抗癌药王——紫杉醇
抗癌药王紫杉醇
背景材料
1963年，美国化学家瓦尼和沃尔首次从一种生长在美国西部大森林中被称为太平洋杉树皮和木材中分离到了一种粗提物，并发现该粗提物对离体培养的小鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性。1971年，他们同杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过x射线分析确定了该活性成分的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇。
细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累使细胞停留在g2期和m 期直至死亡。由于紫杉醇能够抑制细胞分裂，阻止癌细胞的增殖，所以可以抗肿瘤。
1992年12月29日，美国fda批准紫杉醇上市，商品名taxol，用于治疗卵巢癌，后连续被批准用于治疗转移性乳腺癌、转移性肺癌、白血病等。在治疗类风湿性关节炎、早老性痴呆、先天性多囊肾病方面也存在潜力。
由于红豆杉分布地域较窄，而野生红豆杉的很多生物学特性，又限制了自然群落的发展，加之人为盗伐，如今全世界野生红豆杉已近濒危边缘。只有大力发展红豆杉产业，才能有效保护野生资源，解决紫杉醇原料短缺问题。
目前有关红豆杉的研究主要集中在红豆杉植物的人工种植、化学提取、组织和细胞培养、紫杉醇的合成和化学修饰、生物转化、微生物和基因工程等方面。其中，组织培养技术在红豆杉产业中应用最为广泛。红豆杉组织培养技术包括两个层面：一是利用微繁技术生产大量的组培苗以满足人工栽培需求；二是通过愈伤组织或细胞悬浮大量培养，直接提取紫杉醇成分并用于药物生产。
相对于种子繁殖、人工扦插两种常规繁殖技术，微繁技术具有繁殖速度快、可控性强、植物材料利用少等突出优点，还可用于脱毒苗及新品种选育。利用细胞悬浮培养方法提取紫杉醇是近年来红豆杉研究的一个重要课题。自1989年首次报道细胞培养法生产紫杉醇以来，各国学者开展了广泛研究，特别是在紫杉醇生物合成途径及代谢调控、细胞培养动力学、利用生物反应器扩大培养和紫杉醇类物质的分离纯化方面取得了较大进展。
虽然紫杉醇是毒性较小的药物，但使用后仍存在一些不良反应，例如：（1）中性粒细胞减少：紫杉醇的主要毒性包括骨髓抑制（以粒细胞减少症为主）、神经毒性和肌肉毒性。紫杉醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞减少或粒细胞减少。（2）心血管不良反应：在紫杉醇治疗的少量患者中出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗死、房颤、轻度充血性心力衰竭、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，还有胃肠道反应（包括恶心、呕吐、腹泻及黏膜炎等）。（3）过敏反应：早期临床所报道的较严重的过敏反应在患者中的发生率高达18％。临床有不同程度的表现：潮红、呼吸困难、血压降低、血管水肿、另外还有荨麻疹、皮疹、瘙痒等。
典型例题
例1.红豆杉是我国珍贵濒危树种。南京中山植物园于20世纪50年代从江西引进一些幼苗种植于园内。经过几十年的生长繁殖，现在已形成了一个种群。请回答下列问题：（1）在植物园引种栽培红豆杉的措施属于。
（2）如果对红豆杉种群密度进行调查，常用的方法是。将统计到的植株按高度（h）分为5级，每一级的植株数量见下表。
等级a级b级d级d级e级高度（cm）h≤1010＜h≤3030＜h≤l00100＜h≤300h ＞300数量（株）1206232166根据表中数据，在坐标图中画出该种群各级别的植株数量柱状图。
（3）由表可以看出，此红豆杉种群的年龄结构属于。
（4）研究表明，红豆杉的种子成熟后被某种鸟类吞食，果肉状的假种皮被消化而种子随粪便散播到山坡上再萌发生长。从种间关系看，鸟类与红豆杉之间存在关系。
分析：本题考查种群密度调查方法、种群的年龄组成、种间关系、生物多样性的保护等知识，考查理解能力、信息获取能力和转化能力。
（1）由于从江西引进到中山植物园，远离原生长地进行的保护，所以称为迁地保护(易地保护)。
（2）对植物种群进行密度调查，常用样方法，活动范围比较大的动物用标志重捕法。
（3）植物高度越小，其年龄越小。从表中可以看出，幼株（a、b级）最多，成株（d、e级）较多、老龄植株（e级）少，故为增长型。
（4）鸟类吃红豆杉的种子，是捕食关系；鸟类为种子传播提供便利，是互利共生关系。
答案：（1）迁地保护（易地保护）（2）样方法柱状图如下
（3）增长型（4）捕食和互利共生（捕食和种间互助）
例2.获得紫杉醇的传统方法是从红豆杉属植物的树皮中提取，但产量有限，也不利于对濒危的红豆杉的保护。研究发现，红豆杉的其他组织细胞也能生产紫杉醇，有人尝试用植物细胞工程技术生产。下图为三种红豆杉细胞培养过程中细胞数量与紫杉醇产量的数据图，请回答：
（1）从红豆杉的树皮和树叶中分离纯化出的紫杉醇，是一种对乳腺癌、白血病等癌症有特殊疗效的抗癌药物，体现了生物多样性的价值。
（2）据图分析，获得高产紫杉醇应选红豆杉为原料，培养后期紫杉醇产量出现下降的原因包括等。
（3）将红豆杉细胞经组织培养形成方可接种到培养基中。在培养过程中，要不断通入无菌空气并进行搅拌的目的是和。
（4）利用组织培养技术生产与传统方法提取紫杉醇相比，前者具有（至少答出两点）等优点。
分析：考查植物组织培养过程、种群的增长和生物多样性的价值等知识，同时考查分析推理能力。
（1）生物多样性的价值包括直接价值、间接价值和潜在价值。药用价值属于直接价值。
（2）据图可以看出，同样的时间内云南红豆杉产生的紫杉醇最多。培养后期紫杉醇产量出现下降的原因一方面是活细胞数量减少（从左图可以看出），另一方面是某些有毒代谢产物的积累抑制细胞的活性等。
（3）外植体经过脱分化后形成愈伤组织，从愈伤组织中可以分离有用物质。在培养过程中，要不断通入无菌空气并进行搅拌的目的是保证氧气供应充足，同时使细胞与培养液充分接触。
（4）传统方法是从树皮中提取，产量低，还砍伐红豆杉，造成环境破坏。组织培养技术的优点是产量高、节约资源、保护环境等。
答案：（1）直接（2）云南活细胞数量减少，某些代谢产物的积累（3）愈伤组织保证氧气供应充足使细胞与培养液充分接触（4）产量高、节约资源、保护环境
习题链接
1.红豆杉中含有的紫杉醇主要存在于红豆杉细胞的（）
a.细胞膜
b.细胞质基质
c.液泡
d.细胞核
2.多囊肾病在我国是一种常见的单基因遗传病，该病严重危害人体多个系统，其主要特征为肾脏中出现多发性囊泡。下图所示为该遗传病的家族系谱图，有关说法错误的是（）
a.多囊肾病属于常染色体上显性遗传病
b.ⅲ1与ⅲ5基因型相同的概率是1/2
c.ⅲ5与正常男性结婚，生下一个患病男孩的概率是1/4
d.从优生的角度出发，建议ⅲ1在怀孕期间进行胎儿的基因诊断
3.人们利用植物的微型繁殖技术来进行工厂化育苗生产，这是利用了该项技术的（）
a.高效性和变异性
b.多样性和遗传性
c.高效性和遗传性
d.多样性和变异性
4.紫杉醇是从红豆杉属植物中提取的最有效的抗癌制剂之一。目前，生产紫杉醇的主要原料是天然生长的红豆杉树皮，而大量剥取树皮会造成树木的死亡和资源的破坏。请回答问题：
（1）为了合理开发和利用红豆杉，保护野生植物资源，科研人员取生长状况相似的野生南方红豆杉和人工栽培的南方红豆杉，分别测量其不同部位完全烘干的样品中紫杉醇的含量（占干重的百分比），测定结果见表1。
紫杉醇注射液市场分析报告
紫杉醇注射液市场分析报告 ? ?作者：佚名数据来源：本站原创点击数：1228 更新时间：2007-1-23 ? 字体：【大中小】【收藏本站】【打印】【关闭】目录 一、简介 1 二、国际市场分析 1 2.1紫杉醇制剂 1 2.2紫杉醇原料药 2 三、国内市场分析 3 3.1 国内市场规模 4 3.2紫杉醇国内市场销售趋势 5 3.2.1 紫杉醇总体销售趋势 5 3.2.2 紫杉醇注射液剂型分析7 3.2.3 紫杉醇注射液生产厂家分析8 3.2.4 紫杉醇注射液销售城市竞争8 3.2.5 紫杉醇注射液注射剂市场分析9 3.2.6紫杉醇注射液粉针剂10 四、多西他赛市场分析11 4.1概述11 4.2国内市场销售趋势12 五、紫杉醇研发近况13 5.1 紫杉醇原料工艺13 5.2 给药系统研究14 5.3 紫杉醇类药物15 5.3.1 Tocosol 紫杉醇15 5.3.2 Abraxane比紫杉醇更好的抗癌新药15 5.3.3 紫杉醇类药物与其它药物联用16 附表目录 表 1 2003-2005年紫杉醇不同剂型销售金额份额 6 表 2 2005年紫杉醇注射液销售厂家份额7 表 3 2005年紫杉醇各城市销售份额7 表 4注射用紫杉醇注射剂规格分析8 表 5 注射用紫杉醇注射剂生产企业分析8 表 6 注射用紫杉醇粉针剂规格分析9 表 7 注射用紫杉醇粉针剂生产厂家9
表 8 多西他赛竞争厂家分析11 表 9 多西他赛竞争城市分析11 附图目录 图 1 2000-2005年紫杉醇医院用药变化趋势 4 图 2 2000-2005年紫杉醇和多西他赛的销售趋势 5 图 3 2000-2005紫杉醇和多西他赛市场份额变化 5 图 4紫杉醇注射液剂型分析图 6 图 5 注射用紫杉醇注射剂数量份额图9 图 6 2000-2005年多西他赛销售趋势图10 页数：19页 提供方式：PDF 价格：500元 欲了解该报告详细信息，请致电：88872389-8032
紫杉醇的合成
苏州大学研究生考试答卷封面 考试科目: 有机合成考试得分 院别: 材料与化学化工学部专业: 分析化学 学生姓名: 饶海英学号: 20114209033 授课教师: 考试日期: 2012 年 1 月8 日 天然抗癌药物紫杉醇的合成进展 摘要:本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。 关键词:多烯紫杉醇合成抗癌 多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西她赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,就是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。其作用机制就是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂与增殖[1-3] 。 商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这就是现阶段最具经济性与可操作性的合成方法。多烯紫杉醇的半合成方法就是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应最为重要[4-5] 。 紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究与总结。具有游离羟基的C13位侧链,C2与C4位的酯基,C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。 1988年,Potier等从欧洲紫杉(Taxus baccata)中分离得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin) Ⅲ( DAB),DAB 已被成功地用来半合成紫杉醇,并已工业化生产[6]。半
紫杉醇抗肿瘤的不良反应综述
紫杉醇抗肿瘤的不良反应 丁晓晓，欧阳婷，钟理峰，杨琼梁 （湖南中医药大学12级制药工程01班长沙410208 中国） 摘要：紫杉醇作为从紫杉的树皮中提取的新型天然抗肿瘤药,目前已成为肺癌等常见恶性肿瘤的一线用药,其疗效也已在临床实践中得以证实.紫杉醇作为天然抗肿瘤药物,其抗肿瘤机制较为复杂,目前对紫杉醇脂质体的抗肿瘤作用机制也作了进一步研究。 关键词：紫杉醇；抗肿瘤；安全性 Untoward effects of anti-tumor effect of paclitaxel DING Xiaoxiao,OUYANG Ting,ZHONG Lifeng，YANG Qiongliang （Pharmaceutical engineering class 01 of grade 12 of Hunan Univer sity of Chinese Medicine Changsha 410208 China） Abstract:P aclitaxel as a model natural anti-tumor drug extracted from the bark of Taxus, has now become the first-line drug of lung cancer, breast cancer, ovarian cancer and other common malignant tumors, its efficacy has been confirmed in clinical practice. Paclitaxel as a na tural anti-tumor drug, its anti-tumor mechanism is complex.At present ,t he anti-tumor mechanism of taxol were further study。 Key words:P aclitaxel；A nti-tumor；Untoward effects 紫衫在中国植物学志中的学名为红豆杉，大多分布于北半球。紫衫为乔木或大型灌木，其紫杉醇含量因树种的不同和部位不同而有所差别。60年代，NCL发现紫杉树皮的粗提物具有抗肿瘤作用，Wani等人[1]后来在1971年获得纯紫杉醇并证明其是抗肿瘤的有效成分。紫杉醇属于有丝分裂抑制剂或纺锤体毒，在细胞增殖周期的G2晚期和M期，抑制细胞的有丝分裂、抑制纺锤体和纺锤丝的形成，从而阻止了肿瘤细胞的形成。[2]和其他抗肿瘤药物一样，紫杉醇虽是目前临床上一线的抗肿瘤药物，但其制剂进入人体后可能会导致机体出现不良反应，因此在服用前需预先给予患者抗变态药物。以下综述了紫杉醇抗肿瘤作用不良反应的类型。 1不良反应 1.1 过敏反应[2]：紫杉醇发生过敏反应的机率相对比较高，而机率最大为I型。其过敏反应主要表现为：皮肤瘙痒、潮红、呼吸困难、恶心、弥漫性荨麻疹[3]、血管性水肿等，严重者可导致死亡的发生。严重过敏反应几乎都发生在给药后的2～3分钟左右，并且大多数患者发生于首次或第二次用药时，过敏反应的发生可能与组胺的释放、患者接受放射线有关。紫杉醇给药前6～12小时给予地塞米松20mg静注或者口服，治疗前30分钟给予苯海拉明50mg静注，或者在治疗前30分钟给予150mg雷尼替丁静注，均可防止过敏反应的发生。虽并不能完全防止过敏反应的出现，但可将发生率降至1～3%。若患者出现严重过敏反应，如血压下降，出现全身皮疹、红疹，且伴有支气管痉挛时，必须立即停药并给予对症治疗，随时监护患者的心跳、血压、呼吸[4], 同时告知患者及家属以后须禁忌再次使用紫杉醇治疗。 1.2 骨髓抑制反应：紫杉醇所致骨髓抑制[]作用是较为严重的不良反应。有极少数患者引发败血症，因白细胞严重降低而死亡。它对骨髓的抑制与剂量有关，抑制程度随剂量的增加而加重，可逆但不蓄积。紫杉醇造成的中性粒细胞降低可通过给予粒细胞集落刺激因子
紫杉醇
抗癌药物 ——紫杉醇 一、前沿 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究，实属罕见。经20多年的努力，于1994年才由美国的R．A．Holton与K．C．Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。随后，S．T．Danishefsky(1996年)、P．A．Wender(1997年)、T．Mukaiyama(1998年)和I．Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，把天然有机合成化学提高到一个新水平。 紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗.紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点,包括寻找新的生物资源、化学全合成、半合成、衍生物制备、生物转化、生物合成、生物工程、构-效关系研究、作用机制研究、药理学和药效学等研究.2011年是发现紫杉醇结构40周年,对紫杉醇发现的曲折历史过程进行回顾和总结,以纪念这一伟大发现并纪念为紫杉醇的研究与第二代紫杉醇的开发作出贡献的科学家。 二、紫杉醇的制备 1.1 天然红豆杉植物提取 紫杉醇的最直接来源是对天然植物红豆杉属种的提取红豆杉属植物共11种，我国有4种及1种变种，它们分别是云南红豆杉、西藏红豆杉（又名喜马拉雅红豆杉）、中国红豆杉、东北红豆杉、南方红豆杉（又名美丽红豆杉）。由于这些植物数量极少，自身繁殖率低，生长缓慢，且紫杉醇的含量又极低（每千克干树皮最多只能得到50~150mg 的纯紫杉醇），生产1g紫杉醇需砍伐3~4棵60年树龄的大树。在这种情况下，要获得足够的紫杉醇用于临床研究和基础研究，单纯靠从天然植物树皮中提取必将给红豆杉属植物的在自然界中的生存带来极大的威胁。但由于从树皮中提取紫杉醇的工艺已经成熟且工业化，因此，人们可利用人工栽培的方法来解决天然资源不足的问题. 1.2人工栽培
抗癌药王——紫杉醇
抗癌药王紫杉醇 背景材料 1963年，美国化学家瓦尼和沃尔首次从一种生长在美国西部大森林中被称为太平洋杉树皮和木材中分离到了一种粗提物，并发现该粗提物对离体培养的小鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性。1971年，他们同杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过x射线分析确定了该活性成分的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇。 细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累使细胞停留在g2期和m 期直至死亡。由于紫杉醇能够抑制细胞分裂，阻止癌细胞的增殖，所以可以抗肿瘤。 1992年12月29日，美国fda批准紫杉醇上市，商品名taxol，用于治疗卵巢癌，后连续被批准用于治疗转移性乳腺癌、转移性肺癌、白血病等。在治疗类风湿性关节炎、早老性痴呆、先天性多囊肾病方面也存在潜力。 由于红豆杉分布地域较窄，而野生红豆杉的很多生物学特性，又限制了自然群落的发展，加之人为盗伐，如今全世界野生红豆杉已近濒危边缘。只有大力发展红豆杉产业，才能有效保护野生资源，解决紫杉醇原料短缺问题。 目前有关红豆杉的研究主要集中在红豆杉植物的人工种植、化学提取、组织和细胞培养、紫杉醇的合成和化学修饰、生物转化、微生物和基因工程等方面。其中，组织培养技术在红豆杉产业中应用最为广泛。红豆杉组织培养技术包括两个层面：一是利用微繁技术生产大量的组培苗以满足人工栽培需求；二是通过愈伤组织或细胞悬浮大量培养，直接提取紫杉醇成分并用于药物生产。 相对于种子繁殖、人工扦插两种常规繁殖技术，微繁技术具有繁殖速度快、可控性强、植物材料利用少等突出优点，还可用于脱毒苗及新品种选育。利用细胞悬浮培养方法提取紫杉醇是近年来红豆杉研究的一个重要课题。自1989年首次报道细胞培养法生产紫杉醇以来，各国学者开展了广泛研究，特别是在紫杉醇生物合成途径及代谢调控、细胞培养动力学、利用生物反应器扩大培养和紫杉醇类物质的分离纯化方面取得了较大进展。 虽然紫杉醇是毒性较小的药物，但使用后仍存在一些不良反应，例如：（1）中性粒细胞减少：紫杉醇的主要毒性包括骨髓抑制（以粒细胞减少症为主）、神经毒性和肌肉毒性。紫杉醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞减少或粒细胞减少。（2）心血管不良反应：在紫杉醇治疗的少量患者中出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗死、房颤、轻度充血性心力衰竭、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，还有胃肠道反应（包括恶心、呕吐、腹泻及黏膜炎等）。（3）过敏反应：早期临床所报道的较严重的过敏反应在患者中的发生率高达18％。临床有不同程度的表现：潮红、呼吸困难、血压降低、血管水肿、另外还有荨麻疹、皮疹、瘙痒等。 典型例题 例1.红豆杉是我国珍贵濒危树种。南京中山植物园于20世纪50年代从江西引进一些幼苗种植于园内。经过几十年的生长繁殖，现在已形成了一个种群。请回答下列问题：（1）在植物园引种栽培红豆杉的措施属于。 （2）如果对红豆杉种群密度进行调查，常用的方法是。将统计到的植株按高度（h）分为5级，每一级的植株数量见下表。 等级a级b级d级d级e级高度（cm）h≤1010＜h≤3030＜h≤l00100＜h≤300h ＞300数量（株）1206232166根据表中数据，在坐标图中画出该种群各级别的植株数量柱状图。 （3）由表可以看出，此红豆杉种群的年龄结构属于。 （4）研究表明，红豆杉的种子成熟后被某种鸟类吞食，果肉状的假种皮被消化而种子随粪便散播到山坡上再萌发生长。从种间关系看，鸟类与红豆杉之间存在关系。
中国紫杉醇市场调研报告
2011-2015年中国紫杉醇市场调研与发展前景 报告简介 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 中国报告网发布的《2011-2015年中国紫杉醇市场调研与发展前景预测报告》共十三章。首先介绍了紫杉醇相关概述、中国紫杉醇市场运行环境等，接着分析了中国紫杉醇市场发展的现状，然后介绍了中国紫杉醇重点区域市场运行形势。随后，报告对中国紫杉醇重点企业经营状况分析，最后分析了中国紫杉醇行业发展趋势与投资预测。您若想对紫杉醇产业有个系统的了解或者想投资紫杉醇行业，本报告是您不可或缺的重要工具。 本研究报告数据主要采用国家统计数据，海关总署，问卷调查数据，商务部采集数据等数据库。其中宏观经济数据主要来自国家统计局，部分行业统计数据主要来自国家统计局及市场调研数据，企业数据主要来自于国统计局规模企业统计数据库及证券交易所等，价格数据主要来自于各类市场监测数据库。
报告目录、图表部份 目录 第一章紫杉醇行业发展概述 第一节中药与中药材的概念 一、紫杉醇的定义 二、紫杉醇的分类 第二节紫杉醇行业特点及行业特性 一、紫杉醇行业特点 二、紫杉醇行业消费特征 三、紫杉醇行业产品结构特征 四、紫杉醇行业原材料供给特征 五、紫杉醇行业产业集中度特征 六、紫杉醇行业产业链特征 第二章全球紫杉醇行业发展分析 第一节世界紫杉醇市场分析 一、2010年世界紫杉醇市场分析 二、2011年世界紫杉醇市场分析 三、2011年紫杉醇市场竞争分析 第二节全球紫杉醇市场格局分析 一、2010-2011年市场竞争格局 二、2010-2011年全球市场发展特点 三、全球紫杉醇产业发展趋势 第三节美国紫杉醇产业发展分析 一、2010年美国紫杉醇产业发展现状 二、美国紫杉醇产业优势和劣势分析 三、美国紫杉醇产业发展趋势分析
抗癌药物紫杉醇研究进展 于凯
广西大学课程论文 论文标题：抗癌药物紫杉醇研究进展 课程名称：发酵生理学 学生姓名：于凯 学号：1108391006 专业：生物工程 学院：生命科学与技术学院 导师姓名：何勇强 学期：2011-2012/上 任课老师：庞宗文
抗癌药物紫杉醇研究展望 于凯 （生命科学与技术学院生物工程专业2011级；学号：1108391006） 摘要：紫杉醇是从红豆杉属植物中提取分离的一种次级代谢产物，是治疗乳腺癌、卵巢癌的特效新药。作为一种广谱、高效、低毒的抗癌药物，市场上紫杉醇供不应求。目前，有望通过化学合成、内生真菌发酵、植物组织培养、微生物发酵等方法工业化生产紫杉醇，达到缓解红豆杉资源短缺、市场药源紧张等现状。本文通过对红豆杉、紫杉醇发现、作用机理、生产现状等介绍，着重分析各种生产方法的利弊，并对紫杉醇的研究的市场前景作出展望。 关键字：红豆杉；紫杉醇；抗癌作用；研究展望 1红豆杉简介 红豆杉为红豆杉科红豆杉属，是一种濒临灭绝的天然抗癌植物，由于在自然条件下生长缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。 红豆杉在全球共有十一种，分布于北半球温带至亚热带地区。全球资源总量及其有限，且常常散生分布于天然林中。目前我国共有四种和一个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）[1]。东北红豆杉主要分布在分布于中国的东北三省，在中国境内的红豆杉中，东北红豆杉紫杉醇含量最高，可达万分之三。 另外，我国还引种了曼地亚红豆杉，是于20世纪90年代中期从加拿大引种而来，原产于美国、加拿大，是一种天然杂交品种，其母本为东北红豆杉，父本为欧洲红豆杉。引种的曼地亚红豆杉生物特性稳定，没有发生变异，紫杉醇含量接近甚至高于原产地。 2 紫杉醇简介 2.1 紫杉醇的发现
紫杉醇的性质及色谱分析方法
紫杉醇的性质及色谱分析方法 摘要 紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。综述紫杉醇的发现历史、来源、性质及色谱分析方法。 Abstract Paclitaxel is extracted from Taxus brevifolia bark,whichnot only is one of the plants of the genus Taxus chinensis complex secondary metabolites, also is the only kind of antitumor drugs that can promote microtubule polymerization and stable microtubule polymerization till now. It has become the top sales in the worldwide . Review of Paclitaxel history, origin, nature and chromatographic methods. 关键词：发现历史；来源；性质；紫杉醇；色谱 Keyword：Discovery history; Source; Properties; Paclitaxel; The chromatographic
1.紫杉醇简介： 1.1发现历史 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 1.2来源 由于野生红豆杉资源有限且紫杉醇含量极低，限制了紫杉醇制药业的发展，全世界紫杉醇的需求量约为4000公斤/年，而总产量只有到300-400公斤/年。所以，从天然的红豆杉中提取紫杉醇的方法远远不能满足人们对紫杉醇日益增长的需要。因此，采用各种手段积极寻求紫杉醇新药源生产途径，扩大紫杉醇原料供应能力，已成为紫杉醇产业发展的重点研究方向之一, 目前已取得了一定的进展, 其途径可归结为以下几种： 1.2.2天然红豆杉植物提取 紫杉醇的最直接来源是对天然植物红豆杉属种树皮和叶片中中提取。但由
抗癌药物紫杉醇的制备、抗癌机理和应用前景
抗癌药物紫杉醇的制备、抗癌机理和应用前景 摘要紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等。紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基，其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。本文简述紫杉醇的制备、抗癌机理和不良反应。 关键词紫杉醇制备抗癌机理不良反应 紫杉醇（Taxol）是从短叶红豆杉树皮中分离得到的一种四环二萜化合物。1992年12月29日美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物。由于该药疗效确切、副作用小，在美国上市后销售情况一直很好，并保持着20％以上的年销售增长率。2000年该药的销售额已超过10亿美元。紫杉醇被当今世界上公认为广谱、活性最强的抗癌药物，尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的疗效，它的问世被誉为20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一[1]。美国FDA已原则上同意其他国家及厂家生产紫杉醇制剂并可以作为通用名药上市，这就打破了美国施贵宝公司对该药的垄断生产。这一决定意味着紫杉醇制剂价格将大幅下降，从而有利于广大肿瘤患者服用。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域的科学家中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。经过40多年努力，已经取得了可喜的进展。 1紫杉醇的制备 1.1天然红豆杉植物提取[2，3] 紫杉醇的直接来源是从天然植物红豆杉树皮、树叶中提取。但并不是所有品种的红豆杉树均含有紫杉醇，而且不同种类的红豆杉紫杉醇含量的多少差别非常明显。红豆杉属植物共11种，我国有4种及1种变种，它们分别是云南红豆杉、西藏红豆杉（又名喜马拉雅红豆杉）、中国红豆杉、东北红豆杉、南方红豆杉（又名美丽红豆杉）。紫杉醇在不同植物来源以及植物体不同部位的含量与提取分离有着直接关系。Vidensek对东北红豆杉幼苗以及成树的不同部位中的紫杉醇含量作了分析，结果表明，成树紫杉醇的含量高低依次为：树皮>树叶>树根>树干>种子>心材。对于不同植物来源的组织培养细胞中的紫杉醇含量，陈未名等作了大量研究，结果表明，愈伤组织中的紫杉醇含量以云南红豆杉为最高，其次为欧洲红豆杉，再次为红豆杉；而悬浮培养细胞中的紫杉醇含量从高到低依次为云南红豆杉、欧洲红豆杉、红豆杉。 红豆杉植物样品经过预处理，再用有机溶剂提取，然后用液-液萃取法、固相萃取法、CO2超临界流体萃取法等方法进行萃取，再经过柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、胶束电动毛细管色谱法、膜分离法、树脂吸附分离法、高速逆流色谱法、化学反应法、药理作用靶点法分离纯化。
水溶性紫杉醇分析
水溶性紫杉醇调研分析 紫杉醇（Taxol，paclitaxel）注射液被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA 批准的第一个来自天然植物的化学药物。由BMS（Bristol-Myers Squibb)公司研发，于1993年上市。 一、紫杉醇简介 紫杉醇（paclitaxel,),其化学名为：5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4,10-双乙酸酯-2-苯甲酸酯13-酯-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸，是从紫杉的树干、树皮或针叶中提取或半合成的抗肿瘤药物。其结构式如下： 尽管紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但紫杉醇在水中的溶解度很小。在水中的溶解度小于0.025mg/mL；紫杉醇的水不溶性给其静脉给药带来很大困难。为解决这一难题，人们在注射剂中加入了聚氧乙烯蓖麻油(Ciemophor EL)与乙醇混合液，再用生理盐水或葡萄糖稀释后给药。聚氧乙烯蓖麻油会引起多种不良反应，如过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等。 为避免严重的过敏反应，在临床上，紫杉醇注射给药前常预先注射皮质醇类（如地塞米松），苯海拉明和H2受体诘抗剂（如西咪替丁、雷尼替丁）。但这些针剂的使用仍不能有效彻底防止所有患者的不良反应，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。 因此，近年来改善紫杉醇的水溶性，有效防止不良反应，成为保证紫杉醇抗肿瘤化学治疗得以继续的关键。
二、提高紫杉醇水溶性的方法 1、用物理方法提高紫杉醇溶解度 1. 1以隐蔽性和非隐蔽性固体脂质纳米粒（stealth and nonstealth solid lipid nanospheres, SLNs)为载体 用固体脂质纳米粒（SLNs)为载体的紫杉醇，不但可以改善紫杉醇的水溶性，而且可以克服聚氧乙烯蓖麻油可能带来的过敏反应。SLNs与紫杉醇的最大结合量为2.8%。SLNs可以长时间保持稳定可进行静脉给药。 1.2聚醚-聚酯二聚物形成聚合胶团作为载体 用聚醚-聚酯二聚物形成胶束，代替聚氧乙烯蓖麻油作为载体制备紫杉醇制剂。聚（W- 酯）并甲氧基聚乙二醇（MePEG-PDLLA)是由dl-丙交酯与甲氧基聚乙二醇（MePEG)的单体聚合而成。最多可有25%的紫杉醇与MePEG-PDLLA( 60: 40)结合，最后所得的共聚物在水溶性介质中可完全溶解。从而使紫杉醇在水中的溶解度由lug/mL提高到5mg/mL(提高了5000倍），明显改善了紫杉醇的水溶性。 1. 3 ABA型生物可降解热凝胶体（ReGel) ReGel有两点关键性质：①ReGel在凝胶转变温度以下为一水溶性聚合体。 ②ReGel—旦被注射入体内后，成为水不溶性凝胶体，在体内缓慢释放药物。这种凝胶化是可逆的，不包括任何化学共价作用。例如：紫杉醇溶解于23% ReGel水性溶液中，可得到2mg/mL的紫杉醇凝胶制剂，较紫杉醇在水中的溶解度(lug/mL)提高了2000 倍。 1.4利用环糊精增加紫杉醇的水溶性 γ-糊精（γ-CD) 、羟丙基γ-糊精（HPγCD)、羟丙基-β-环糊精（HPβCD)能增加紫杉醇的水溶性。紫杉醇在HPβCD浓缩溶液中的水溶度最大。37°C条件下，紫杉醇在50%HPβCD水溶液中的溶解度为3.2mg/mL，是紫杉醇在水中溶解度的3200倍。 除了利用胶团、胶态离子、环糊精增加紫杉醇水溶度外，还可以将它制成乳剂、脂质体、微球等制剂，均可达到改善其水溶性的效果。 2、通过结构修饰改善紫杉醇水溶性
抗癌药物紫杉醇
抗癌药物紫杉醇 简介 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani ）和沃尔（Monre E. Wall ）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew ）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani 和 Wall 发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke ）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail ）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol ）。 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。 通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 主要性质 【英文名称】 Paclitaxel 【别 名】 泰素，紫素，特素 【化学名称】 5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R ，3’S ）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 【分 子 式】 145147NO H C 【分 子 量】 853.92 【CA S NO 】 33069-62-4 【产品来源】 为红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。 【规格含量】 99.5% 【物理性质】 白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。
紫杉醇的抗癌研究
紫杉醇的抗癌研究 摘要 延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。 关键词紫杉醇抗癌疗效 第一部分综述 随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。只有向天然药物要药。近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。 紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。 植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来 2 0 年间最有效的抗癌药物之一。 早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971 年从短叶红豆杉Taxus brevi folia Nutt1 的树皮中首次分离得到紫杉醇,并证实了其抗癌活性。1975 —1976 年通过药理实验证明紫杉醇对B216黑素瘤及人体肿瘤裸鼠异种移植瘤(乳腺癌、肺癌及结肠癌) 有活性。到20 世纪70 年代末,证明其活性机制为在细胞增殖期的G2 期,抑制纺锤体和纺锤丝的形成,从而抑制有丝分裂,阻止癌细胞的增殖。紫杉醇的这种独特的药理作用加快了其临床研究的步伐,1982 年Ⅰ期临床试验开始,1989 年完成Ⅱ期临床试验,1990 年进入Ⅲ期临床试验,并证实了对卵巢癌和乳腺癌的疗效。1992 年12 月29 日美国食品药品监督管理局( FDA) 和加拿大政府正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌,1993 年12 月批准用于治疗乳腺癌。1993 年11 月该产品被法国政府批准上市。随后,陆续在瑞典、奥地利、丹麦、德国、卢森堡、
抗癌药物紫杉醇的全合成_Holton合成紫杉醇路线的剖析
天然产物研究与开发 NA TU RAL PRODU CT R ESEA RCH AND D EV ELO PM EN T V o1.13 N o.3 抗癌药物紫杉醇的全合成 ——Ho lton 合成紫杉醇路线的剖析 陈巧鸿 王锋鹏3 (华西医科大学药学院天然药物化学教研室 成都 610041) 摘 要 从全合成战略与路线、关键反应、保护基应用和立体化学方面对Ho lton 的线性全合成紫杉醇路线进行剖析归纳。 关键词 合成;紫杉醇;Ho lton 法合成 0 引言 紫杉醇(p actitaxo l 1商品名taxo l )具有显著的 抗癌活性和独特的作用机理,现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力,于1994年才由美国的R .A .Ho lton 与K .C .N ico laou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。随后,S .T .D an ishefsky (1996年)、P .A .W en 2 der (1997年)、T .M ukaiyam a (1998年)和I .Kuw aji 2m a (1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。 紫杉醇的合成研究曾有人作了很好的总结[1～4]。1998年,黄化民等综述了P .A .W ender ,T . M ukaiyam a 及S .J .D an ishefsky 三个研究组的全合 成战略与路线[5]。最近,我们组又从合成战略与路线、模型反应、关键反应以及保护基的应用等方面对K . C .N ico laou 的全合成紫杉醇作了较详细的总结[6] 。这里,我们再就R .A .Ho lton 全合成紫杉醇的方法进行剖析归纳,以有助于对紫杉醇全合成的认识。 R .A .Ho lton 及其同事是最早从事紫杉醇合成的研究组之一。他们成功地构建了紫杉烷骨架、首次合成天然紫杉烷类化合物taxu sin 2、以baccatin 衍生物3为原料半合成紫杉醇,该法已被BM S 公司用于工业化生产紫杉醇。因4的合成方法由I .O ji m a 等发展而来,故又称为Ho lton 2O ji m a 法。其特点是步骤少,收率高。5条紫杉醇全合成路线都直接引用该法连接132酯侧链。R .A .Ho lton 的紫杉醇全合成路线以细致为特色。其成功的主要原因是经历约10年时间对紫杉醇分子构象与反应性的深入研究以及对多种化学合成方法的改进和发展 。 1 全合成的战略与路线 8 8
恶性肿瘤患者化疗方案中几种紫杉醇的选择
紫杉醇为新型抗微管药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。近年来，通过对紫杉类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，研发了多西紫杉醇（多西他赛）、紫杉醇脂质体及白蛋白结合型紫杉醇。 四种「紫杉醇」各有特点，为方便临床选择并合理使用，现归纳整理如下，以期对临床有些许帮助。 基本特征有何差别？ 紫杉醇：通过促进微管蛋白二聚体的组合并阻止其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制了对于分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管的正常动态重组，将细胞周期阻断于G2/M 期，导致有丝分裂异常或停止，阻碍肿瘤细胞复制，使癌细胞无法继续分裂而死亡。另外，紫杉醇还具有放射增敏效应，可促进离子照射所致细胞损害。 多西紫杉醇：由欧洲红豆杉叶提取物10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成的半合成紫杉醇类似物，作用机制与紫杉醇相同，与微管结合部位的亲和力更高，具有较高的抗癌活性，抗瘤谱广。动物试验提示，多西紫杉醇对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤等多种小鼠移植人体肿瘤有效。 白蛋白结合型紫杉醇：将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成的纳米微粒，一个白蛋白分子与7 个紫杉醇分子结合，利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60 以及肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白（SPARC）的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效。 紫杉醇脂质体：将紫杉醇包埋在脂质微粒中的新型制剂。脂质体是一种靶向药物载体，属于靶向药系统的一种新剂型，采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中，可使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，在提高患者耐受性等方面表现出了独特的优势。 药物安全性有何差别？ 紫杉醇：具有高度亲脂性，不溶于水，因而紫杉醇注射液须加入聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇助溶。聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的过敏反应，也可加重紫杉醇的外周神经毒性，还影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应。有研究发现，聚氧乙基代蓖麻油可溶解PVC 输液器中的二乙烯乙基邻苯二甲酸盐，引起严重的不良反应。 多西紫杉醇：水溶性较低，须加入聚山梨酯80 及无水乙醇助溶，两者均能增加不良反应的发生。乙醇可抑制中枢神经系统，透过人红细胞膜致红细胞变性或溶血；聚山梨酯80 为非离子表面活性剂，可致过敏反应，也可引起溶血反应。 白蛋白结合型紫杉醇：无须加入助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，能安全提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，无需预处理。 紫杉醇脂质体：改变了紫杉醇的溶媒，避免了聚氧乙基代蓖麻油带来的毒副作用。据报道，紫杉醇脂质体静脉给药最大耐受量可达200 mg/kg，而紫杉醇注射液最大耐受量仅30 mg/kg，紫杉醇脂质体在动物体内毒性明显小于紫杉醇注射液。 预处理有何差别？ 紫杉醇：为了预防过敏反应的发生，在紫杉醇治疗前12 小时及6 小时左右给予地塞米松20 mg 口服，治疗前30～60 分钟给予苯海拉明50 mg 肌注，西咪替丁300 mg 或雷尼替丁50 mg 静注。
第15章紫杉醇生产工艺0623
第十五章紫杉醇生产工艺 学习目标 了解紫杉醇类药物的临床应用和工艺路线研究现状，理解紫杉醇侧链原料合成工艺原理。掌握紫杉醇半合成生产工艺原理，熟悉合成工艺的控制。 紫杉醇于1992年被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌，1994年被批准用于治疗转移性乳腺癌，1997年FDA批准使用紫杉醇治疗爱滋病关联的Kaposi恶性肿瘤。1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇，降低毒性，提高疗效。紫杉醇是近几年国际公认的疗效确切的重要抗肿瘤药物之一。本章介绍紫杉醇的手性半合成生产工艺。 15.1 概述 1958－1987年，美国国立癌症研究所（NCI）用多种鼠肿瘤移植模型，对全世界3.5万种植物的11万个植物提取物进行筛选。于1964年实验证明了太平洋红豆杉皮中的提取物具有活性，1969年确定了紫杉醇为其中活性成分。1971年美国化学家Wani 和Wall从太平洋红豆杉的树皮中提纯得到紫杉醇。紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。本节分析紫杉醇和多烯紫杉醇的结构和合成工艺路线的研究进展。 15.1.1 紫杉醇类药物 （1）紫杉醇（paclitaxel，Taxol?），化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]，英文化学名称为13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-benmethyl ester, 13-ester with 5β,20-epoxyl-1β,2α,4α,7β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4- acetate-2-benzoate。 紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图15-1）。分子中有11个手性中心和多个取代基团。分子式为C47H51NO14，分子量为853.92。紫杉醇难溶于水，易溶于甲醇、二氯甲烷和乙腈等有机溶剂。
紫杉醇抗癌药物
紫杉醇抗癌药物 紫杉醇抗癌药物大名鼎鼎的，用于治疗卵巢癌，乳腺癌，和非小细胞肺癌。紫杉醇是比较复杂的天然产物之一，紫杉醇最初是从红豆杉的树皮中提取，但是其含量非常低，约10-50公斤的树皮中才能提炼出1克紫杉醇。 紫杉醇抗癌药物可以解释一些乳腺癌肿瘤对特异的化疗产生反应而另一些则无反应的原因。研究结果突出强调了癌症发展必需的一种营养物质——谷氨酰胺的水平是乳腺癌对于选择性抗癌疗法产生反应的决定因子，并鉴别出了可用来判断乳腺癌治疗潜在预后及患者分层的一种与谷氨酰胺摄取相关的标记物。 紫杉醇抗癌药物是最常用来对抗实体瘤的药物之一，紫杉醇抗癌药物是治疗卵巢癌和晚期乳腺癌的一线药物。已知这一药物可与微管结合，"冻结"住它们，在细胞分裂之时阻止它们分离染色体。这会导致分裂细胞，尤其是快速增殖的癌细胞死亡。 紫杉醇抗癌药物证实了RNF5在控制谷氨酰胺摄取以及在对抗肿瘤发展中发挥重要作用。紫杉醇抗癌药物测试肿瘤RNF5和谷氨酰胺载体蛋白例如SLC1A5的水平或可用来鉴别出哪些患者最适合以紫杉烷类为基础的治疗。
紫杉醇抗癌药物也是由10-脱乙酰基浆果赤霉素III半合成制备。其水溶性优于紫杉醇，具有光谱抗肿瘤性，主要用于治疗乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，和非小细胞肺癌等。年销售额超过25亿美元。 尽管一段时间以来研究人员已经知道许多的肿瘤细胞类型依赖于谷氨酰胺实现生长和 生存，但却不清楚谷氨酰胺摄取的调控机制。来自加州大学伯克利分校的科学家们发现了处方药紫杉醇抗癌药物在细胞内的极微妙效应，紫杉醇抗癌药物正是这一效应使得它成为了世界上最广泛应用的抗癌药物之一。 世界各地许多科学家们的研究工作已经表明了，紫杉醇抗癌药物细胞骨架极其不同于坚硬的动物骨架。微管是一种管状蛋白多聚体结构，其不断地生长和收缩，通过这样来推拉细胞各处的物质，包括染色体。科学家们将这称之为动态不稳定性。微管还为将细胞器和其他包装物输送到细胞各处提供了一条高速公路。 紫杉醇抗癌药物由中国红豆杉网提供：https://www.360docs.net/doc/389056490.html,