呼出气一氧化氮在儿童哮喘中的临床价值read1
呼出气一氧化氮在4~9岁支气管哮喘儿童诊断及治疗中的价值

curve was 0.897,and the optimal FeNO diagnostic critical point was 3 1.7 ppb.After treatment,FENO levels were sig n if icantly lower than that before treatment,and FEVI% levels were sign ificantly higher than before treatment,FEVI% a n d FENO levels between com— bination therapy and monotherapy were compared,CONCLUSION FeNO level had a higher diag n ostic va lue f or bronchial asthma in children aged 4~9 years,and could better evaluate the clinica l treatment effect. Key words exhaled nitr ic oxide;children;bronchial asthma;diag n osis Fir s t-author’s address Nanxiang Hospital, Jiading Distr ict, Shanghai, 201 802,China
dren aged 4~9 years.M ETHODS 240 children aged 4~9 years with cough,chest tightness,and wheezing,who were admitted to our hospita l from February 2014 to Febru ary 2016,were included in this study.Among them,144 patients with bronchia l asthma were group A,and the f irst diagnosis was 105 patients in gr oup 1 were treated with regular therapy and 39 patients in g roup I1 were treated with regular therapy;96 patients with non—asthm a gr oup were in g roup B.The NIOX NO detector was used to detect FENO in each
呼出气一氧化氮联合肺功能检测在儿童胸闷变异性哮喘诊断中的价值

支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道炎症性疾病,近年来随着人们对哮喘认识的逐步深入,现已发 现哮喘可以表现为不同的形式,如胸闷变异性哮喘doi : 10. 3969^.8811.1009 -6663.2021.07.006作者单位*650032云南昆明,中国人民解放军联勤保障部队第九二O 医院儿科呼出气一氧化氮联合肺功能检测在儿童胸闷变异性哮喘诊断中的价值周伟李海霞肖少波傅大干【摘要】 目的 探讨呼出气一氧化氮(fGctional exhaled nitric oxide $ FeNO )联合肺功能检测指标诊断胸 闷变异性哮喘(chest tightness variant asthma ,CTVA )的价值o 方法 选取我院2015年1月至2019年12月收治的以胸闷作为唯一或主要临床表现的患儿92例,其中CTVA 组31例,对照组61例!两组患儿行FeNO 及肺功能联合检查,绘制受试者工作特征(1(01x 0 operating characteristic , ROC )曲线,比较各参数的诊断价值。
结果 CTVA 组患儿FeNO 值高于对照组(P <0. 05), FEF50% FEF75及MMEF 值均低于对照组患儿(P <0. 05) ;FeN O 值与 FEF50%FEF75%MMEF 值呈现负相关(r = -0. 560,r= -0. 559,r = - 0. 606 , P <0. 05 ); Fe-NO 值诊断CTVA 的AUC 为0. 870(P<0. 05),敏感度为83. 9% ,特异度为83. 6% ,FeNO 值和FEF75联合诊断CTVA 的AUC 最大(0.907,P<0.05),敏感度为85. 2% ,特异度为87.1%。
结论FeNO 值联合小气道功 能检测可以提高对CTVA 诊断的效能,可为CTVA 的筛查及诊断提供有力的临床应用价值°【关键词】 呼出气一氧化氮&肺功能;儿童;胸闷变异性哮喘&联合诊断Diagnostic value of fractional exhaled nitric oxiCe (FeNO ) combined with pulmonary function parameters inchildren with chest tightness vadant asthmaZHOU Wet , LA Haida , XIAO Shao-Co , FU Da-ganDepartmeni O Pediatriep , the 920 Hospital O Joint Logistic SoppoO Force O Chinese PLA , Kunming , Yunnan650032 , Chtna(Abstract ) Objective To analyze the diagnostic value of fractional exhaled nitric oxide ( FeNO) combinedwith puionaG functional parameters in children with chest tightness variant asthma ( CTVA) . Methods From Jan-uag 2015 to December 2019, a total of 92 children with chest tightness as the sole presenting manifestation were se-ecid , cnceudcng31 cas8scn ih8CTVAgooup and 61 cas8scn ih8coniooegooup.F8NOand oih8opuemonaoyfuncicon parameters were measured , and it used receiver-operating characteristic ( ROC ) curve analysis to compare the sensi- tivith and specificith among the d iagnostic parameters. ResultsThe value of FeNO was significantly higher in theCTVA group than in the control group (P <0. 05), and the value of MEF50, MEF75 and MMEF were significantlylower in the CTVA group than in the control group ( P < 0. 05 ). The level of FeNO was neaatively correlated withFEF50, FEF75 and MMEF ( r = - 0. 560, r = - 0. 559 , and r = - 0. 606, respectively , P < 0. 05 ) . The AUC of FeNO diagnosing CTVA was 0. 870 ( P < 0. 05 ) , the sensitivith was 83. 9% , and the specificith was 83. 6% . TheAUC of FeNO combined with FEF75 was the largest ( 0. 907, P < 0. 05 ) , and the sensitivith was 85. 2% and the spe cificith was 87. 1 % . Conclusion FeNO combined with puionaG function parameters has significant efficiency forthe diaynosis of CTVA and can provide a powerful clinical application for CTVA screening and diagnosis.(Key words ] fractional exhaled nitric oxide ; puionaG function ; chii ; chest tightness variant asthma ; com-bcned dcagnoscs(chest tightnc s vaGant asthma , CTVA ),因以胸闷作为唯一症状,而常常被漏诊及误诊[1]!目前临床上主要通过病史、临床资料以及支气管激发试验或舒张试验相结合予以诊断,而该方法操作较复杂,耗时较长,同时受试患儿存在支气管痉挛的风险。
呼出气一氧化氮测定在儿童哮喘治疗中的作用分析

效 B受体激 动剂的使 用情况、 肺功 能指标 以及 急性发作 次数之 间无 明显的差 异 , P>0 . 0 5 , 具 有可 比性 。两组 患儿的吸 入糖皮质激 素使 用量之间有明显的差异 , P< 0 . 0 5 , 差畀具有 统计 学意义 。结论 : 在 儿童 哮喘 治疗当 中加入 呼 出气一氧 化 氮( F e N O) 测定对 于吸入糖皮质激素 可以起 到指导作用。对 于儿童哮喘 的检 测 以及 以吸入糖 皮质 激素 为主的治疗 方 案有重要 的意义 , 如何将 呼 出气一氧化氮 ( F e N O) 整合如 整个儿童哮喘的诊断和治疗 , 仍 然需要探 究不断。
・
2 9 6 4・
吉林医学 2 0 1 6年 1 2月 第 3 7卷第 1 2期
呼 出气 一 氧化 氮 测 定在 儿 童 哮 喘治 疗 中的 作 用 分 析
江剑华 , 王永清 ( 苏州大学附属第三 医院儿科 , 江苏 苏州 2 1 3 0 0 3 )
[ 摘
要] 目的 : 对呼 出气一氧化氮 ( F e N O ) 测定在 儿童哮喘 治疗 中的作 用 予以分析和探 讨 。方 法 : 1 0 8例儿 童哮
喘 患儿随机均分 为观 察组 和对照组。对照组 患儿采 用儿童哮喘控 制水平 分级 进行 治疗方案调整 ; 观 察组 惠儿在 对照组 的基础上结合呼 出气一氧 化氮( F e N O ) 检测 。对 两组 患儿进行 为期 8个月的随访 , 对治疗后 两组 患儿 的短效 B受体激动 剂的使 用情 况、 肺功能指标 、 吸入糖 皮质激素使用量 、 治疗期 间的急性发作 次数等进行观察和 比较 。结果 : 两组 患儿的短
P> 0 . 0 5 , 差异具有可 比性 。两组患儿 的吸人 糖皮质激 素使用 量之 间有 明显 的差异 , P< 0 _ 0 5 , 差异 具有统 计学意 义 。见表
呼出气一氧化氮测定在儿童支气管哮喘预测及诊断中的应用价值

2018年8月临床医学DOI :10.19347/ki.2096-1413.201824031作者简介:薛涛(1973-),男,汉族,陕西佳县人,主任医师,学士。
儿童支气管哮喘是始发于5岁前常见的异质性慢性气道炎症,哮喘发作时,咳嗽和喘息呈阵发性发作。
若治疗不及时,将引发气管痉挛、呼吸衰竭等症状,严重危害患儿的生命安全。
目前,临床上常以支气管激发试验联合临床症状来诊断支气管哮喘,其具有高度灵敏度,但诊断方式较为复杂[1-2]。
经长期研究证实,哮喘预测指数(asthma prediction index,API )可以有效预测喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性,具有高特异性[3]。
而呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO )浓度测定在儿童哮喘诊断和病情监测中亦发挥着一定作用[4],且操作简单方便,适于低龄儿童。
基于此,本研究通过观察儿童FeNO 浓度与API 之间联系,旨在探讨FeNO 测定在儿童支气管哮喘预测及诊断中的应用价值。
1资料与方法1.1一般资料本研究经我院伦理委员会批准,研究对象选取2014年11至2017年3月我院的喘息患儿179例和同期非喘息儿童40例,纳入标准:①年龄低于3岁;②1年内喘息次数<4次;③未确诊为支气管哮喘[5]。
排除标准:①近期接受吸入型糖皮质激素或白三烯调节剂等相关治疗者;②合并先天性气管异常者;③气管异物者。
喘息患儿接受API 评估,将其分为API 阳性组(107例)和API 阴性组(72例),另将非喘息儿童归为正常组(40例)。
正常组男25例,女15例;年龄21~36个月,平均年龄(29.93±6.28)个月;API 阳性组男61例,女46例;年龄30~35个月,平均年龄(30.12±5.83)个月;API 阴性组男38例,女34例;年龄28~36个月,平均年龄(30.70±6.12)个月。
呼出气一氧化氮在儿童支气管哮喘诊断中的应用分析

呼出气一氧化氮在儿童支气管哮喘诊断中的应用分析发表时间:2016-01-21T15:26:09.950Z 来源:《医药前沿》2015年第30期供稿作者:刘学锋甘玉燕[导读] 福建医科大学附属宁德市医院福建宁德支气管哮喘的本质是气道变应原性慢性炎症,目前临床上儿童支气管哮喘的诊断主要依据典型的临床症状、体征和肺功能检查。
刘学锋甘玉燕(福建医科大学附属宁德市医院福建宁德 352100)【摘要】目的:探讨呼出气一氧化氮(FeNO)检测在儿童支气管哮喘(AS)诊断中的应用。
方法:儿童支气管哮喘患者62例,其中首次诊断支气管哮喘的41例为A组,而规律性应用糖皮质激素达6周以上的支气管哮喘患儿21例为B组,选健康儿童39例为对照组。
使用NO测定仪测定FeNO水平,以临床症状和支气管舒张试验为哮喘诊断的金标准。
结果:A组为(47.15±31.25)ppb(20.5~69.8ppb);B组为(28.01±17.39)ppb(10.7~38.5ppb);对照组为(12.68±8.80)ppb(6.9~24.2ppb)。
FeNO值A组大于B组和对照组(P<0.05)。
结论:FeNO 对儿童支气管哮喘的诊断和病情评估具有一定的临床应用价值。
【关键词】儿童支气管哮喘;呼出气一氧化氮【中图分类号】R44 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2015)30-0043-01 【Abstract】Objective To study the application of the exhaled nitric oxide (FeNO) detection in diagnosis of bronchial asthma (AS) in children.Methods To select 62 cases of bronchial asthma in children, including 41 cases in diagnosis of bronchial asthma for the first time who are divided into A group , and 21 cases who regularly used the glucocorticoid for 6 weeks or more into B group. At the same time, to select 39 cases of healthy children as the control group. And the FeNO level of these cases was measured by NO measuring instrument, under the gold standard in diagnosis of clinical symptoms and bronchial dilation test. Results The A group was (47.15 ±31.25) ppb (20.5 ~ 69.8ppb);The B group was (28.01 ± 17.39) ppb (10.7 ~ 38.5ppb);The control group was (12.68 ± 8.80) ppb (6.9 ~ 24.2ppb ). The FeNO value of A group was greater than that in B group and the control group (P<0.05). Conclusion FeNO has a certain clinical value in the diagnosis and assessment of bronchial asthma in children. 【Keywords】Bronchial asthma in children; Exhaled nitric oxide支气管哮喘的本质是气道变应原性慢性炎症,目前临床上儿童支气管哮喘的诊断主要依据典型的临床症状、体征和肺功能检查。
呼出气一氧化氮浓度检测在儿童咳嗽变异性哮喘中的应用

摘 要 :目的 探 讨 FeNO 检 测在 儿童 咳 嗽 变异 性 哮 喘 中的 临床 价值 。方 法 选 择 2016年 3月 ̄2017年 3月 在 我 院 确诊 为 CVA
的 患 儿 80例 及 健 康 儿 童 40例 作 为 研 究 对 象 。比较 两组 儿 童 FeNO 水 平 ,比较 FeNO 正 常 的 CVA 患 儿 与 FeNO 升 高 患 儿 的 皮
statistically significant(P<0.05).Compared with the CVA children with normal FeNO,CVA patients with elevated FeNO had higher body mass index,higher skin prick positive rate and s ̄onger intensity,the diference was statistically significant(P<0.05),but there was no significant corelation between FeNO level and lung function in CVA children (P>0.05).Conclusion FeNO can assist in the
强 ,差异 有 统 计 学 意 义 (P<0.05),但 两 组 患 儿 肺 功 能 无 统 计 学 差异 ,CVA 患 儿 FeNO 水 平 与肺 功 能 无 相 关性 (P>0.05)。结 论
FeNo 可 以辅 助 诊 断 cvA。但 不 能作 为 评 估 病 情 严 重程 度 的 指标 。
diagnosis of CVA,but it can not be used as an index to evaluate the sever ity of the disease. Key words:Exhalation nitric oxide concentration;Children;Cough var iant asthma
儿童哮喘诊治中FeNO测定的临床价值
儿童哮喘诊治中FeNO测定的临床价值目的探讨呼出一氧化氮(FeNO)在儿童哮喘诊治中的意义。
方法选取哮喘儿童72例,分为FeNO组GINA组。
比较两组患儿病情严重程度评分(ASS)、抗生素使用率及诊疗花费。
结果FeNO组在6个月(G2)、1年后(G3)FeNO值分别为29±12ppb、16±7ppb,较治疗前(G1)FeNO值明显下降;在研究初始两组ASS、抗生素使用率(%)和诊疗花费/月无明显差别(P>0.05),FeNO组ASS在6个月(G2)、1年后(G3)分别为0.52±0.46、0.65±0.49,较GINA组明显下降(P<0.01);抗生素使用率(%)和诊疗花费/月在6个月(G2)、1年后(G3)均较GINA组明显下降(P<0.01)。
结论动态监测哮喘儿童的FENO值,可预测哮喘儿童发作风险,判断患儿哮喘发作与感染的关系,减少哮喘儿童抗生素的使用率,降低诊治哮喘的费用。
Abstract:ObjectiveTo investigate the value of fraction of exhaled nitric oxide in the diagnosis and treatment of childhood asthma. Methods72 children with asthma were were divided into FeNO group and GINA group. Compare two groups of children with the Asthma Severity score (ASS), the antibiotic usage rate and the charge for diagnosis and treatment. ResultsThe mean FeNO were 29±12ppb、16±7ppb at 6 months and 1 year after, distinctly decreased compared with the mean FeNO group at the start study(P<0.05 ). It did not show any significant diffierence between the two groups at the start of the study in ASS , the antibiotic usage rate and the charge for diagnosis and treatment(P>0.05). ASS mean values significantly decrease in the FeNO group at G2 (0.52±0.46) and G3 (0.65±0.49) compared with the GINA group. Both the antibiotic usage rate and the charge for diagnosis and treatment were in the FeNO group at G2 and G3 ignificantly decrease in the FeNO group compared with the GINA group(P<0.01). ConclusionContinuous monitoring of FeNO can predict the risk of asthma attack in children, judge the relationship between the asthma attack in children and infection. and reduce the antibiotic usage rate and the charge for diagnosis and treatmentKey words:Exhaled nitric oxide; Asthma; Child哮喘是一種特异性疾病,病理生理学表现多样,FENO可做为判断哮喘不同表现型的手段。
呼出气一氧化氮测定的临床意义
呼出气一氧化氮测定的临床意义
呼出气一氧化氮(FeNO)测定在临床上具有重要的意义。
一氧化氮是一种气体信使分子,在人体内具有多种生理功能,包括调节血管张力、免疫调节和神经传导等。
在临床上,呼出气一氧化氮测定主要用于以下几个方面的临床意义:
1. 哮喘诊断和管理,FeNO测定可作为辅助哮喘诊断的工具之一。
哮喘患者通常会有气道炎症,导致气道内一氧化氮水平升高。
通过测定患者呼出气中的一氧化氮浓度,医生可以评估患者气道炎症的程度,指导哮喘的诊断和治疗方案的制定。
2. 哮喘控制评估,对于已经确诊为哮喘的患者,FeNO测定也可以用于评估哮喘的控制情况。
监测患者呼出气中一氧化氮的浓度变化可以帮助医生了解患者的炎症状态,从而及时调整治疗方案,提高哮喘的控制水平。
3. 慢性阻塞性肺疾病(COPD)的评估,除了哮喘外,FeNO测定也在COPD的评估中发挥作用。
一些研究表明,COPD患者呼出气中的一氧化氮水平可能与炎症程度相关,因此FeNO测定可作为COPD患者炎症状态的评估指标之一。
4. 气道炎症监测,除了哮喘和COPD,FeNO测定还可以用于其他气道炎症性疾病的监测,如过敏性鼻炎等。
通过监测呼出气中一氧化氮的浓度,可以帮助医生评估患者的炎症状态,指导治疗方案的制定。
总之,呼出气一氧化氮测定在临床上具有重要的意义,可以作为哮喘诊断和管理的辅助工具,帮助评估哮喘和其他气道炎症性疾病的炎症状态,指导治疗方案的制定,提高患者的生活质量。
呼出气一氧化氮测定诊断小儿咳嗽变异性哮喘的价值体会
临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical2019 年 第 6 卷第 8 期2019 Vol.6 No.872呼出气一氧化氮测定诊断小儿咳嗽变异性哮喘的价值体会程春华(黑龙江省牡丹江市中医医院,黑龙江 牡丹江 157000)【摘要】目的 观察呼出气一氧化氮FeNO 测定诊断小儿咳嗽变异性哮喘的临床价值。
方法 选取我院2017年2月~2018年5月收治的30例咳嗽变异性哮喘患儿,作为观察组;非咳嗽变异性哮喘患儿,作为对照组。
两组患儿均接受呼出气一氧化氮测定,对比两组的诊断结果。
结果 治疗前、后,两组患儿FeNO 测定值进行比较,差异性均显著,P <0.05。
结论 小儿咳嗽变异性哮喘中,采用FeNO 测定诊断,诊断效果较好,建议在小儿咳嗽变异性哮喘检查中应用。
【关键词】呼出气;一氧化氮;测定诊断;小儿咳嗽变异性哮喘;临床价值【中图分类号】R725.6 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.08.72.01咳嗽变异性哮喘,也可以叫作咳嗽性哮喘CV A ,主要表现为慢性咳嗽,属于比较特殊的哮喘类型。
发病原因和气候、药物、病毒感染等因素有关[1]。
本次研究,采用呼出气一氧化氮FeNO 对咳嗽变异性哮喘患儿、非咳嗽变异性哮喘患儿进行测定,分析诊断效果。
1 资料与方法1.1 一般资料将我院2017年2月~2018年5月,同期收治的相同人数(30例)咳嗽变异性哮喘患儿、非咳嗽变异性哮喘患儿,分别作为观察组和对照组。
两组均通过儿童慢性咳嗽诊治标准[2],经胸部X 线检查确诊,两组患儿家长均签署了知情同意书,排除过敏性病症者、其他变态反应性病史者、并发急性呼吸道感染者。
观察组中男性、女性比例显示为:16:14;年龄收集的区间为4~12岁,平均年龄(8.5±2.6)岁; 病程收集区间为1~3.2个月,平均病程(2.1±0.6)个月。
对照组中男性、女性比例显示为:17:13;年龄收集的区间为5~10岁,平均年龄(7.5±2.4)岁。
评估呼出气一氧化氮(FeNO)测定对儿童支气管哮喘诊断的临床价值
组别 观察组(狀=765) 对照组(狀=700)
PaCO2(mmHg) 52.79±8.61 31.24±2.35
PaO2(mmHg) 75.28±4.52 87.47±3.56
犘
<0.05
<0.05
3 讨论 随着研究的不断深入,近年来,越来越多的学者[34]提议
1.2.2 肺功能检测 选择 Mas.terScreen型肺功能仪 (德国耶格公司),同样,在测定前对研究对象常规宣教,告知 其一般注意事项;所 有 儿 童 反 复 测 量 3 次 及 以 上,将 相 关 指 标3次测量的平均值作为最终结果,测量指标包括 PaCO2、
PaO2、FEVl/FVC及 FEVl%四项。 1.3 观察指标
(下转至第52页)
50
临床研究
Women'sHealthResearch
2018年5月第9期
表1 观察两组患者的术中、术后各项指标状况(狓珔±狊)
分组
观察组(狀=28) 对照组(狀=28)
狋 犘
手术时间 (min)
45.33±4.13 50.84±4.23
4.362 0.001
术中出血量 (mL)
对两组对象各自的FeNO、FEVl/FVC及FEVl%水平以 及 PaCO2、PaO2 水 平 进 行 统 计,计 算 上 述 指 标 的 组 内 平 均 值。
1.4 统计学分析 采用统计学软件 SPSS20.0分析 处 理 各 项 研 究 数 据,计
量数据用(狓珔±狊)表示,数据组间比较差异用狋检验,当 犘 < 0.05时,表示数据之间的比较差异显著,具有统计学意义。 2 结果 2.1 两组对象 FeNO、FEVl/FVC及 FEVl%水平比较
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呼出气一氧化氮在儿童哮喘中的临床价值干欣欣 [摘要]哮喘是一种气道慢性炎症性疾病,已成为儿童中最常见的慢性疾病之一。
临床上对哮喘的诊断及治疗主要依据临床表现及肺功能,但两者并不能反映气道炎症。
呼出气一氧化氮(exhaled nitric oxide,eNO)作为气道炎症的标志物,与气道炎症有显著相关性。
eNO检测方法具有无创、简单、方便、特异性好等优点,在临床应用方面具有明显优势。
该文介绍了NO在气道中的代谢及其作用,并从哮喘的诊断及鉴别诊断、哮喘管理方面阐述eNO检测在儿童哮喘临床应用中的研究进展。
哮喘;呼出气一氧化氮;哮喘诊断;哮喘管理Clinical value of exhaled nitric oxide in childhood asthma GAN Xin-xinBAO Yi-xiaoPediatric RespiratoryDepartment, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, China [ Abstract] Allergic asthma is a chronic obstructive disease of the airways characterized by airway hyperresponsiveness,inflammation and remodeling. Exhaled nitric oxide (eNO) level is highly correlated with eosinophilic airway inflammation. Since the advantage of noninvasion, convenience, and specificity of eNO measurement ,it has been widely used as a biomarker. In this article eNO metabolism and its effects on airway physiology and pathophysiology are described. The usefulness of eNO in asthma diagnosis and management is discussed in Asthma; Exhaled nitric oxide; Asthma diagnosis ; Asthma management 10. 3760/cma. j. issn. 1673-4408. 2012.03. 009200092 上海交通大学医学院附属新华医院小儿呼吸科性和敏感性,尤其是对成年人哮喘而言,国外已有不Jongste等[圳对151例哮喘患儿的研究结果也显示细胞性哮喘、中性粒细胞性哮喘、少粒细胞性哮喘和@@[1 ] Wadsworth S,Sin D,Dorscheid D. Clinical update on the use of bio markers of airway inflammation in the management of asthma. J Asthma Allergy, 2011,4:77-86.@@[2] Brightling CE,Symon FA,Birring SS,et al. Comparison of airway immunopathology of eosinophilic bronchitis and asthma. Thorax, 2003,58(6) :528-532.@@[3] Lane C,Knight D,Burgess S,et al. Epithelial inducible nitric oxide synthase activity is the major determiant of nitric oxide concentra tion in exhaled breath. Thorax,2004,59(9) :757-760.@@[4] Benson RC,Hardy KA,Morris CR. Argiuase and arginine dysregula tion in asthma. J Allergy(Cairo) ,2011:736319.@@[5] Buchvald F,Baraldi E,Carraro S,et al. 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