利格列汀药学特点
2型糖尿病治疗新药剂利格列汀的效果
2型糖尿病治疗新药剂利格列汀的效果【摘要】目的：探讨新药剂利格列汀对2型糖尿病的治疗效果。
方法：择取我院收治的124例患者，均确诊为2型糖尿病，采用随机数字表法进行分组，对照组（n=62）接受二甲双胍治疗，观察组（n=62）接受利格列汀治疗，对比二组治疗后的机体相关指标水平及治疗有效率。
结果：观察组的治疗总有效率较对照组显著更高，各项指标水平均明显优于对照组，观察组的不良反应发生率和对照组相比明显更低（P＜0.05）。
结论：利格列汀能够有效改善2型糖尿病患者的临床相关指标，治疗效果更佳且不良反应率低。
【关键词】2型糖尿病；利格列汀；有效率现今临床多见的糖尿病类型主要为2型糖尿病，共占总糖尿病人数的90%之多，好发于40岁以上的中老年人群中。
此病病程长久，难以痊愈，随着病情的发展还会伴有各类并发症发生，故一旦患此病，患者的生活质量将明显降低[1]。
临床对于2型糖尿病的治法主要为药物治疗，可选择的药物众多。
利格列汀作为近十年新上市的新药能够对糖尿病患者的学者进行有效控制。
本研究现对2型糖尿病采用此药实施干预，并通过对比二甲双胍以探析前者的应用效果。
1资料与方法1.1临床资料择取我院收治的124例患者，均确诊为2型糖尿病，收治时间2018年7月-至2019年7月。
随机分组各62例，对照组男41例，女21例，平均年龄（57.3±4.2）；平均病程（1.67±0.32）年。
观察组男39，女23例，平均年龄（57.8±4.4）岁；平均病程（1.85±0.64）年。
在一般资料方面，两组数据有同质性（P＞0.05），可对比。
1.2方法对照组接受二甲双胍治疗（中美上海施贵宝制药有效公司，国药准字：H20023370，规格0.5g/片），每日餐后口服2次药物，1.0g/次。
之后每日的使用剂量结合患者的具体病况实施调整，但最高剂量不可高于2.0g/日。
观察组接受利格列汀治疗（上海勃林格殷格药业有限公司，国药准字：J20171087，规格：7片/盒）。
利格列汀片说明书
在133名重度肾功能不全(经评估的肾小球滤过率(eGFR)值<30 mL/min）患者中比较了在原有的抗糖尿病治疗基础上增加利格列汀或安慰剂治疗52周。在研究最初12周时期，原抗糖尿病背景治疗需保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩余的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。
在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研究中( n=1261)，在研究者报告的低血糖事件方面（定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70 mg/dL的事件），利格列汀组(31.4%)和安慰剂组(32.9%)之间没有显著的差异。在同一时期，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施）在接受利格列汀治疗的患着中有11名( 1.7%)报告，在接受安慰剂的患者中有7名(1.1%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有3名(0.5%)报告，在接受安慰剂的患者中有1名(0.20%)报告。
基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5 mg，每日一次，在2三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5 mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。
低血糖
在安慰剂对照的研究中，接受利格列汀5 mg治疗的2994名患者中，有199人(6.6%)报告了低血糖，而在1546名安慰剂治疗的患者中，有56名患者(3.6%)报告。利格列汀单药治疗，或与二甲双胍或吡格列酮合用时，低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人( 22.9%)报告了低血糖，而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中，有39人( 14.8%)报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖，不需要同时获得血糖测量值，或者说，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。
最新关于药品“利格列汀”的认识
四、利格列汀的临床研究与评价
1. 利格列汀的临床试验结果
1. 利格列汀在临床试验中表现出良好的降糖效果，能有效控制 血糖水平。
2. 利格列汀的临床试验结果显示，其副作用较小，患者耐受性 良好。
3. 利格列汀的临床试验结果还显示，该药物对改善胰岛素抵抗 和保护胰岛β细胞功能有一定作用。
2. 利格列汀是一种口服药 物，其化学名称中的DPP-4 是指二肽基肽酶-4。
03
3. 利格列汀的化学名称中 的DPP-4抑制剂，可以有效 降低血糖水平，改善糖尿病 患者的生活质量。
2. 利格列汀的药理作用
01
1. 利格列汀是一种DPP-4抑 制剂，主要通过抑制DPP-4酶 的活性，提高内源性GLP-1和 GIP的水平，从而降低血糖。
01
2. 利格列汀也可用于预防心血管疾病，如降低心肌梗死、中风等并发症 的风险。
02
3. 此外，利格列汀还可用于改善糖尿病患者的胰岛功能，提高胰岛素的敏 感性。
03
二、利格列汀的使用方法
1. 利格列汀的剂量与用法
01
02
03
1. 利格列汀的常规剂量为每 日一次，每次5毫克，建议在 早餐时服用。
2. 对于需要加强治疗效果的 患者，医生可能会调整剂量 至每日一次，每次10毫克。
3. 利格列汀的注意事项
1. 利格列汀在服用过程中， 需要定期进行血糖监测，以确 保药物效果和避免低血糖的发 生。
3. 孕妇、哺乳期妇女以及18岁以 下的青少年不宜服用利格列汀， 应在医生指导下使用。
2. 利格列汀可能与其他药物产 生相互作用，因此在开始服用 前，应告知医生所有正在使用 的药物。
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性李春杏;纪立伟【摘要】二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂是近年上市的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药,其作用机制独特,以葡萄糖依赖性促进胰岛B细胞分泌胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,可有效降低血糖,减少低血糖发作,同时不增加体重,被临床广泛应用.本文将对常见的5种DPP-4抑制剂的化学结构、亲和力、选择性差异、药代动力学特性及特殊人群用药逐项进行分析,因为尽管都是口服小分子化合物,但其化学结构、对DPP-4的亲和力、选择性、吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性各异,以便为临床合理用药提供参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)008【总页数】8页(P3-9,16)【关键词】DPP-4抑制剂;化学结构;亲和力;选择性;药代动力学;肾功能不全;肝功能不全【作者】李春杏;纪立伟【作者单位】航天中心医院药剂科,北京 100049;北京医院药学部国家老年医学中心,北京 100730【正文语种】中文【中图分类】R587.1二肽基肽酶-4(DPP-4)也被称之为淋巴细胞表面蛋白CD26，与同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)统称为DPP家族，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位。
DPP-4是一种由766个氨基酸组成的跨膜丝氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各种炎症趋化因子和肽类激素而发挥生物学效应。
DPP-4的主要底物有胰高血糖素样肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生长素、血管活性多肽及神经肽。
DPP-4抑制剂利格列汀的疗效与安全性评价
DPP-4抑制剂利格列汀的疗效与安全性评价母义明;朱大龙;黄仲义【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2016(013)019【摘要】Current market-available DPP-4 inhibitors include sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, linagliptin, and alogliptin. The different chemical structures of DPP-4 inhibitors determined the different clinical efficacy and safety. This article reviewed molecular structure,pharmacokinetics/pharmacodynamics, clinical efficacy, safety and application on special population of linagliptin, to provide reference and further recognition on characteristics and superiority of linagliptin to clinicians.%目前已上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。
不同DPP-4抑制剂的化学结构各异，其疗效和安全性方面也存在差异。
本文围绕格列汀的分子结构、药代/药效动力学特征、临床疗效、安全性以其在特殊人群中的应用等方面进行了讨论，为临床医生全面而深入地了解DPP-4抑制剂利格列汀的特点和优势提供了参考。
【总页数】10页(P19-27,34)【作者】母义明;朱大龙;黄仲义【作者单位】解放军总医院内分泌科，北京 100853;南京鼓楼医院内分泌科，江苏南京 210008;上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科，上海 200040【正文语种】中文【中图分类】R587.1【相关文献】1.DPP-4抑制剂用于2型糖尿病患者的心血管安全性评价 [J], 高蕾莉2.DPP-4抑制剂的有效性和安全性评价 [J], 杨龑晓晓;孙子林3.DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病的胃肠道安全性评价 [J], 杜素雅;吴行伟;童荣生;龙恩武;何霞4.二甲双胍联合DPP-4抑制剂的临床疗效与安全性评价 [J], 肖新华5.DPP-4抑制剂利格列汀的心血管安全性——CARMELINA研究解读 [J], 纪立农因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
利格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病(T2DM)合并肾病有效性和安全性
1 资料与方法
验，以%表示，P<0.05 表示差异有统计学意义。
1.1 一般资料：经我院伦理委员会审批，收集我院 2018 年 1 月耀 2 结 果
2019 年 5 月收治的 2 型糖尿病合并肾病患者 121 例。随机为观 2.1 两组一般资料及肾功能比较：观察组治疗前 BMI、HbA1c、
察组（n=60）和对照组（n=61）。观察组男性 32 例，女性 28 例；年 Cr、BUN、24h 尿蛋白水平较对照组无明显差异（P>0.05）。治疗后
中图分类号：R587.1
文献标识码：B
文章编号：1672-8351（2019）10-0143-02
糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一，有效控制血糖可 1.3 观察指标：采取指血检测两组治疗前后的空腹血糖（FPG）、
以减少或延缓糖尿病慢性肾病的进展[1]。但大多数降糖药由于 餐后 2h 血糖（2hPBG）；两组均于清晨抽取静脉血，检测治疗前
24h 尿蛋白定量 250.38依41.95 248.73依39.27 252.41依40.25 253.45依40.73 >0.05
上给予利格列汀（商品名：欧唐宁，德国勃林格殷格翰制药有限 2.2 两组血糖指标及空腹 C 肽比较：治疗后，两组 FPG、2hPBG
公司，规格 5mg伊7 片，国药准字 J20171057）5mg，1 次/d 口服。治 较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前后两组
北方药学 2019 年第 16 卷第 10 期
143
利格列汀联合胰岛素治疗 2 型糖尿病（T2DM）合并肾病有效性 和安全性△
刘海燕 庞 毅 钟劢文 罗利华（暨南大学附属口腔医院（佛山市顺德区大良医院）内科 佛山 528000）
2021执业药师考试药学专业知识二讲义之 降糖药
核心考点班——【降糖药】核心考点1——口服降糖药降糖药8——7口服+1注射一、双胍类二、磺酰脲类促胰岛素分泌药三、非磺酰脲类促胰岛素分泌药四、α-葡萄糖苷酶抑制剂五、噻唑烷二酮类（TZDs）胰岛素增敏剂六、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂七、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂>>（注射）胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂第一亚类双胍类药“超级明星”——二甲双胍◆首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效，特别是肥胖的2型糖尿病。
◆2型糖尿病患者的一线用药，和药物联合中的基本用药。
【二甲双胍为什么这么牛？】A.血糖改善明显；剂量依赖效应——增加剂量降糖更明显。
①肝脏——抑制糖异生，减少肝糖输出；②外周组织（肌肉、脂肪）——改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸水平，提高胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；③肠道——抑制肠壁摄取葡萄糖；提高胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平。
B.减轻体重；C.明确的心血管保护作用。
第二亚类磺酰脲类促胰岛素分泌药通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低血糖。
◆格列吡嗪◆格列本脲◆格列齐特◆格列美脲◆格列喹酮一、机制磺酰脲类药的受体（SUR）是胰岛B细胞上ATP敏感的钾离子通道（K-ATP通道）的一部分。
K-ATP 通道调控胰岛B细胞释放胰岛素。
磺酰脲类药物-受体结合——抑制此类通道——改变细胞的静息电位，使钙离子内流——刺激胰岛素分泌。
二、选择①空腹血糖较高者——长效——格列齐特、-美脲；餐后血糖升高者——格列吡嗪、-喹酮；病程较长，且空腹血糖较高者——格列齐特、-美脲、-本脲或上述药的控、缓释制剂。
②轻、中度肾功能不全者——格列喹酮。
③既往心肌梗死或存在心血管疾病高危因素——格列美脲、-吡嗪，不宜选择-本脲；急性心肌梗死者——急性期用胰岛素，急性期后磺酰脲类。
选择（格列-）记忆A.空腹较高-齐特、-美脲空腹特别美！B.餐后升高-吡嗪、-喹酮餐后比较魁梧C.既往心肌梗死或存在心血管疾病高危因素-吡嗪、-美脲心灵比较美D.轻、中度肾功能不全-喹酮肾亏E.病程较长，且空腹血糖较高者-齐特、-美脲、-本脲；或上述药的控、缓释制剂。
利格列汀片说明书
核准日期：利格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：利格列汀片商品名称：欧唐宁/Trajenta英文名称：Linagliptin Tablets汉语拼音：Ligelieting Pian【成份】利格列汀。
化学名称：8-[ (3R) -3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1) -3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。
化学结构式：分子式：C25H28N8O2分子量：【性状】本品为浅红色圆形双凸，斜边薄膜衣片。
一面凹刻BI公司标志，另一面凹刻“D5”除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。
【规格】5 mg【用法用量】成人推荐剂量为5 mg，每日1次。
本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。
特殊人群：肾功能不全患者肾功能不全患者不需要调整剂量。
肝功能不全患者肝功能不全患者不需要调整剂量。
漏服如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。
【不良反应】临床试验经验因为临床试验的条件有很大的不同，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比，可能也并不能反映临床实践中观察到的发生率。
基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5 mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。
在持续时间为18周和24周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5 mg，每天一次，作为单药治疗的研究。
在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。
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利格列汀分子筛选和加工过程
500,000个候选分子筛选出
分子
2 5a 5b 5c 6 6ac 6bc 6ad 6ae 6af (R)-6af (S)-6af (R)-6ag (S)-6ag (R)-6bf (S)-6af (R)-6bh (R)-6bi (R)-6bj 1
DPP-4 IC50 (nM) 3900 2800 580 200 82 35 88 284 56 5 6 3 4 2 4 9 8 1 3 1
减少肝糖释放改善整体血糖控制
活性 GLP-1 (7-36)
DPP-4
非活性 GLP-1 (9-36)
肠道
DPP-4抑制剂
从氨基端 切除2个氨基酸
Biochem Pharmacol. 2012 Apr 1;83(7):823-32
TRA-15-13
DPP-4抑制剂的作用机理
DPP-4水解GLP-1
DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是氨基酸末端 第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解下二肽，并 在体内转化为代谢产物，如GLP-1等。
Source: US prescribing information
TRA-15-13
利格列汀是一种新型DPP-4抑制剂
F
F
NH2 O
N F
西格列汀
N
N N
N
FF F
O
HO
N
NH2
沙格列汀
OH
N N
HO
维格列汀
N
非拟肽类DPP-4 抑黄嘌制呤剂骨直架 接与DPP-4的活
性位点结合，精准发O挥抑制作用
TRA-15-13
利格列汀对DPP-4的选择性高
相较于DPP-2,8,9
1
利格列汀® 西格列汀 维格列汀 沙格列汀
QPP/DPP-2 > 100,000
> 5,550 > 100,000 > 50,000
DPP-8 40,000 > 2,660
270 390
DPP-9 > 10,000 > 5,550
利格列汀药学特点
TRA-15-13
糖尿病治疗药物发展史
10
DPP-4抑制剂
SGLT2抑制剂
9
GLP-1受体激动剂
8
7
人胰岛素类似物
6
α-糖苷酶抑制剂
5
4
噻唑烷二酮类
人胰岛素
3
磺脲类
2
双胍类
1
动物胰岛素
0 1920
1950 1960
1970
1980 1990 2000
2010
TRA-15-13 /research-and-practice/student-resources/history-of-diabetes.html
目前已在中国上市的DPP-4抑制剂
西格列汀 （捷诺维®）
维格列汀 （佳维乐®）
沙格列汀 （安立泽®）
利格利汀 （欧唐宁®）
阿格列汀 （尼欣那®）
TRA-15-•13 基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识
每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点
DPP-4i 如何满 足这些要求？
高选择性 高亲和力 牢固的结合力 强效 作用持久
N N
N
N
N
O
N
N
NH2
利格列汀
2011年5月美国获批
2011年8月欧洲获批
2013年3月中国获批
O N
NN
O
N
N
阿格列汀
氨基哌啶
拟肽类1 DPP-4抑制剂
非拟肽类1 DPP-4抑制剂
代表肽样结构 1. 模拟DPP-4酶二肽侧链结构 Source: Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7–18.
DPP-4抑制剂
葡萄糖生成增加 噻唑烷二酮类、双胍类
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795
胰岛素分泌减少
神经递质功能障碍 溴隐亭
TRA-15-13
胰岛素及其类似物 磺脲类和格列奈类
DPP-4抑制剂通过增强肠促胰素效应发挥作用
食物摄取
胰腺
增加肌肉及脂肪组织葡萄糖利用
时间 (min)
TRA-15-13 Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52.
基于肠促胰素的治疗弥补了现有降糖治疗的不足
2型糖尿病的发病机制：
尚无上市药物
胰高糖素分泌增加
DPP-4抑制剂
噻唑烷二酮类 双胍类
脂解作用加强
高血糖
葡萄糖摄取减少
肠促胰素效应减弱
葡萄糖重吸收增加 SGLT2抑制剂
32 77
▪ 对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不 明朗
▪ 上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对 DPP-8/-9 的抑制作用）导致严重毒性2
1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335–1343.
2. Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:33–44.
DPP-4
GLP-1 血浆半衰期 (t½) = 1.5–2 min
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Ala
TRA-15-13
TRA-15-13 Modified from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7–18.
抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关
• DPP-8和DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发、血小板减少、 贫血、脾大和多器官病理改变等
2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱
胰岛素 (mU/L) 胰岛素 (mU/L)
正常人
80
N=8
静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖
60
40
20 * * * * * * *
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
2型糖尿病患者
80
N=14
60
40
* ** 20
0 0 30 60 90 120 150 180
Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7–18
TRA-15-13
利格列汀与DPP-4精准结合，选择性高
钥 匙
锁
▪ 基于利格列汀和DPP-4酶的分子结构，利格列汀可 与酶活性中心完美契合
“锁匙”原理支持与 DPP-4酶的高亲和力
Source: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.