从RCT到Real-World看沙格列汀的心血管安全
西格列汀心血管风险
Williams-Herman D. BMC Endocr Disord. 2010;10:7
动物实验： 西格列汀减少斑块炎症反应，增加斑块稳定性
Apoe−/−小鼠高脂餐喂养，给予西格列汀或安慰剂治疗12周
西格列汀减少斑块内巨噬细胞浸润及MMP-9水平
主动脉根部 主动脉根部
主动脉弓
主动脉弓
Diabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2582-5
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56Βιβλιοθήκη 78YEARS OF FOLLOW-UP
Meinert et al. Diabetes. 1970;19 (Suppl 2):789-830)
不同促泌剂治疗的死亡率和心血管 风险
1997年至2006年接受胰岛素促泌剂或二甲双胍单药治疗的丹麦患者，评 估这些患者的心血管结局
– 75,354名患者的倾向评分匹配，包括6,448名曾发生心梗的患者
• 给予外源性BNP输注，西格列汀组左室收缩力提高，心室-动脉联合、 收缩效率提高
European Journal of Heart Failure (2012) 14, 14–21
一项前瞻性研究显示 西格列汀能提高左心室整体功能（射血分数EF）
在冠状动脉疾病的患者上进行的一项前瞻性研究显示 西格列汀能提高多巴酚丁胺负荷试验中左心室整体功能（射血分数EF）
入选标准：比较DPP-4抑制剂单药与其他非DPP-4抑制剂口服降糖药的随机临床研究，随访时 间大于24周，报道DPP-4抑制剂的心血管事件。
American journal of cardiology; 110 (6):826-833; 9/15/2012
沙格列汀对冠心病合并糖尿病患者血糖及心功能的影响
糖尿病新世界2020年11月•药物与临床•DOI：10.16658/ki.1672-4062.2020.22.087沙格列汀对冠心病合并糖尿病患者血糖及心功能的影响陈炜星福州市闽清县总医院，福建福州350800［摘要］目的探究在冠心病合并糖尿病患者中将沙格列汀进行应用对患者的血糖和心功能的影响效果。
方法将该院2019年8月一2020年8月接受治疗的120例冠心病合并糖尿病患者，随机分为两组，对照组给予二甲双胍缓释片治疗,实验组则给予DPP-4抑制剂沙格列汀治疗，每组60例，对两组患者的治疗效果进行比较观察。
结果两组患者治疗前的心功能和血糖指标均差异无统计学意义(P>0.05),在给予治疗干预后，各项指标和功能均发生改变,但是实验组的改变效果更显著，组间数据差异较大，而且两组患者的不良反应发生率分别为5.00%和18.33%，实验组的发生率更低，数据差异有统计学意义(P<0.05)o结论在冠心病合并糖尿病患者中将沙格列汀治疗方法进行应用,其临床效果显著，可将患者的血糖进行降低，将患者心功能进行改善，临床意义显著。
［关键词］沙格列汀；冠心病合并糖尿病；血糖；心功能；影响效果［中图分类号］R587.1;R541.4［文献标识码］A［文章编号］1672-4062(2020)11(b)-0087-03Effects of Saxagliptin on Blood Glucose and Heart Function in Patients with Coronary Heart Disease and DiabetesCHEN Wei-XingGeneral Hospital of Minqing County,Fuzhou,Fujian Province,350800China[Abstract]Objective To explore the effect of saxagliptin on the blood glucose and cardiac function of patients with coronary heart disease and diabetes.Methods A total of120patients with coronary heart disease complicated with diabetes who were treated in the hospital from August2019to August2020were randomly divided into two groups:the control group was treated with metformin sustained release tablets,and the experimental group was treated with the DPP-4inhibitor, shagliptin,with60patients in each group.The therapeutic effects of the two groups were compared and observed.Results There was no significant difference in cardiac function and blood glucose index between the two groups before treatment(P>0.05).After treatment intervention,various indexes and functions changed,but the effect of the changes in the experimentalgroup was more significant,and the data between the groups were quite different.The incidence of adverse reactions of patients in the experimental group was5.00%and18.33%,respectively,the incidence of the experimental group was lower, and the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion The application of saxagliptin in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus has significant clinical effects.It can reduce the patient's blood glucose and improve the patient's heart function,which has significant clinical significance.[Key words]Saxagliptin;Coronary heart disease with diabetes;Blood glucose;Heart function;Effect从近些年的发展现状来看，冠心病合并糖尿病患者的发病率逐渐增加，但是其所对应的研究进程还不够理想。
沙格列汀心血管安全性获证实
沙格列汀心血管安全性获证实2013年欧洲心脏病学会年会（ESC 2013）上公布了SAVOR-TIMI 53研究结果（以下简称：SAVOR研究）。
SAVOR研究始于2010年5月，旨在评价高效二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀的心血管安全性。
9月3日，来自中国的糖尿病领域与会专家在阿姆斯特丹主会场与国内15个城市分会场进行了视频连线。
此次国际连线由解放军总医院潘长玉教授、天津医科大学第二医院郑少雄教授主持，阜外心血管病医院李卫教授、郑州大学第一附属医院郑丽丽教授、中南大学湘雅医院雷闽湘教授、中国人民解放军总医院陆菊明教授和北京大学第一医院郭晓蕙教授对SAVOR研究进行了详细介绍和深入解读。
2013年欧洲心脏病学会年会（ESC 2013）上公布了SAVOR-TIMI 53研究结果（以下简称：SAVOR研究）。
SAVOR研究始于2010年5月，旨在评价高效二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀的心血管安全性。
沙格列汀不增加心血管事件发生率心血管风险评价是降糖药物安全性评价的重要内容。
SAVOR-TIMI53研究无疑是2013年该领域最值得关注的临床研究之一。
研究设计李卫教授介绍，SAVOR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅳ期临床研究。
该研究共纳入约16492例T2DM患者，主要目的是评估沙格列汀用于具有心血管风险的T2DM患者的心血管安全性，患者平均随访时间为2.1年。
研究终点主要终点是由心血管死亡、心肌梗死、卒中组成的复合终点；次要终点包括主要终点指标及心衰、冠脉重建、不稳定心绞痛住院治疗；安全性终点包括不良反应、低血糖事件、肿瘤。
基线特征研究对象均为T2DM确诊患者，并伴有明确的CVD病史或多个危险因素。
患者被随机分为安慰剂组（n=8212）和沙格列汀（2.5 mg/d或5 mg/d）组（n=8280）。
患者平均年龄为65岁，其中男性占66.9%;平均体质指数（BMI）为31.2 kg/m2;平均糖尿病病程为11.9年；平均HbA1c 水平为8%.郑丽丽教授在报告中指出，SAVOR 研究患者人群纳入广泛，且患者的糖尿病控制情况不同、抗糖尿病背景治疗不同，可以代表患有CVD或者合并存在CVD高危因素的全球糖尿病患者。
列汀类药物的心血管安全性获证实
列汀类药物的心血管安全性获证实[导读]《新英格兰医学杂志》9月2日在线发表、同时在欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布的两项随机双盲安慰剂对照研究显示，沙格列汀和阿格列汀既不增加也不降低2型糖尿病高危患者的主要不良心血管事件发生率。
《新英格兰医学杂志》9月2日在线发表、同时在欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布的两项随机双盲安慰剂对照研究显示，沙格列汀和阿格列汀既不增加也不降低2型糖尿病高危患者的主要不良心血管事件发生率。
这两种药物均为近期获批的抗糖尿病药物，属于选择性二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂。
SAVOR-TIMI 53由布里格姆妇女医院和哈佛医学院的Benjamin M. Scirica医生及其同事进行，纳入16,492例具有明确心血管疾病史或多个血管疾病危险因素的2型糖尿病患者。
613例患者被随机分入沙格列汀组（剂量范围：2.5——5 mg/d），609例被分入安慰剂组。
主要终点是心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的复合终点事件。
中位随访2.1年发现，沙格列汀组和安慰剂组这一主要终点事件的发生率相似，分别为7.3%和7.2%（N. Engl. J. Med. 2013 Sept. 2 [doi: 10.1056/NEJMoa1307684]）。
重要的次要终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建或心力衰竭住院的复合终点事件。
治疗组和安慰剂组这一次要终点事件的发生率也相似，分别为12.8%和12.4%.然而，治疗组因心力衰竭住院的患者比例高于安慰剂组（3.5% vs. 2.8%），研究者指出这是超出预期的发现，有待进一步研究。
上述结果表明，在中位随访2年内，沙格列汀DPP-4抑制治疗既不增加也不降低缺血性事件发生率，但更长期的治疗可能会产生不同结果。
研究者总结认为，该研究与目前正在进行的探讨其他DPP-4抑制剂和新型抗高血糖药的研究为指导未来对糖尿病患者的治疗提供了强有力的证据。
降糖心势力-细谈阿格列汀心血管安全性
7/3,980（0.18） 10/2,634（0.38） 5/2,895（0.17）
1.45（0.88-2.39） 1.65（0.74-3.68） 1.33（0.80-2.21） 1.43（1.03-1.98）
2.40（1.17-4.91） 1.20（0.52-2.78） 0.80（0.17-3.86）
EXAMINE方案设计满足FDA的强化型临床试验设计要求
FDA 2012年《支持人用药物及生物制剂获批的强化型 临床试验设计指导原则草案》指出： ……可选择终点事件发生风险更高的患者，有利于增强
组间的绝对差异
EXAMINE研究选取的是ACS后15-90天的患者，如果未得到 很好的控制，患者极有可能再发生CV事件
1. An Y, et al. Diabetes Care 2015,38(7):1365-1371. 2. CDS. 中国成人2 型糖尿病患者动脉粥样硬化性脑心血管疾病分级预防指南. 中华内分泌代谢杂志 2016,32(7):540-545.
动脉粥样硬化处于心血管事件链的起始端， 最终导致冠心病等严重心血管疾病
阿格列汀
利格列汀
CARMELINA
2018
TECOS
2015
西格列汀
2013
1. White WB, et al. N Engl J Med 2013,369(14):1327-1335；2. Scirica, et al. N Engl J Med 2013,369:1317-1326； 3. Green JB, et al. N Engl J Med 2015,373(3):232-242；4. Rosenstock J, et al. JAMA 2019,321(1):69-79.
新型降糖药物对心血管保护作用的临床新证据
新型降糖药物对心血管保护作用的临床新证据2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是导致心血管疾病（cardiovascular Disease,CVD）死亡的一个主要原因，传统的降糖药仅降低血糖和T2DM微血管合并症，对大血管合并症影响较少[1]。
以往大规模多中心双盲随机临床试验的证据显示，强化血糖控制仅使主要不良心血管事件（MACE）的危险降低9％、肾脏事件降低20％和眼合并症降低13％[2]。
缺少严格控制血糖对心血管保护作用的证据，曾经使用过的降糖药不能降低T2DM患者心血管死亡危险。
而T2DM患者大多数死于心血管疾病。
如何开发一种既可降糖又对心血管没有不利或有保护作用的降糖药是近年来研究的一个热点。
此外，2008年美国食品药品管理局规定，新开发的降糖药应行心血管安全评估[3]。
因此，新型降糖药物对心血管影响成为临床关注的重点。
1 比格列酮吡格列酮属噻唑烷二酮类是过氧化物酶增殖体活化型受体（PPAR）γ受体激动剂。
吡格列酮通过刺激PPAR γ受体增强机体对胰岛素的敏感性。
新的临床研究证据显示，吡格列酮在增加机体对胰岛素敏感性降低血糖的同时，对心血管、心律失常和脑卒中有一个的保护作用。
目前可获得的临床证据显示：对基线无CVD的T2DM患者，吡格列酮有预防心血管事件（CVE）和死亡作用，特别是对糖尿病肾病患者[4]；可使缺血性脑卒中或暂时性脑动脉缺血（TIA）后，高风险患者获益[5]。
荟萃分析发现，吡格列酮能降低临床表现为血管疾病患者的复发性MACE、卒中或心肌梗死（MI）的风险，对心血管具有保护作用[6]。
回顾性队列研究汇总分析显示，吡格列酮显著降低心血管和非心血管死亡危险[7]。
吡格列酮可使糖尿病患者发生心房纤颤（AF）的风险降低30％，而且不论是新AF还是AF复发，均获益显着[8]。
吡格列酮预防糖尿病患者发生AF的可能机制是通过降低糖尿病诱导的心房结构和电生理重构来达到的[9]。
西格列汀延缓糖尿病进展新证据
I: RCT II-1: 未随机化但设 计良好的对照试验 II-2: 设计良好的队列研究或 病例对照研究* II-3: 多时间序列研究（干预或未干预） III: 权威专家基于临床经验发表的观点；描述性研 究和病例报告；专家委员会报告 *最好是来自一个以上研究中心或研究小组的研究 美国预防服务工作组的分级
RCT： 最大内部有效性 RWR： 最大外部有效性
西格列汀与SU头 对头104周研究
糖尿病治疗
西格列汀对比SU添 加胰岛素治疗的时 间的研究
ODYSSÉE研究
不同类型的临床研究证据级别不同 RCT的证据级别最高
• 国际顶级权威期刊《新英格兰医学杂志》指出1： 在研究设计分级中，RCT结果的证据级别最高
从试验到临床： 西格列汀延缓糖尿病进展新证据
默沙东DPP-4抑制剂西格列汀研发上市历程
更广泛的 III期、IV 期临床试 验及其他 大型临床 研究
研发目的：致力于发现强效且高选择性的DPP-4抑制剂，用于治疗2型糖尿病
西格列汀临床研究安全性汇总分析
一项包含25个2008-2012年期间的RCT研究（n=14611) 的汇总分析，其中接受西 格列汀100 mg/d患者7726例，接受安慰剂或活性对照药物患者6885例，不良事件 发生率低
* p<0.005 Diff in LS Means for Sita 100 mg vs. Pbo and Sita 200 mg vs. Pbo
Diabetes Care 29:2632–2637, 2006
西格列汀临床研究数据荟萃分析： 西格列汀改善β细胞功能指标
稳态模型评估 (HOMA-β) 西格列汀 vs 安慰剂 （对比安慰剂，西格列汀对HOMA-β 改善的加权平均数）
沙格列汀治疗老年糖尿病对肝、肾、心功能的影响
沙格列汀治疗老年糖尿病对肝、肾、心功能的影响作者：阿斯亚•阿布都吉力等来源：《健康之路（医药研究）》2014年第04期【摘要】目的探讨沙格列汀治疗老年糖尿病（DM）对肝、肾、心等重要脏器的影响。
方法选择119例肝、肾、心等重要脏器原发疾病老年患者，随机分为两组，观察组59例，使用沙格列汀治疗；对照组60例，使用二甲双胍治疗，比较治疗后1个月两组患者肝、肾功能以及心肌酶变化情况及不良反应。
结果治疗后观察组谷丙转氨酶和谷草转氨酶、尿素氮和肌酐水平，乳酸脱氢酶、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶低于对照组（均/>< 0.05）；观察组发生低血糖的概率显著低于对照组（P【关键词】沙格列汀；糖尿病；肝功能；肾功能；心功能【中图分类号】R4 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）04-0050-02随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变，加之环境污染问题的加剧以及食品安全问题的突显，糖尿病（DM）发病率越来越髙，尤其是老年患者，DM的治疗效果受到诸多因素制约，其中患者自身疾病是影响其主要因素之一[1]。
大量实验证实，沙格列汀并不增加DM 患者心血管病死亡及发生心肌梗死的风险[2]。
本研究旨在探讨通过应用沙格列汀对治疗合并有肝、肾、心等重要脏器疾病的老年患者的影响。
1 资料与方法1.1 一般资料选择2011年6月至2012年12月我院收治的合并有肝肾心等重要脏器功能不全的2型糖尿病（T2DM）患者119例。
观察组59例，男31.例，女28例；年龄60～81岁，平均（68.9±3.9）岁。
对照组60例，男32例，女28例；年龄61 ～83岁，平均（69.1 ±4.1）岁。
1.2方法实施运动疗法、饮食控制以及健康教育等。
观察组使用沙格列汀（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字 J20110029）5 mg/d 口服；对照组使用二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司’国药准字H20023371）开始0. 25 g/次，2 ～ 3次/d，以后根据疗效逐渐加量，一般1 ～ 1.5 #d，最多不超过 2 g/d，餐中或餐后即刻服用控制血糖。
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07/2013-01/2018
样本量
16,492
5,438
14,671
6,000
8,300
结果公布时间
09/2013
09/2013
06/2015
2018
2018
1. Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26 2. White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-35 3. Green JB,et al.N Engl J Med. 2015 Jun 8
CVD / MRF
ACS
CVD
年龄 年龄 ≥40 岁；
年龄 ≥18 岁；
年龄 ≥50岁；
HbA1c 已诊断的DM患者过去6个月记录到
入 组
及降糖 HbA1c ≥6.5%； 治疗 接受2型糖尿病标准治疗
筛查时单药或联合治疗HbA1c 6.5%-11.0% ;若药物中包括胰岛 素HbA1c 7.0%-11.0%;
从RCT到Real World看沙格列汀 的心血管安全性
——回归临床，探寻真实
目录
1 从RCT到RWS：一个螺旋上升的完整循证医学证据链 2 从RCT到RWS：沙格列汀心血管安全性的完美诠释
RWS：real world study
RCT与RWS是循证医学主要研究方法
研究方法
原始研究
观察性研究
实验研究
西格列汀 (TECOS3)
利格列汀
(CAV死亡、非致死性MI 和 非致死性卒中的复 合终点
CV死亡、非致死性 MI和 非致死性卒中 的复合终点
CV死亡、非致死性MI、CV死亡、非致死性MI、CV死亡、非致死性MI、
非致死性卒中和不稳 非致死性卒中和不稳 非致死性卒中和不稳
真实世界研究(RWS)
随机对照试验(RCT) 非随机对照试验
李幼平等.中华移植杂志.2010年8月第14卷第3期
二次研究
• Meta-分析 • 系统综述 • 非系统综述 • 评论 • 指南 • 决策分析 • 经济学分析
RCT为循证医学最高等级的循证证据
Diabetes Care. 2015; 38 (Supplement 1):S1-S93.
RCT设计严谨，但也存在局限性
RCT 优势
• 研究设计可确保接受治疗患者与未接受治疗患者之间的可比性 • 采用标准化的方法进行试验设计与数据分析
RCT 不足
• 难以评估多个或复杂的治疗措施 • 主要依赖大型医疗中心的高选择性同质人群 • 样本量较小，难以检测轻微治疗效果或罕见并发症 • 费用高 • 逻辑和伦理挑战，尤其对于少见但威胁生命的疾病的研究
Nallamothu BK, et al. Circulation. 2008 Sep 16;118(12):1294-303.
从RCT到RWS， 共同成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链
RCT
提出新的临床 问题
指南推荐
完善临床 实践
RWS
“RCT——指南推荐——RWS——完善临床实践——提出新的临床问题——RCT”共同
SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结
沙格列汀 (SAVOR1)
阿格列汀 (EXAMINE2)
西格列汀 (TECOS3)
主要终点
CV死亡、非致死性MI和 非致死性 卒中的复合终点
CV死亡、非致死性MI和 非 致死性卒中的复合终点
CV死亡、非致死性MI、非致死 性卒中和不稳定心绞痛住院的 复合终点
目录
1 从RCT到RWS：一个螺旋上升的完整循证医学证据链 2 从RCT到RWS：沙格列汀心血管安全性的完美诠释
目前DPP-4抑制剂CVOT概况
研究 结束
2013
沙格列汀
2014
2015
西格列汀
2016
2017
2018
利格列汀
阿格列汀
主要终点
沙格列汀 (SAVOR1 )
阿格列汀 (EXAMINE2)
成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链。RCT为指南推荐提供证据，RWS检验指南推荐的可实践性，进而使
治疗策略逐步完善，最终优化治疗，回归临床实践，这是医学治疗方式从设想到真正成为临床医生深
刻认知的完整过程，其中，RWS发挥的作用愈来愈受到重视。 ——王继光教授
/detail/32959.html
定心绞痛住院的复合 定心绞痛住院的复合 定心绞痛住院的复合
终点
终点
终点
对照药物
安慰剂
安慰剂
安慰剂
SU (格列美脲)
安慰剂
患者特点
CVD / MRF
ACS
CVD
CVD / MRF
MRF
研究时间
05/2010-09/2013 09/2010-09/2013 12/2008-06/2015
10/2010-09/2018
RCT 范围较窄，排除特殊人群
严格 有限 简单 研究的前提 限制合并用药、控制严格 干预 使用
黄卓山等.循证医学.2014年12月第14卷第6期
研究对象 纳入/排除标准
样本量 病情 随机分配 用药情况 干预情况 盲法、安慰剂
RWS 无特殊要求
宽泛 大样本量
复杂 不采用
根据患者意愿及临床选择
不干预
不使用
次要终点
CV死亡、非致死性MI、非致死性 CV死亡、非致死性MI、非 CV死亡、非致死性MI、非致死
卒中、因心衰、不稳定心绞痛、冠 致死性卒中、不稳定型心绞 性卒中
脉血运重建而住院的复合终点
痛引起的紧急血运重建的复 全因死亡
全因死亡
合终点
因充血性心衰住院
样本量
16,492
5,438
14,671
患者特点
证据 质量可靠、设计良好的 随机 水平A 对照试验或荟萃分析
证据 水平B
质量可靠的队列或病例对照试验
证据 水平C
对照性差或非照试验
证据 水平E
专家共识或临床经验
由于RCT在实际临床研究中存在一定的困难性， 近年来RWS引起医务工作者的关注
RWS的定义
RWS起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本 量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础上，根据患者的实际病情和意愿非 随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干 预措施的外部有效性和安全性
RWS的目的
旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中
黄卓山等.循证医学.2014年12月第14卷第6期
RCT与RWS研究流程存在差异
RCT
患病人群
纳入/排除标准
随机化
治疗
对照
研究方案的治疗和随访
结果？
RWS
患病人群
治疗的适应症
进行治疗
暴露
对照
专门的治疗和随访
结果？
RCT与RWS研究设计存在差异