妊娠甲状腺指南讲解

前言妊娠对甲状腺腺体本身及甲状腺功能都有很深的影响。

在碘充足的地区，妊娠期甲状腺体积可增大10%，而缺碘地区要增大20-40%。

这一期间，T4，T3的生成增加50%，相应的每日碘需求量增加50%。

这些生理改变可致碘缺乏女性（妊娠前三个月时甲功正常）妊娠晚期甲减。

在hCG的影响下，整个妊娠期TSH 的水平降低，在妊娠前三个月TSH水平低于非妊娠时的TSH水平，上限仅为2.5m IU/L。

10-20%的妊娠女性在怀孕前三个月甲功正常，而甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体是阳性的，这些女性中16%在妊娠后三个月时TSH会高于4.0m IU/L，33-50%会发展为产后甲状腺炎。

实质上，妊娠是对甲状腺负荷能力的一种考验，会导致碘缺乏或体内甲状腺储备不足的女性甲减，产后甲状腺炎主要发生在那些孕前甲功正常但有桥本病的女性身上。

对甲状腺与妊娠以及产后相互影响的认识进展很快。

最近几年，已经接受了妊娠前三个月TSH正常范围上限为2.5 m IU/L。

这在理解相关文献方面有着重要的意义，同样影响到甲减的临床诊断。

学者们已经充分认识到临床甲减及甲亢对妊娠的危害，目前的研究开始关注亚临床甲减或甲亢对孕妇和胎儿产生的可能的不良影响，女性甲功正常、抗体阳性与流产/早产的相关性，以及产后甲炎的患病率及其对身体的长远影响。

最近，关于甲状腺疾病对母亲、胎儿的危害及对后代智力影响方面的随机对照前瞻性研究已经开始。

在这样的背景下，美国甲状腺协会成立了专门小组，负责制订孕产妇甲状腺疾病的诊断及治疗指南。

委员会由一些甲状腺疾病及妊娠领域国际知名的专家组成，并且包括内分泌协会、美国甲状腺协会、美国临床内分泌协会、欧洲甲状腺协会、亚太甲状腺协会和拉丁美洲甲状腺协会的代表。

委员会要保证指南能被广泛的接受并采用，为了获得更广泛的认可并确保指南的可应用性，甲状腺专科医师、产科医师及助产士的参与是很有必要的。

临床指南委员会的活动开始于2009年末。

指南包括以下9部分：1. 甲状腺功能检测2. 甲状腺功能减退 3.甲状腺毒症 4.碘5.甲状腺抗体与流产/早产6. 甲状腺结节与甲状腺癌 7. 产后甲状腺炎 8. 妊娠期甲状腺疾病筛查 9. 未来的研究领域。

每部分包括一系列与临床医生密切相关的问题，之后是对该问题的讨论，最后是相关推荐。

每一部分文献回顾包括：这一领域中，1990年以来发表的所有文献的综合分析及对1990年以前发表的尚待解决问题的相关文献选择性的回顾。

过去的15年里，在甲状腺和妊娠领域，已经形成了很多专家共识（1,2）。

在先前的基础上，委员会对大量原始文献又进行新一轮的综合分析，以确保指南的准确性。

每个推荐的强度分级依据美国预防卫生服务工作组推荐的分级系统(USPSTF)：A级：USPSTF强烈推荐临床医生对适宜对象提供该服务。

依据USPSTF标准发现优异的证据表明服务能显著改善临床终点，且对于患者利远远大于弊。

B级：USPSTF推荐临床医生对适宜对象提供该服务。

依据USPSTF系统标准发现至少一项非常完美的证据表明该服务能改善临床终点，且对于患者利大于弊。

C级：USPSTF既不支持也不反对临床医生提供该服务。

依据USPSTF系统标准发现至少有一项非常完美的证据支持该服务能改善临床终点，对于患者弊利相当，仅作一般推荐。

D级：USPSTF不支持临床医生常规向无症状患者提供该服务。

依据USPSTF标准得到证据表明该项服务是无效的或者该项服务对患者弊大于利。

I级： USPSTF认为该服务的提供与否依据不足，不做推荐。

支持该服务的依据不足，或依据可信度低，或者依据存在矛盾，对患者的利弊不能权衡。

为了完成指南并优先发表于THYROID，指南经过美国甲状腺协会理事会的审批。

指南中的任何成员都没有利益冲突。

表1就是指南的一个概况，完整的推荐列表在附录A中。

需要注意的是，虽然大部分指南的推荐得到了普遍认可，但是有2条推荐，个别委员不同意其作为指南的最终推荐。

这2条有分歧的推荐分别为9和76，不同观点详见报告的主体部分。

指南的终稿要经过ATA董事会以及BTA,EANM,ETA,AME,KTA,LATS的一致同意。

最后，委员会意识到关于甲状腺和妊娠及产后期之间的相互影响的认知正在不断的更新，需要大量新的数据进一步完善。

目前的指南只适用于新证据出现之前，新的证据可能会完善我们的理解，明确新领域的重要性，甚至反驳现在指南中的一些推荐。

目前，我们希望这一指南能够为临床医师提供有用的信息并对达到终极目标——对妊娠女性及他们未出生的孩子提供最高质量的临床护理，有所帮助。

妊娠期甲状腺功能检测问题1妊娠期甲状腺功能评价标准应该如何变化？为了满足妊娠期代谢需求的增加，甲状腺通过改变甲状腺激素系统和下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节来适应这一变化（4,5）。

因此健康妊娠女性的甲状腺功能的检测结果不同于非妊娠女性。

这就要求对所有甲状腺功能的检测指标建立妊娠特异性和理想的孕期特异性甲状腺功能参考范围，尤其是像TSH和游离甲状腺素（FT4）这种被广泛应用的检测指标。

循环总T4(TT4) 和甲状腺结合球蛋白（TBG）水平在妊娠6-8周增加，并且维持高水平直到分娩。

HCG 的促甲状腺激素作用导致了妊娠第一阶段血清TSH的降低（5,6）.因此在妊娠期间，女性的血清TSH下限较妊娠前低，往往低于TSH的传统的下限水平0.4mIU/L(7,8)。

大多数研究也报道了随着妊娠的进展，血清FT4水平有一个大幅的下降（7,9,10）。

妊娠期由于受到甲状腺结合球蛋白（TBG）水平的增加和白蛋白水平的下降的影响，对妊娠女性的血清进行FT4检测就很复杂，血清FT4的的免疫法测定也变得不可靠了（11,12）。

因此应该结合分析法来检测血清FT4水平。

问题2妊娠的三个特定时间段甲状腺功能正常参考范围是什么？一篇文献提供了一个强有力的依据：在妊娠过程中，TSH的参考范围有所下降，与非妊娠女性的惯用的0.4-4mIU/L的参考范围相比，血清TSH的正常下限和正常上限分别降低了0.1-0.2mIU/L和1.0mIU/L。

在妊娠第一阶段血清TSH下降幅度最大，并且是短暂的，这明显与HCG水平相关，因为它在妊娠早期就已经处于较高水平（见表2）。

除Marwaha等的研究以外，在妊娠的三个特定阶段，其他几个研究各阶段对应的血清TSH中位数基本是吻合的。

Marwaha等的研究出现了妊娠期的一个高TSH水平，原因尚不清楚。

血清TSH和它的参考范围在妊娠第二和第三阶段逐渐增加，值的注意的是，我们发现TSH的参考范围仍然比非妊娠女性的低（13,15）。

因为多胎妊娠的女性的HCG水平比单胎妊娠高，使得双胎妊娠女性的TSH参考范围的下调幅度较单胎妊娠女性的更大（19）。

一项63位女性hCG>200,000IU/L的研究中，有67%的孕妇TSH水平受到了抑制（<或者=0.2 mIU/L），如果孕妇的hCG>400,000IU/L，全部孕妇的TSH水平都会受抑（20）。

很小比例的女性的TSH受到很大抑制（<0.1mIU/L）,但仍然属于正常的妊娠。

血清TSH水平有一些轻微的种族差异，黑人和亚裔女性的TSH均值约在0.4mIU/L，较白人女性低；在妊娠的整个过程中，这些差异持续存在（21,22）。

居住在荷兰的摩洛哥，土耳其或者苏里南女性的TSH均值约为0.2-0.3 mIU/L，比荷兰女性低（23）。

TSH参考范围也因分析方法的不同而出现轻度波动（24）。

亚临床甲亢与不良的妊娠结局没有关联，因此在检测范围内的TSH水平就不太可能有临床意义（25）。

推荐1应该在处于碘营养理想状态的人群中制定妊娠特定三个阶段的TSH参考范围。

B级。

推荐2如果在实验室中不能获得妊娠特定三个阶段的TSH参考范围，推荐使用下面的参考范围：妊娠第一阶段0.1-2.5 mIU/L;第二阶段 0.2-3.0 mIU/L；第三阶段 0.3-3 mIU/L。

I级。

问题3在妊娠期间，评估FT4的最佳方法是什么？FT4指数正常范围的计算是用TT4×T3摄取值或者是TT4和TBG的比值，但是目前还没有建立参考人群的妊娠特定三个阶段FT4指数参考范围。

血清TT4中仅仅有0.03%不与血清蛋白结合而是以游离形式存在用于组织摄取，血清TT4水平是nmol级，而FT4是pmol级。

由于高浓度的结合型T4的存在，FT4的检测是非常有难度的，尤其是在像妊娠这种结合蛋白水平异常的情况下。

平衡透析法和超滤技术是将游离T4从结合T4中分离出来的物理方法，然后分析透析液和超滤液，这种基于传统的平衡透析或者超滤技术检测方法是费时费力，价格昂贵，没有得到广泛的应用。

FT4的免疫检测方法打破了原始的平衡，很可能出现误差，这种方法易受稀释程度，温度，缓冲液成分，亲和力，T4抗体浓度和血清样本的T4结合力等因素影响（26）。

血清样本的高TBG水平会导致高FT4水平，而血清白蛋白水平低也可能导致低FT4水平。

为了减少非特异性的结合并且中和非酯化脂肪酸（NEFA）对血清FT4的影响，一些检测方法增加了白蛋白；但白蛋白和T4结合，当白蛋白增加到足够量的时候就会打破平衡。

不过，目前使用的FT4免疫测定法在大多数情况下是相当不错的，如实报告了在甲状腺激素缺乏时FT4的低水平和在甲状腺激素过量时FT4的高水平（27）。

与非妊娠女性相比，妊娠女性的血清特点是TBG水平和非酯化脂肪酸水平较高，血清白蛋白水平较低。

目前许多FT4的免疫检测没有把稀释因素的影响考虑在内（26,28）。

因检测方法不同，妊娠期FT4的参考范围变化很大，因此对FT4水平的解释就需要方法特异性的参考范围(11,12,29)。

此外，所研究人群的碘营养状态也影响这个参考范围。

然而通常制造商推荐实验室建立自己的参考范围，但在临床实践中这是不切实际的。

为了建立独立的方法特异性和妊娠特异性的参考范围，纳入像妊娠这种特殊情况的样本人群也是非常难的。

实验室也通常采用制造商所提供的参考范围，可这种参考范围通常没有说明样本人群是否是妊娠女性，也可能碘营养状况和种族在一定程度上有所不同，这样就在妥协了制造商所提供的源于各种人群的参考值范围。

当前对妊娠期FT4评估的不确定性使FT4免疫检测法受到质疑（30,31）。

相比于FT4，TT4和FT4指数作为两个有效的免疫检测指标展示了与TSH预期的负相关关系（30）。

作者们讨论用免疫检测方法对妊娠女性的血清进行TT4检测很可能优于FT4检测，因为它通过甲状腺激素摄取试验计算FT4指数，从而将妊娠期TBG增加50%这个因素也考虑在内，使结果更加切合实际。

测定FT4方法的最新的、重要的进展是固相萃取-液相色谱质谱法（LC/MS/MS）。

与免疫检测方法相比，它具有更高的特异性，也很有潜力应用于FT4、FT3的常规评估。