）1、何首乌、黄精炮制的适宜方法是A.酒炙B.盐炙C.蒸法D.煮法E.醋炙【答案】 C2、养阴清热，凉血生津宜用A.鲜地黄B.生地黄C.熟地黄D.生地炭E.熟地炭【答案】 B3、 C-25位甲基处于直立键，其绝对构型为L，型的甾体皂苷是A.螺旋甾烷醇类B.异螺旋甾烷醇类C.呋甾烷醇类D.变形螺旋甾烷醇类E.羽扇豆烷类【答案】 A4、胡某，男，25岁。
因气温突降生病，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、心烦喜呕、口苦咽干。
医生处方小柴胡冲剂，组成柴胡、黄芩、半夏（姜制）、党参、生姜、甘草、大枣，辅料为蔗糖。
A.100kg药物用生姜25kg，白矾12.5kgB.100kg药物用生姜12.5kg，白矾25kgC.100kg药物用生姜15kg，白矾2.5kgD.100kg药物用生姜20kg，白矾10.5kgE.100kg药物用生姜20kg，白矾12.5kg【答案】 A5、常用于吸附水溶液中非极性色素的是A.离子交换树脂B.透析膜C.活性炭D.硅胶E.氧化铝【答案】 C6、能清热燥湿的药，其性味大多是A.酸味B.苦寒C.辛温D.甘温E.咸寒【答案】 B7、某女，49岁，自述近日胸胁满闷，时而恶心，吞咽不下：中医诊为梅核气，治当行气散结、化痰降逆，处以半夏厚朴汤，其药物组成为半夏、茯苓、厚朴、生姜、紫苏叶。
A.厚朴与半夏B.厚朴与茯苓C.生姜与厚朴D.生姜与紫苏叶E.厚朴与紫苏叶【答案】 B8、根据材料，回答85-88题A.苯醌B.萘醌C.菲醌D.蒽醌E.黄酮【答案】 D9、关于片芯及衣层的质量要求叙述错误的是A.符合一般片剂的质量要求B.片芯为有适宜的弧度而棱角小的双凸片或拱形片C.硬度比一般片剂要小D.衣层应均匀牢固E.与片芯无相互作用【答案】 C10、鱼类、两栖类和爬行类动物中的胆汁酸含有A.21个碳原子B.24个碳原子C.26个碳原子D.27或28个碳原子E.30个碳原子【答案】 D11、相须相使表示A.增效B.增毒C.减毒D.纠性E.减效【答案】 A12、赵某，女，48岁，因天气原因导致咳嗽、痰稠、痰多气喘、咽喉干痒及声音嘶哑，医生检查后给赵某某开了川贝枇杷膏，组成川贝母、枇杷叶、南沙参、茯苓、化橘红、桔梗、法半夏、五味子、瓜蒌子、款冬花、远志、苦杏仁、生姜、甘草、薄荷脑、杏仁水。
2020版药典制剂通则之眼用制剂
2020版药典制剂通则之眼用制剂眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。
眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液等）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂等）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等）。
眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。
滴眼剂系指由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。
可分为溶液、混悬液或乳状液。
洗眼剂系指由原料药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。
眼内注射溶液系指由原料药物与适宜辅料制成的无菌液体，供眼周围组织（包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。
眼膏剂系指由原料药物与适宜基质均匀混合，制成溶液型或混悬型膏状的无菌眼用半固体制剂。
眼用乳膏剂系指由原料药物与适宜基质均匀混合，制成乳膏状的无菌眼用半固体制剂。
眼用凝胶剂系指原料药物与适宜辅料制成的凝胶状无菌眼用半固体制剂。
眼膜剂系指原料药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释放药物的眼用固体制剂。
眼丸剂系指原料药物与适宜辅料制成的球形、类球形的无菌眼用固体制剂。
眼内插入剂系指原料药物与适宜辅料制成的适当大小和形状、供插入结膜囊内缓慢释放药物的无菌眼用固体制剂。
眼用制剂在生产和贮藏期间应符合下列规定。
一、眼用制剂一般可用溶解、乳化、分散等方法制备。
二、滴眼剂中可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加原料药物溶解度和制剂稳定的辅料，所用辅料不应降低药效或产生局部刺激。
三、除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。
混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。
除另有规定外，每个容器的装量应不超过10ml。
四、洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。
除另有规定外，每个容器的装量应不超过200ml。
执业药师《药学专业知识(一)》考前点题卷二(精选题)
[单选题]1.的母核结构是A.萘环B.哌啶环C.1,4-二氢吡啶D.吡咯环E.嘧啶环参考答案：C参考解析：尼群地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，母核结构是1，4-二氢吡啶。
掌握“药物与药物命名”知识点。
[单选题]4.创新药质量研究过程中可用于评价是否存在结晶水/溶剂的是A.一般项目B.手性药物C.药物晶型D.结晶溶剂E.稳定性考察参考答案：D参考解析：结晶溶剂：可通过热分析法研究，结合干燥失重、水分或单晶X射线衍射法等方法的测定结果，可以评价是否存在结晶水/溶剂。
掌握“药品质量研究”知识点。
[单选题]5.全血采集后置含有肝素的试管中，混合均匀后离心得到的是A.血浆B.血清C.血细胞D.白细胞E.血小板参考答案：A参考解析：血浆是加入抗凝剂（肝素）后离心得到的血样，血清是不加抗凝剂直接离心得到的血样。
掌握“体内药物检测”知识点。
[单选题]6.不属于第Ⅰ相生物转化反应的是A.苯妥英体内代谢生成羟基苯妥英失活B.保泰松体内代谢生成抗炎作用强毒副作用小的羟布宗C.卡马西平经代谢生成环氧化物D.苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸和水杨酰甘氨酸E.普鲁卡因体内水解生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇参考答案：D参考解析：AB属于含芳环的氧化代谢，C选项卡马西平含有双键经代谢生成环氧化合物，E选项为酯类的水解，均属于第Ⅰ相生物转化。
D选项是与氨基酸的结合反应属于第Ⅱ相生物转化。
掌握“药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律”知识点。
[单选题]7.血管紧张素转换酶抑制药类药物用于治疗高血压、充血性心力衰竭（CHF）等心血管疾病。
但同时也阻断了缓激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素、慢反应物质以及神经激肽A等，导致一系列不良反应，其中发生率较高的是A.血压过低B.血钾过多C.皮疹D.干咳E.味觉障碍参考答案：D参考解析：血管紧张素转换酶抑制药类药物用于治疗高血压、充血性心力衰竭（CHF）等心血管疾病。
但同时也阻断了缓激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素、慢反应物质以及神经激肽A等，导致血压过低、血钾过多、咳嗽、皮疹、味觉障碍等不良反应，特别是干咳是其发生率较高的不良反应。
2016药剂每章习题及答案：第十四章眼黏膜给药制剂
第十四章眼黏膜给药制剂一、问答题1、试述滴眼剂的种类及应用特点2、试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？3、说明眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素。
4、试述滴眼剂的处方设计与生产工艺。
5、说明滴眼剂中常用的附加剂种类，作用及其选用。
6、说明滴眼剂常用的包装及其与制剂质量的关系。
7、滴眼液制备中应注意哪些问题？怎样控制其质量？8、写出氯霉素的化学结构式，试说明氯霉素在水溶液中效价下降的原因。
9、滴眼剂应符合哪些质量要求？常用的附加剂有哪些？举例说明。
10、硫酸锌眼液能否用氯化钠调等渗？11、滴眼液中如何选用抑菌剂？12、眼膏剂有哪些特殊质量要求？13、什么是膜剂？有何特点？处方组成？14、常用的成膜材料有哪些？PVA作为膜材有何特点？应用规格？15、膜剂如何制备？质量检查项目有哪些？16、膜剂制备时，如何防止气泡的产生？二、单选题1、滴眼剂常用的缓冲溶液是（C）A、磷酸盐缓B、碳酸盐缓冲液冲液C、枸橼酸盐D、醋酸盐缓冲液缓冲液E、以上均不是2、以下对眼膏剂叙述错误的是（D）A、对眼部无刺激，无微生物污染B、眼用的软膏剂的配制需在清洁、灭菌环境下进行C、不溶性药物应先研成极细粉末，并通过九号筛D、眼膏剂的基质主要是白凡士林8份、液体石蜡1份和羊毛脂1份E、要均匀、细腻，易于涂布3、滴眼液的渗透压，除可用氯化钠调节外，还可用（）调节。
A、硼酸和硼砂B、氯化钾C、葡萄糖D、磷酸盐缓冲液E、有机酸4、甘油在膜剂中主要作用是（）A、粘合剂B、增加胶液的凝结力C、增塑剂D、促使基溶化E、保湿剂5、膜剂由药物和（）组成。
A、基质B、乳化剂C、成膜材料D、赋形剂E、均可6、膜剂最佳成膜材料是（）A、PVAB、PVPC、CAPD、明胶E、琼脂7、制备膜剂不可能使用(A)A、研磨B、制板法法C、热塑D、涂膜法法E、吸附法三．多选题1、PVA国内常用的规格有（）。
A、04-88B、05-88C、17-88D、18-88E、19-882、作为成膜材料，应具备良好的（）。
中药眼用制剂研究中建议关注的几个问题
发布日期20061129栏目中药药物评价>>中药质量控制标题中药眼用制剂研究中建议关注的几个问题作者马秀朱家谷刘炳林宁可永部门正文内容审评一部马秀朱家谷刘炳林宁可永安全、有效、质量可控是药品的基本要素。
中药眼用制剂因用药部位特殊，其安全、有效和质量可控性较其他剂型（注射剂除外）显得更加重要。
本文对中药眼用制剂的名称演变和含义、对质量控制的一般要求进行了探讨，重点关注了原辅料的质量、附加剂（主要是抑菌剂）的合理选择、渗透压和无菌检查、刺激性试验等方面的问题，以期对中药眼用制剂研究与评价予以关注。
不妥之处，请批评指正。
一、“眼用制剂”的名称演变及含义眼用制剂在历版《中国药典》、《中国医院制剂规范》及《药剂学》教材中一般表述为“滴眼剂”。
随着眼用制剂的快速发展，滴眼剂已不能涵盖眼部用药的实际剂型和使用状况。
《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2005年版首次将“滴眼剂”改为“眼用制剂”，并且中国药典2005年版一部和二部均以“眼用制剂”命名。
中国药典2005年版一部将“眼用制剂”定义为由药材提取物、药材制成的直接用于眼部发挥治疗作用的制剂。
并将眼用制剂分为：眼用液体制剂（滴眼剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂）等。
也有以固态药物形式包装，另备溶剂，临用前配成溶液或混悬液的制剂。
未对滴眼剂、眼膏剂等作进一步解释。
中国药典2005年版二部将眼用制剂分为三大类，即液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。
并进一步对滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用凝胶剂、眼内插入剂等逐一定义，并均明确为无菌制剂。
其中“滴眼剂”定义为：系指药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂,也可将药物以粉末、颗粒或片状形式包装，另备溶剂，在临用前配成澄明溶液或混悬液。
可见，从现行版药典收载的剂型来看，中药眼用制剂的剂型明显少于化学药。
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结果。
3小结本文对目前比较和评价溶出度曲线相似性最为常用的两种方法进行了综述。
实际上，药物溶出是一个复杂的过程，往往很难用一种固定的模型或方法对所有的溶出数据都能进行很好的拟合或比较，药学工作者可根据各种方法的原理、特点等，结合需要和具体情况进行选用，使得溶出曲线相似性的评价更加高效和准确。
参考文献1姜红，金少鸿．固体药物制剂的溶出度比较．中国药事，2000，14（5）：3262夏锦辉，刘昌孝．固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析．中国药学杂志，2000，35（2）：1303陈贤春，吴清，王玉蓉，等．关于溶出曲线比较和评价方法．中国医院药学杂志，2007，27（5）：6624张启明，谢沐风，宁保明，等，采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量．中国医药工业杂志，2009，40（12）：9465吴琳，李慧义，丁丽霞，等．国产尼莫地平片的溶出度比较，药物分析杂志，2007，27（4）：5786赵晨．吲达帕胺片在2种介质中的溶出度考察．中国药事，2009，23（9）：9227谢沐风，张启明，陈洁，等．国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介．中国药事，2008，22（3）：2578谢沐风．溶出曲线相似性的评价方法．中国医药工业杂志，2009，40（4）：3089陆彬．药剂学实验．北京：人民卫生出版社，1994：2410于香安，蔡怀友．用电子计算器求算片剂溶出度溶出参数的运算程序．中国药房，1995，6（4）：2111董而博，王顺福．求算片剂体外释放参数的微机程序．中国医药工业杂志，1990，21（11）：50612张莉，，夏运岳．用电子表格Excel计算药物溶出度Weibull分布参数．药学进展，2002，26（1）：4813邱家学．充分利用EXCEL数据处理功能巧算Weibull分布位置参数．药学进展，2004，28（10）：46414苏银法，陈洁华，白学敏，等，Excel规划求解法在药物溶出模型拟合和优选中的应用．中国医院药学杂志，2007，27（6）：83915黄献，刘裕恒，莫志江．用SPSS拟合药物溶出度Weibull参数．中国药房，2006，17（14）：107916曹俊涵，郭晓波．用MATLAB曲线拟合工具箱计算药物溶出度Weibull分布参数．药学进展，2006，30（12）：55617刘瑞新，李学林，王青晓．威布尔溶出曲线的4种非线性拟合方法比较．中国医院药学杂志，2009，29（15）：1315眼用制剂中抑菌剂的应用与质量控制*安彦（天津市药品检验所，天津300070）摘要近年来，随着眼用制剂的发展，由抑菌剂引发的眼表损害已引起眼科临床工作者和药物研发人员的高度关注，包括抑菌剂的正确选择和合理使用，不含抑菌剂的眼用制剂的开发和如何降低抑菌剂毒性作用等多个保证眼用制剂安全、有效性的关键问题。
本文介绍了眼用制剂中抑菌剂的种类、眼表毒性及选择原则，以及几种常用抑菌剂的含量测定方法，提出了对眼用制剂中抑菌剂合理使用的一些思考。
关键词眼用制剂，抑菌剂，合理使用中图分类号：R988．1文献标识码：A文章编号：1006-5687（2011）01-0056-03眼睛是人体的重要感觉器官，人类在与外界交流过程中有80%的信息是通过眼睛获得的，所以眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的剂型，其安全性一直为人们所关注。
眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。
目前，国内市场上的眼用制剂大多数为多剂量包装，为了防止眼用制剂在使用和保存过程中被泪液及环境中的微生物汚染，多数眼用制剂（包括抗生素类）中都添加有抑菌剂（又称防腐剂）。
抑菌剂是指能抑制细菌生长的物质，其本身可能无法杀死细菌，而是通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用，但同时抑菌剂也对眼组织细胞产生作用，这也是抑菌剂存在眼部细胞毒性的原因。
近年来随着眼用制剂中抑菌剂对眼表损害报道的增多，抑菌剂的合理应用和质量控制日益受到医药研究工作者的重视。
1眼用制剂中抑菌剂的应用1.1抑菌剂的种类及作用机理由于眼睛是人体最65天津药学Tianjin Pharmacy2011年第23卷第1期*收稿日期：2010-10-19娇嫩的器官之一，用于眼用制剂中的抑菌剂要求对眼表的刺激性较小，因此适用的抑菌剂品种不多，根据其化学结构和性质可分为以下几类：①有机汞类，如硫柳汞、硝酸汞；②季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵等；③醇类，如三氯叔丁醇；④酯类，常用的为羟苯酯类，如羟苯甲酯、羟苯乙酯等；⑤酸类，如山梨酸。
抑菌剂的作用机制包括：使病原微生物蛋白质变性、沉淀和凝固；与病原微生物的酶系统结合并干扰其代谢过程；降低表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性，导致菌体成分外溢等［1］。
羟苯乙酯主要作用于细胞膜及竞争辅酶；三氯叔丁醇具有抑制细菌和霉菌的作用；硫柳汞能抑制细菌的巯基酶系统，使细菌蛋白凝固，均有强烈的杀菌作用；苯扎系列抑菌剂是使菌体蛋白或蛋白类物质凝固，阻止细胞的代谢［2］。
1.2常用抑菌剂的眼表毒性抑菌剂对角膜、结膜的细胞和组织造成损害的主要机制有：①破坏泪膜稳定性或直接损害对泪膜稳定性起重要作用的上皮细胞微绒毛；②破坏上皮细胞之间的紧密连接；③抑制细胞的有丝分裂；④促使结膜下的淋巴细胞向浆细胞转化和聚集；⑤免疫机制引起的炎症和过敏反应［3］。
临床研究、动物实验以及体外细胞培养等基础研究结果表明，常用抑菌剂对眼表会产生一定的毒副作用。
有人在对药源性角膜上皮病变病例研究时发现，其中的防腐剂特别是苯扎氯铵可破坏角膜上皮细胞的紧密连接，使角膜上皮细胞容易脱落［4］。
在临床研究中，有学者发现防腐剂对准分子激光原位角膜磨镶术后角膜上皮恢复存在影响，如患者在术后使用了含0．01%的氯苄烷胺的滴眼液则发生角膜病变的几率明显高于使用不含防腐剂的滴眼液的患者［5］。
国内还有学者在体外动物试验中，研究了羟苯乙酯、山梨酸和苯扎溴铵3种常用防腐剂对体外培养的兔角膜和结膜上皮细胞的损伤，结果表明3种防腐剂对于上皮细胞存在不同程度的毒性作用，其中苯扎溴铵毒性最大，羟苯乙酯作用最小［6］。
另外，在体外细胞培养实验中，有学者发现苯扎氯铵对体外培养的人角膜上皮细胞具有明确的抑制细胞增生作用，而且，这种毒性作用具有时间和剂量依赖性，高浓度的苯扎氯铵可导致细胞迅速死亡，同时提示长期使用含有苯扎氯铵滴眼液患者（尤其是干眼症患者）选择滴眼液时应充分考虑防腐剂对角膜上皮细胞的毒性作用，尽可能选择含有低浓度防腐剂或不含有防腐剂的药物，以减少或避免其对眼表的细胞毒性作用［7］。
1.3眼用制剂中抑菌剂的选择抑菌剂的正确选择和合理使用是保证眼用制剂质量，减少污染，降低毒性反应的前提。
根据各国药典对于眼用制剂的要求，在其使用过程中需要无菌度的保持，理想的抑菌剂应该满足以下要求：①有效性：抑菌剂应具有广谱抗菌能力，对细菌（特别是绿脓菌）以及真菌的繁殖有抑制力或杀伤力，作用迅速。
②安全性：包括无过敏性、无毒性和无刺激性，在临床规定的使用频次和浓度内，不会对眼组织（特别是眼角膜）造成刺激及伤害。
③稳定性：抑菌剂和主药以及其他辅料等成分混合后不产生化学反应，对pH、渗透压不会造成影响；抑菌剂自身应比较稳定和耐热，可长期保存［8］。
但是在实际生产和使用过程中难以找到一种“完美的抑菌剂”。
因此，在抑菌剂的选择问题上应采取科学严谨的态度，结合滴眼剂的储藏及使用特点，统筹考虑抑菌作用、毒性作用、配伍关系、稳定性以及环境影响等多方面因素，尽可能做到以上条件“完美”，必要时要考虑抑菌剂的联合应用。
2眼用制剂中抑菌剂的含量测定及抑菌效力研究2.1抑菌剂的含量测定对于一种抑菌剂来说，由于同时兼具抑菌作用和毒性作用两个方面，其在制剂中的处方量显得尤为关键，因此在常规检验中应关注眼用制剂中抑菌剂的含量测定。
在《中国药典》2010年版二部中有多个抗生素品种的眼用制剂增加了抑菌剂的含量测定，包括：羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵以及硫柳汞［9］。
目前，我国眼用制剂中最常使用的抑菌剂是羟苯类，由于这类抑菌剂均具有较强的紫外吸收，日常检验中多采用高效液相色谱法测定，其文献报道也最为常见［10，11］。
新版《中国药典》收载了盐酸环丙沙星滴眼液中苯扎溴铵HPLC的含量测定方法，之前有文献报道经中空纤维分离后采用HPLC法测定羟丙甲纤维素滴眼液中苯扎溴铵的含量［12］。
2010年版《中国药典》收载的诺氟沙星滴眼液中硫柳汞的测定则借鉴了三部附录中疫苗中硫柳汞的测定方法，采用双硫腙滴定法，但其实验过程烦琐，对环境污染亦较大。
另外有学者报道了采用HPLC法测定氯霉素滴眼液中羟苯乙酯和硫柳汞的含量，其方法较为简单［13］。
2.2眼用制剂中抑菌效力的研究抑菌剂效力检查法系用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也可用于指导生产企业在研发阶段制剂中抑菌剂浓度的确定。
在《英国药典》和《美国药典》中早已收载了抑菌剂效力检查法，我国2010年版《中国药典》首次收录了抑菌剂效力检查法指导原则，试验菌种包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和黑曲霉，在这一指导原则中将眼用制剂列为1类产品。
之前有学者已参考英、美药典方法开展了抑菌效力的研究［14－16］，通75天津药学Tianjin Pharmacy2011年第23卷第1期过抑菌效力的测定，考查抑菌剂对于不同菌种的抑菌效力，有效控制产品的内在质量。
3关于眼用制剂抑菌剂使用的几点思考目前，随着学者对于抑菌剂毒性关注度的提高，有很多不添加抑菌剂的眼用制剂面世，其中大多数为单剂量包装，还有研究人员开发出不含抑菌剂多剂量包装眼用制剂，特别是一些本身有抑菌作用的光谱抗生素眼用制剂。
例如：有学者研制了磺胺醋酰钠滴眼液和氧氟沙星滴眼液，经采用2005版《中国药典》微生物限度检查法检验，在6个月内符合规定［17］。
不过，从目前我国眼用制剂开发现状发现，多数药物研发工作者多通过改变产品的包装来降低制剂中不添加抑菌剂所带来的风险。
然而，对于大多数多剂量包装的眼用制剂如果药品本身不具有充分的抗菌活性，添加抑菌剂是无法避免的，适宜的抑菌剂是防止药品在正常储存和使用过程中微生物污染的重要方法，但并不是唯一的方法。
考虑到所有抑菌剂都具有一定的毒性，首先在抑菌剂的使用问题上必须采取科学严谨的态度，结合眼用制剂本身性质、用药途径等因素，统筹考虑抑菌剂的抑菌效力及毒性作用，合理选择。
同时研发工作者也在积极开发可降低抑菌剂毒性的眼用制剂，如有研究表明玻璃酸钠可通过保护上皮细胞，从而有效降低抑菌剂所导致的不良反应［6，18］。