利格列汀药理学特征
格列汀类临床药理学与利格列汀特点课件
药物名称
利格列汀
西他列汀
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
IC50 （nM）
~1
19
62
50
24
IC50越低，抑制DPP-4效果越强
Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-18
五种格列汀半衰期、效价（剂量）和对DPP-4抑制效应
种类
半衰期t1/2(h)
利格列汀的特点
利格列汀作为新一代格列汀类，基本特征如下：
Thomas et al, J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(1):175–82
利格列汀在同类药物中对DPP-4的抑制最强
DPP-4 活性 [%与对照相比的活性百分比]
Log dose [M]
0
20
40
60
80
100
利格列汀对DPP-4的选择性高于DPP-2,8,9
DPP-2
DPP-8
DPP-9
利格列汀
> 100,000
40,000
> 10,000
西格列汀
> 5,550
> 2,660
> 5,550
维格列汀
> 100,000
270
32
沙格列汀
> 50,000
390
77
阿格列汀
>14000
>14000
>14000
利格列汀具有独特的非肾排泄途径
* 目前全球上市的DPP-4抑制剂 数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的[14C]标记的药物
利格列汀片说明书
在133名重度肾功能不全(经评估的肾小球滤过率(eGFR)值<30 mL/min）患者中比较了在原有的抗糖尿病治疗基础上增加利格列汀或安慰剂治疗52周。在研究最初12周时期，原抗糖尿病背景治疗需保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩余的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。
在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研究中( n=1261)，在研究者报告的低血糖事件方面（定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70 mg/dL的事件），利格列汀组(31.4%)和安慰剂组(32.9%)之间没有显著的差异。在同一时期，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施）在接受利格列汀治疗的患着中有11名( 1.7%)报告，在接受安慰剂的患者中有7名(1.1%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有3名(0.5%)报告，在接受安慰剂的患者中有1名(0.20%)报告。
基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5 mg，每日一次，在2三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5 mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。
低血糖
在安慰剂对照的研究中，接受利格列汀5 mg治疗的2994名患者中，有199人(6.6%)报告了低血糖，而在1546名安慰剂治疗的患者中，有56名患者(3.6%)报告。利格列汀单药治疗，或与二甲双胍或吡格列酮合用时，低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人( 22.9%)报告了低血糖，而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中，有39人( 14.8%)报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖，不需要同时获得血糖测量值，或者说，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。
新型DPP-4抑制剂LGT-6在Caco-2细胞单层模型中的转运特性研究
434化学试剂2021年4月DOl：10.13822/ki.hxsj.2021007908化学试剂，2021,43(4),434〜440新型DPP-4抑制剂LGT-6在Caco-2细胞单层模型中的转运特性研究张宇'，班玉娟'，王忠元"，张丽」，汤磊」，廖伟科(1.贵州医科大学药学院，贵州贵阳550004；2.贵州省人民医院，贵州贵阳550002；3.贵州省化学合成药物研发利用丁.程技术研究中心，贵州贵阳550004)摘要：通过建立Caco-2细胞单层模型探究降糖化合物I.GT-6的转运特性。
采用MTS法测定LGT-6的安全浓度范围，通过测定跨膜电阻、碱性磷酸酶活力、高渗透性药物普莱洛尔与低渗透性药物荧光素钠通透性实验的表观渗透系数P.rr (AP一BL)来验证Caco-2细胞单层模型的致密性。
考察LGT-6在从Transwell顶端(AP)到底端(BL)及底端到顶端的转运特性，计算表观渗透系数和外排比。
分析转运时间、给药浓度和P-糖蛋白(P-gp)抑制剂对LGT-6转运特性的影响。
Caco-2细胞单层模型建立成功，可用于LGT-6的转运特性研究。
LGT-6的转运量随时间的延长及浓度的增大而增加，不同浓度的LGT-6在双向转运随浓度变化而变化，从AP-BL的值为3.55x10'6~5.64x10'6cm/s,BL—AP的为4.28x10"~&76x106cm/s,外排比(ER)均21.2。
降糖化合物LGT-6在体外Caco-2细胞模型上的口服吸收较好，其转运方式主要以被动扩散为主，可能有P-糖蛋白参与其转运。
关键词:Caco-2细胞单层模型；LGT-6；表观渗透系数；转运；P-糖蛋白；外排比中图分类号：R96文献标识码：A文章编号:0258-3283(2021)04-0434-07Transport Characteristics of Novel DPP-4Inhibitor LGT-6in Caco-2Cell Monolayer Model ZHANG Yu,BAN Yu-juan, WANG Zhong-yuan*2,ZHANG Li'、TANG Lei',厶A4O Wei-ke*1,3(].School of Pharmacy,Guizhou Medical University,Guiyang 550004,China；2.Guizhou Provincial People's Hospital,Guiyang550002;3.Guizhou Provincial Engineering Technology Research Center for Chemical Drug R&D,Guiyang550004,China),Huaxue Shiji,2021,43(4),434-440Abstract:To investigate the transport characteristics of hypoglycemic compound LGT-6,a Caco-2cell monolayer model was established.MTS method was used to determine the safe concentration range of LGT-6.To verify the compactness of the Caco-2cell monolayer model,transmembrane resistance,alkaline phosphatase activity and the apparent permeability coefficient P app(AP-^ BL)of both high permeability drug Propranolol as well as low permeability drug fluorescein sodium was ter investigation on the transport characteristics of LGT-6from AP—>BL and BL—►AP obtained the apparent permeability coefficient(P app) and reflux ratio(ER).Furthermore,the impact of drug concentration, transport time and P-glycoprotein inhibitor on LGT-6was also determined.The Caco-2cell monolayer model was successfully established and can be used to investigate the transport characteristics of LGT-6.The transport volume of LGT-6increases with the extension of time and concentration.The two-way transport of LGT-6at different concentrations varies with the concentration.The P.pp value from AP-BL is3.55x10"to5.64x10“cm/s as well as the P upp of BL—>AP was4.28x106to8.76x106cm/s,the ER ratio was all greater than1.2.The hypoglycemic compound LGT-6exhibited a desirable oral absorption in an in vitro Caco-2cell model,and the transport mode is mainly passive diffusion,P-glycoprotein may be involved in its transport.Key words:Caco-2cell monolayer model；LGT-6；apparentpermeability coefficient；transport；P-glycoprotein；reflux ratio(ER)收稿日期：2020-09-29；网络首发日期：2021-02-05基金项目：贵州省科技支撑计划项目（黔科合支撑[2019]2761号）；贵阳市科技计划项目（筑科合同[2017]5-7号）；贵州省高层次创新型人才支持计划项目（黔科合人才（2016）4015号）。
最新关于药品“利格列汀”的认识
四、利格列汀的临床研究与评价
1. 利格列汀的临床试验结果
1. 利格列汀在临床试验中表现出良好的降糖效果，能有效控制 血糖水平。
2. 利格列汀的临床试验结果显示，其副作用较小，患者耐受性 良好。
3. 利格列汀的临床试验结果还显示，该药物对改善胰岛素抵抗 和保护胰岛β细胞功能有一定作用。
2. 利格列汀是一种口服药 物，其化学名称中的DPP-4 是指二肽基肽酶-4。
03
3. 利格列汀的化学名称中 的DPP-4抑制剂，可以有效 降低血糖水平，改善糖尿病 患者的生活质量。
2. 利格列汀的药理作用
01
1. 利格列汀是一种DPP-4抑 制剂，主要通过抑制DPP-4酶 的活性，提高内源性GLP-1和 GIP的水平，从而降低血糖。
01
2. 利格列汀也可用于预防心血管疾病，如降低心肌梗死、中风等并发症 的风险。
02
3. 此外，利格列汀还可用于改善糖尿病患者的胰岛功能，提高胰岛素的敏 感性。
03
二、利格列汀的使用方法
1. 利格列汀的剂量与用法
01
02
03
1. 利格列汀的常规剂量为每 日一次，每次5毫克，建议在 早餐时服用。
2. 对于需要加强治疗效果的 患者，医生可能会调整剂量 至每日一次，每次10毫克。
3. 利格列汀的注意事项
1. 利格列汀在服用过程中， 需要定期进行血糖监测，以确 保药物效果和避免低血糖的发 生。
3. 孕妇、哺乳期妇女以及18岁以 下的青少年不宜服用利格列汀， 应在医生指导下使用。
2. 利格列汀可能与其他药物产 生相互作用，因此在开始服用 前，应告知医生所有正在使用 的药物。
五种上市DPP_4抑制剂的临床药动学比较_贾雪冬
除利格列汀外，其他四种DPP-4抑制剂的血浆蛋 白结合率均较低（临床可忽略）。研究发现，利格 列汀可与广泛组织发生浓度依赖性结合。例如，它 的血浆蛋白结合率由1nmol/L时的99%降至≥30nmol/L 时的70%～89%，提示利格列汀与DPP-4的结合将随其 浓度的增大而逐渐饱和。高浓度时利格列汀与DPP-4 的结合则完全饱和，其血浆蛋白结合率可维持在 70%～80%，游离原型药占20%～30%。动物模型研究表 明，利格列汀与DPP-4受体的亲和力明显大于其他抑 制剂，可分布于DPP-4高水平组织中。随着血药浓度 的升高，DPP-4结合区域将逐渐达到饱和状态，血浆 中游离利格列汀的比例增大，其消除则表现为快速、 非线性。类似的现象同样发生于接受利格列汀治疗的 2型糖尿病患者的相关临床研究中。 1.3 代谢和生物转化
10
A
2.8
16.3 nmol/L
191 nmol·h/L
10
A
3.0
21.0 nmol/L
742 nmol·h/L
29.5
2.5
C
1.5
6.1 nmol/L
93.1 nmol·h
5
C
2.0
9.6 nmol/L
124 nmol·h
2.5
C
2.0
5.3 nmol/L
85.3 nmol·h/L
5
C
1.8
药物 阿格列汀
剂量（mg） 25 50
磷酸西格列汀分子式
磷酸西格列汀分子式1. 简介磷酸西格列汀（Sitagliptin phosphate）是一种口服降糖药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂药物类别。
它通过抑制DPP-4酶的活性，增加胰岛素的分泌，并减少胰高血糖素（GLP-1）的降解，从而帮助调节血糖水平。
磷酸西格列汀的分子式为C16H15F6N5O·H3PO4，其化学结构如下所示：2. 化学性质磷酸西格列汀是一种白色结晶性粉末，无臭，微溶于水。
其化学性质主要包括以下几个方面：•溶解性：磷酸西格列汀在水中的溶解度较低，但在酸性条件下溶解度会增加。
•稳定性：磷酸西格列汀在常温下相对稳定，但在高温、光照和潮湿的条件下易分解。
•酸碱性：磷酸西格列汀是一种弱酸性物质，可以与碱反应生成相应的盐类。
•氧化性：磷酸西格列汀具有一定的氧化性，可以被氧化剂氧化。
3. 合成方法磷酸西格列汀的合成方法一般通过化学合成的方式进行。
以下是一种常用的合成方法：1.首先，将2,4,5-三氟苯甲酸与(2R)-（4-氨基-5-氰基-2-甲基-1-苯乙酰基）-1-苯乙酮反应，生成中间体1。
2.然后，中间体1与N-苯基-N-（1S）-2-氰基-1-苯乙酰胺反应，生成中间体2。
3.接着，中间体2经过合适的处理，生成磷酸西格列汀。
这种合成方法经过多步反应，需要一系列的试剂和条件，但是可以高效地得到纯度较高的磷酸西格列汀。
4. 药理作用磷酸西格列汀主要通过抑制DPP-4酶的活性来发挥药理作用。
DPP-4酶是一种消化酶，它可以降解肽类激素胰高血糖素（GLP-1）和胰岛素释放肽（GIP）。
这两种激素在血糖调节中起到重要的作用，能够增加胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌，并减缓胃肠道的蠕动，从而延长餐后血糖的降低。
磷酸西格列汀能够选择性地抑制DPP-4酶的活性，从而减少GLP-1和GIP的降解，增加它们的半衰期，使其在血液中的浓度增加。
这样一来，GLP-1和GIP能够更好地发挥其调节血糖的作用，从而降低血糖水平。
降糖药哪种最好？五类降糖药优缺点告诉你！（内有降糖新药介绍）
降糖药哪种最好？五类降糖药优缺点告诉你！（内有降糖新药介绍）降糖药哪种最好？五类降糖药的优缺点都告诉你！（内有降糖新药介绍）绝⼤多数糖尿病患者尤其是2型糖尿病病友都需要⼝服降糖药来帮助稳定⾎糖。
我们整理了⼀份常⽤降糖药的优缺点，帮助众位糖友更好的选择降糖药。
⼀、磺脲类常见的有糖适平、达美康、亚莫利、瑞易宁等。
优点：疗效突出、价格便宜，是2型糖尿病⼀线⽤药，对⼼⾎管没有不良影响。
缺点：易发⽣低⾎糖，易使体重增加，个别患者会出现过敏反应、⾎细胞减少等。
对⽼年⼈和轻中度肾功能犯者建议⽤短效磺脲类药物，如糖适平。
⼆、格列奈类常见的有诺和龙、唐⼒，新⼀代促胰岛素分泌剂可与其他多种⼝服降糖药物及基础胰岛素联合使⽤。
优点：模拟餐时胰岛素分泌，可有效降低餐后⾼⾎糖且不容易发⽣低⾎糖，对体重影响⼩，轻中度肾功能不全者仍可使⽤。
餐时即服，⽅便灵活，患者依从性好，对于进餐不规律者或⽼年患者更适⽤。
磺脲类药物失效时，改⽤格列奈类仍可有效。
缺点：价格较⾼，需多次服药，使⽤不当会引起低⾎糖。
三、⼆甲双胍类优点：可减轻胰岛素抵抗，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利⽤，有效降低⾎糖，此外还可降低体重、⾎压及⾎脂，安全性好，价格便宜，单独使⽤不会引起低⾎糖，是超重或肥胖糖尿病患者的⾸选。
缺点：胃肠道反应多，⼼衰缺氧、严重肝肾功能不全者忌⽤。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有拜唐苹、卡博平和倍欣。
优点：降糖效果好，肝肾等全⾝不良反应少，不增加体重或能减轻体重，单⽤本药不引起低⾎糖，对⼼脑⾎管有保护作⽤，适合⽼年糖尿病患者和伴有肾功能损害的患者，同时也是⽬前国内外唯⼀具有糖耐量减低治疗适应证的降糖药。
缺点：主要为部分患者初⽤时有胃肠道不良反应（排⽓增多、胀⽓），胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇⼥和⼉童禁⽤。
注意与其他降糖药联合可引起低⾎糖，⼀旦发⽣，应使⽤葡萄糖治疗，进⾷双糖或淀粉类⾷物⽆效。
五、胰岛素增敏剂常⽤的有罗格列酮和吡格列酮。
优点：增加胰岛素敏感性，降低⾎糖，适⽤于2型糖尿病、糖耐量减低及有代谢综合征的患者。
开题报告之曲格列汀
琥珀酸曲格列汀开题报告一、药物简介【通用名】琥珀酸曲格列汀【商品名】Zafatek【别名】SYR-472【英文名】Trelagliptin succinate【化学名】2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，2-({6-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidi n-1(2H)-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile monosuccinate【CAS号】1029877-94-8【分子式】C18H20FN5O2·C4H6O4【分子量】475.47【结构式】【原研公司】日本武田制药【药理分类】二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂【适应证】II型糖尿病【用法用量】一般用于成人，每周口服一次，每次100mg剂量。
【制剂处方】ZAFATEK® 50mg（相当于66.5mg琥珀酸曲格列汀）, ZAFATEK® 100mg（相当于133mg琥珀酸曲格列汀）ZAFATEK薄膜包衣片含有D -甘露糖醇，结晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，三氧化二铁，氧化铁黄（仅ZAFATEK® 50mg含有）。
【理化性质】琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末。
易溶于水或二甲基亚砜，微溶于甲醇，难溶于乙醇（99.5%）、四氢呋喃或二乙胺，极难溶于乙腈或异丙醇。
二、选题依据1．该品种的国内外研究现状、批准上市情况2015年3月获日本卫生劳动福利部批准，用于II型糖尿病的治疗，是全球首个每周口服一次的降糖药。
目前，在欧美和美国等国家进行临床试验，国内无进口。
2．背景分析(国内外市场容量)糖尿病（Diabetes Mellitus）是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其严重影响患者的健康和生活质量。
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组 丝 谷 络 络 精
苯丙 络 精
络 Hbond
DPP-4的活性位点：组氨酸740、酪氨酸 662、谷氨酸205、谷氨酸206、精氨酸 125、酪氨酸631、丝氨酸630、酪氨酸 666、苯丙氨酸357、酪氨酸547 DPP-4的活性表面：Arg精氨酸125、S1口 袋、Tyr酪氨酸547
利格列汀的药理学特征
王育琴 首都医科大学宣武医院 yuqwang@
今日主题
•药效动力学特点
（Pharmacodynamics PD）
•药代动力学特点
（pharmacokinetics，PK）
药效动力学特点
（Pharmacodynamics PD）
“云计算”时代
“云”是对网络、互联网的一种比喻说法。 云计算是一个产生于IT领域的概念，是指 IT基础设施的交付和使用模式，指通过网 络以按需、易扩展的方式获得所需要的资源 和服务。这种服务可以是和IT软件、互联 网相关，也可以是其他服务。
14
欧唐宁®在同类药物中对DPP-4抑制作用最强
DPP-4 活性 [%与对照相比的活性百分比]
欧唐宁®具有最小剂量浓度 达到同等的半数抑制率
120 100 80 60 40 20 0
IC50 [nM] mean 欧唐宁® 1
西格列汀
阿格列汀
- 12
- 10 -8
19
24 50 62
-6
沙格列汀 维格列汀
Feng J,et al.J Med Chem. 2007;50(10):2297-300.
H-bond
尿嘧啶环与络氨酸yr547 环发生π-叠加作用
欧唐宁®是一种新型DPP-4抑制剂
模拟DPP-4底物二肽结构竞争性抑制DPP-4
F F
非拟肽类DPP-4 抑制剂直接与DPP-4的活 性位点结合，精准发挥抑制作用
糖尿病治疗进入“云计算”时代
借“云计算”的概念将当今糖尿病治疗药物 的关系称为药物间的 “云关系”。 药物间“云关系”是指药物之间因其化学结 构、效能关系、作用机制等因素，形成多重 复杂关系体系。 它的突出特点是说明药物间彼此不是孤立存 在的，而是网络化地相互联系的，只是联系 的程度、方式各异。
欧唐宁®提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用
2型糖尿病
第1 天 第12天
• 欧唐宁®被快速吸收并在 3小时内达到最大的DPP4 抑制作用
• 单剂量的欧唐宁®已经能 提供24小时>80% 的DPP4 抑制作用
抑 制 率
DPP4
• 在给药后2~5天即可提供 >95%的DPP-4抑制作用
给药后的时间(小时)
0.35
~10.1
欧唐宁®
沙格列汀*
西格列汀
维格列汀
较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于 避免“靶外”效应的产生。
*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7 倍。
Source: Schernthaner G.et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ；14：470－478
2
缓慢降解 较长的终末半衰期
快速消除 较短的蓄积半衰期
如果血浆蛋白饱和已经饱和， 剩余的游离格列汀通过胆 汁和肠道迅速排泄
“利格列汀血浆浓度至少以双相的形式降低，伴有较长的终末半衰期（> 100 小时 ），这与利格列汀与DPP-4的饱和性结合有关。该药 长终末半衰期不 会 导致药物的蓄积。利格列汀药物蓄积半衰期通过利格列汀5mg多次口服给药 测得，约为12小时。”
Source: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.
欧唐宁®对DPP-4的选择性高
相较于DPP-2,8,9
1
QPP/DPP-2 欧唐宁®
西格列汀
DPP-8 40,000
> 2,660
DPP-9 > 10,000
DPP-8和DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发 、血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等
• 在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)中 选择性抑制剂的毒性反应的研究 DPP-8/9选择性 物种 毒性反应 (mg/kg) 脱发
血小板减少 贫血 网织红细胞减少 脾大
淋巴细胞
血液中
细胞表面II型糖蛋白：为一次跨膜蛋白，用其C-末端结构域瞄准内质网腔 Eur. J. Biochem. 214, 829-835 (1993)
DPP-4抑制剂的作用机理
DPP-4水解GLP-1
DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是 氨基酸末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被 DPP-4从其N端裂解下二肽，并在体内转化为无活性的代谢产 物，如GLP-1等。
1. US prescribing inforБайду номын сангаасation.
半衰期计算
n ( t1/2 ) 体内剩余量 1 50 % 2 25 % 3 12.5 % 4 5 6 7 6.25 % 3.125 % 1.56 % 0.78 %
欧唐宁®具有良好的组织分布，主要与蛋白质相 结合，半衰期较长，但不会导致药物蓄积
欧唐宁® 分布容积，l 蛋白结合率，% 终末半衰期，小时 蓄积半衰期，小时 11101 70-802 > 100 ~12 hours3 沙格列汀 151 极低 2.5 （母药） 3.1 （活性代谢产物） n/a 西格列汀 198 38 12.4 n/a 维格列汀 71 9.3 2– 3 n/a
2型糖尿病治疗需要创新机制药物
胰岛素 胃肠道吸收 葡萄糖 胰岛素抵抗 分泌不足 β细胞 功能异常 细胞 功能失调 慢性β细胞 功能衰竭
α-糖苷酶 抑制剂
二甲双胍 格列酮类
磺脲类 格列奈类 胰岛素
待解决
待解决
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40.
100 (5/10)
30 (3/10) 无 30 (2/10) 10 (4/10)
大鼠
死亡率
狗
Diabetes,2005;54:2988-2994.
100 (2/10)
10 (3/3)
腹泻
欧唐宁®在同类药物中游离药物浓度最低
血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol）
> 267 219
DPP4广泛分布于人体各组织器官
DPP4是一个多功能的细胞表面 II型糖蛋白 在人类中，DPP4广泛存在于多 种细胞和组织中，如：
• • •
• •
肝脏 肾脏
以可溶形式存在 肾脏刷状缘细胞膜 肝细胞表面(被称为GPIIO或OX61抗原) T淋巴细胞和胸腺细胞表面(被称为 CD26，或胸腺细胞活化分子) 其他位点
表观分布容积（Vd）
指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称 为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。 Vd≈5L 表示药物大部分分布于血浆（4%） Vd≈10~20L 表示药物分布于全身体液（60%，细胞内 40%，外液20%——组织间16%，血浆4%） Vd>40L 表示药物分布于组织器官 Vd >100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内
Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786–94
药代动力学特点
（pharmacokinetics，PK）
欧唐宁®吸收不受进食影响
10
9
欧唐宁®血浆浓度 [nmol/L] 8 7 6 5 4 3 2 1
欧唐宁®在受试者进食后和空腹状态下显 示了相似的药代动力学结果
现有口服降糖药主要作用靶点
胰腺β细胞
胰岛素分泌受损
磺脲类 格列奈类 增加胰岛素分泌
肝脏 肝糖输出过量
肌肉和脂肪组 织
↑血糖水平
胰岛素抵抗
双胍类 TZDs
减少肝糖生成 葡萄糖吸收 α-糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合物吸收 肠
TZDs 双胍类 增加葡萄糖摄取， 增加胰岛素敏感性
TZD： 噻唑烷二酮 Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2008:1329 –1389. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372.
NH2
F
O N N N N F N N N O O N N N NH2
西格列汀
N O HO NH2 N OH
F F
尿嘧啶类
N
欧唐宁®
N H N O N
沙格列汀
2011年５月美国获批 2011年８月欧洲获批 2013年3月中国获批
维格列汀
拟肽类1 DPP-4抑制剂
非拟肽类1 DPP-4抑制剂
代表肽样结构
1. 模拟DPP-4酶二肽侧链结构 Source: Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7–18.
欧唐宁®与DPP-4精准结合，选择性更高
欧唐宁®属于小分子化合物（分子量：473 Da）， 相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多 基于欧唐宁®和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁®可与 酶活性中心完美契合
Log dose [M]
欧唐宁® 西格列汀 阿格列汀 维格列汀 沙格列汀