非综合征性先天缺牙相关基因的研究进展
非综合征性先天缺牙相关基因的研究进展叶年嵩;王晟【摘要】先天缺牙是牙发育过程中的数目异常，包括个别牙先天缺失、多数牙先天缺失和先天无牙症。
先天缺牙根据是否有伴发症状可分为综合征性和非综合征性，表现为常染色体的显性或隐性遗传、X-连锁遗传特性等。
先天缺牙可以是有家族遗传史的，也可以是散发的。
本文就与非综合征性先天缺牙有关的配对盒基因-9、肌节同源盒基因-1、轴抑制基因-2和外胚叶发育不全综合征基因的研究进展作一综述。
%Tooth agenesis refers to tooth absence during tooth development, including hypodontia, oligodontia and anodontia. Tooth agenesis, which is grouped into syndromic and non-syndromic (isolated) types according to the existence of concomitant abnormalities, could be trigered by autosomal dominant, autosomal recessive and X-lin-kage inheritence under either family or isolated backgroud. Progress involving paired box gene-9, muscle segment homeobox gene-1, axis inhibitor-2, ectodermal dysplasia in associate with non-syndromic tooth agenesis is reviewed here.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2011(038)004【总页数】4页(P416-418,422)【关键词】非综合征性先天缺牙；配对盒基因；肌节同源盒基因；轴抑制基因；外胚叶发育不全综合征基因【作者】叶年嵩;王晟【作者单位】四川大学华西口腔医院正畸科成都610041;四川大学华西口腔医院正畸科成都610041【正文语种】中文【中图分类】Q786先天缺牙是牙胚在形成过程中未能发育和未形成牙齿的先天性异常，或是发生在牙胚发育早期，即牙蕾形成期的先天性异常。
先天缺牙常发生在侧切牙、第二前磨牙和第三磨牙。
按缺牙的数量可分为个别牙缺失、多数牙缺失和先天无牙症。
先天缺失6颗以下的为个别牙缺失，先天缺失6颗及6颗以上（不计第三恒磨牙）者为多数牙缺失，而全口完全先天无牙则为先天无牙症。
根据是否伴发症状，先天缺牙又常被划分为1）综合征性先天缺牙：先天缺牙并伴随全身其他器官系统的发育异常，临床上较常见的伴发疾病有单纯性唇腭裂，少汗性外胚叶发育不全，角膜、虹膜中胚层发育障碍，witkop牙-甲综合征等；2）非综合征性先天缺牙（单纯性先天缺牙）：仅有牙齿的先天缺失。
先天缺牙既有家族遗传史的，也有散发的，表现为常染色体显性遗传、隐性遗传或X-连锁遗传等。
与非综合征性先天缺牙有关的基因有配对盒基因（paired box gene，pax）-9、肌节同源盒基因（muscle segment homeobox gene，msx）-1、轴抑制基因（axis inhibitor，axin）-2和外胚叶发育不全综合征基因（ectodermal dysplasia，eda）。
1 配对盒基因-9人类pax-9基因位于染色体14q12～q13，其mRNA长度为1 630 bp，由4个外显子构成。
外显子1为非转录区。
外显子2、3、4为编码区，编码341个氨基酸，其中第4～131位氨基酸为pax-9基因DNA结合域，位于第2个外显子内的这个序列高度保守，是pax-9基因的重要功能域，具有和某些基因启动子的固定核苷酸序列结合而启动基因转录的功能，其在胚胎的发育过程中对多种组织器官的发育起重要的调控作用。
纯合子pax-9基因缺陷小鼠于出生后不久很快死亡，这些小鼠存在全部牙缺失以及一系列颌面部发育缺陷，其牙胚发育阻断于蕾状期。
即pax-9基因是牙发育到蕾状期后能继续发育所必需。
自从报道人类pax-9基因突变导致牙缺失以来，目前国内外共报道了20种和先天缺牙有关的pax-9基因突变型[1-16]。
以往发现，pax-9基因突变主要位于外显子2；近来发现，外显子1、3、4上位点的突变导致多数牙缺失。
以上研究中的基因型均对应出现先天性多数牙缺失的表现型，这些患者的恒牙多数缺失，缺失牙的牙位涉及切牙、前磨牙和磨牙，部分患者的乳牙也有所受累，而且受累的主要是乳磨牙。
这些研究结果都证明，pax-9基因突变与先天性缺牙密切相关。
2 肌节同源盒基因-1人类msx-1基因位于染色体4p16.1上，全长1 713 bp，包含2个外显子，所编码的蛋白质为含297个氨基酸的转录因子，在牙发育各个时期的诸多组织中表达，是成纤维细胞生长因子和骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信号传导网络中的重要调控分子[17-18]。
纯合子msx-1基因缺失的小鼠颅面发育缺陷，磨牙牙胚的发育阻断于蕾状期[19]。
还有学者发现，msx-1基因在牙胚外胚间充质中表达，其部分碱基的缺失可使BMP-4和成纤维细胞生长因子-3的表达受到抑制，而将bmp-4加入msx-1基因突变的牙培养液里，可恢复牙胚的发育。
在人类，msx-1基因突变同样能引起少牙症。
Vastardis等[20]发现，人类4p16位点上msx-1基因同源异型框序列发生G587C错义突变，致使相应的氨基酸精氨酸（arginine，Arg）196脯氨酸改变，蛋白质的热稳定性降低，DNA结合能力以及与其他转录因子的相互作用都受到影响，从而导致第二前磨牙和第三磨牙先天缺失。
van den Boogaard等[21]发现，msx-1基因的外显子1上的序列发生C314A错义突变，导致氨基酸S105x改变，引起牙缺失和口面裂。
Lidral等[22]发现，msx-1基因发生T182A的错义突变，致相应的第61位氨基酸由蛋氨酸（methionine，Met）变为赖氨酸，可能干扰了Msx-1和远端较小的同源异形盒（distalless homeobox，Dlx）聚合体的形成，进而引起牙发育障碍和先天缺失。
Mostowska等[23]发现，msx-1基因发生的C581T的错义突变，导致相应的氨基酸A194V发生改变。
譬如一患者有14颗恒牙先天缺失，但没有乳牙的先天缺失，而且其家族中没有先天缺牙的情况；但该患者的父母有与患者相同的msx-1基因突变，却没有牙齿缺失。
对于这种情况，研究者们认为，其一该家族的先天缺牙疾病不是完全显性的，其二这一现象可能支持关于少牙畸形是由多个基因突变导致的。
袁林天等[24]发现的与先天缺牙有关的msx-1基因上的3个可能的单核苷酸多态性位点均位于外显子1中，而且来自不同家系的3名患者的基因在这3个位点上同时出现杂合突变。
其中，G311A的错义突变，导致对应的氨基酸由甘氨酸（glycine，Gly）变为天冬酰胺；C402A的同义突变，导致对应的密码子由CCC 变为CCA，但仍编码脯氨酸；C458T的错义突变，导致对应的氨基酸由丙氨酸（alanine，Ala）变为缬氨酸。
他们发现，3个多数牙先天缺失患者的msx-1基因突变位点相同，但缺牙的位置、数目等临床表现却不尽相同。
对于这种现象，他们认为原因有三：1）msx-1不是先天缺牙的唯一致病基因，先天缺牙可能由多个基因突变引起；2）同一基因的不同位点，遗传方式可能不同；3）基因的突变是否影响蛋白质的功能，其功能可能还受到环境因素、种族、性别和分子调控网络等诸多因素的制约。
也有学者认为msx-1基因突变不仅与散发的先天缺牙有关，而且也与综合征性的先天缺牙有关，如先天缺牙和指甲发育不良等Witkop综合征，先天缺牙伴发口面裂等畸形。
3 轴抑制基因-2除msx-1和pax-9基因外，先天缺牙还可能和axin-2基因突变有关。
axin-2基因表达产物是Wnt信号转导系统的负性调控因子，而Wnt信号转导系统在组织发育和肿瘤发生过程中起重要作用。
Lammi等[25]发现的2例位于axin-2基因上的位点突变导致的非综合征性先天缺牙伴发结直肠癌的病例，证明了Wnt信号通路与牙发育有关，同时也提示先天缺牙可能有伴发癌症的危险。
Mostowska等[23]调查了一群已排除msx-1和pax-9基因突变的先天缺牙人群，发现了3个位于axin-2基因的异常位点：c.956＋16A＞G、c.1060-17C＞T、c.2062C＞T。
以上的研究表明，axin-2基因异常所引起的表达产物的改变将导致异常激活或抑制Wnt信号通路，从而对牙的发育产生影响，甚至导致肿瘤的发生。
4 外胚叶发育不全综合征基因研究显示，eda基因突变会导致X染色隐性遗传的X连锁少汗性外胚叶发育不全（X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia，XL-HED），男性患者表现为典型的汗腺发育异常、毛发稀疏和牙发育不全三联征；而女性患者的症状较为多样，从轻微到严重均有。
XLHED导致的缺牙属于综合征性先天缺牙，但是近来的研究显示，eda基因突变也可导致非综合征性先天缺牙。
eda基因定位于Xq12～13.1，其编码的蛋白质属于肿瘤坏死因子配体家族。
eda基因极易发生突变，其碱基突变可分布于1～9外显子以及内含子及其连接处，从而导致eda基因编码的蛋白质功能改变。
eda基因在小鼠牙的形态发育中起重要的调控作用。
一个家族由于eda基因上的错义突变（p.Arg65Gly），导致其X连锁非综合征性先天缺牙[26]；一个家族由于eda基因上的错义突变（p.Gln358Glu），导致其家族X连锁非综合征性先天缺牙[27]；一个家族由于eda基因上的错义突变（p.Thr338Met），导致其X连锁非综合征性先天缺牙[28]。
Song等[29]调查了15个无家族相关的非综合征性先天缺牙的男性患者，发现了3个位于eda基因的突变位点（p.Ala259Glu、p.Arg289Cys、p.Arg334His）。
从以上的研究可见，eda基因突变不仅可以导致XLHED，也可导致X连锁非综合征性先天缺牙，而且主要影响到男性家族成员。
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非综合征性唇腭裂的染色体基因位点研究进展
非综合征性唇腭裂的染色体基因位点研究进展诸葛绪清【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2011(38)1【摘要】Cleft lip with or without cleft palate (CL/P) is one of the most common congenital deformity which is considered as a combination factors of genetic and environment. More risked genes have been found under the great development of the molecular genetics. This context is a review on the novest CL/P-linked research about the locus of the risk candidate genes on the chromosomes.%唇腭裂是常见的先天畸形之一,遗传因素在其发生中发挥着极其重要的作用.随着分子遗传学的发展,越来越多的易感基因被发现.本文就与非综合征性唇腭裂相关的染色体基因位点、与单纯性腭裂相关的染色体基因位点研究进展作一综述.【总页数】4页(P63-66)【作者】诸葛绪清【作者单位】四川大学华西口腔医院唇腭裂外科,成都,610041【正文语种】中文【中图分类】Q754【相关文献】1.染色体基因位点与非综合征性唇腭裂致病机制的关系 [J], 徐滨;周京琳;李伟2.常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的NOTCH3基因位点及临床特点分析 [J], 文周;周亮;吕博文;莫桂玲;宋玮;钟建新;3.常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的NOTCH3基因位点及临床特点分析 [J], 文周;周亮;吕博文;莫桂玲;宋玮;钟建新4.常染色体显性遗传视网膜色素变性家系的临床表型和致病突变基因位点鉴定 [J], 李菁蒴; 汤苏珍; 刘雅宁; 陈鹏5.新疆地区维吾尔族与汉族阿尔茨海默病患者19号染色体代表性基因位点多态性及民族差异研究 [J], 那扎克提•努尔买买提;马衣日木•赛买提;哈斯也提•依不来音因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
非综合型乳牙列先天性多数牙缺失1例及文献回顾
ｍ Ｒ Ｎ Ａ不 稳定 引起 蛋 白生 产 的显 着 下 降 ，表 明 Ｐ Ａ Ｘ ９盒 基 因 ３ ２ １ ＿ ３ ２ ２ ｉ ｎ ｓ ｇ新 的移 码 突变 作 为 本 例 家族 性非 综合 征 先天 缺牙 的发 病原 因 ．２ ０ １ ３年 Ｂ ｏ ｅ ｉ ｒ ａ Ｊ ｕ ｎ ｉ ｏ ｒ 等嘲 报告家族性先天缺牙新的错义突变 位于 Ｐ Ａ Ｘ ９ 基 因外显子 ２ 杂合突变 Ｃ ５ ０ ３ Ｇ ，导致丙 氨 酸 甘 氨 酸 残 基 １ ６ ８ 的 氨 基 酸 的 改 变
人 类 Ｍｓ ｘ — ｌ（ Ｍａ ｓ ｈ ｈ ｏ ｍ ｅ ｏ ｂ ｏ ｘ 一 １ ） 基 因 位 于染 色
器官的发育异 常 ，可分为单纯型 （ Ｎ ｏ ｎ — ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍ ｉ ｃ ） 和综合征型 （ Ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍ ｉ ｃ ） 先天性缺牙 ２类 ．患儿除 缺牙外 ，遗传 系谱 ：患儿父母及 其弟弟无先天缺
非综合型先天缺牙病因不 明确 ，其发病与遗传 因素 、环境及后天因素有关．基因水平 的认识多集 中在 对盒 基 因 （ Ｐ ａ ｘ ９ ） 和肌 节 同源盒基 因 （ Ｍｓ ｘ １ ） ．
近 年来 研 究 表 明 ，Ｐ ａ ｘ ９基 因是 与 非综 合 征 型 先 天缺 牙关 系最为 密切 的候 选 基 因 之一 ．２ ０ ０ ０年 ，
第 ２期
刘
静 ，等．非综合 型乳牙列先天性多数牙缺失 １ 例及文献 回顾
３ ２１
—
１ ３ ７
３ ２ ２（ ｉ ｎ ｓ Ｇ）一 个新 的移码 突 变 ，３ ２ １ — ３ ２ ２ ｉ ｎ ｓ Ｇ
２ 讨论
２ ． １ 诊 断依 据
ห้องสมุดไป่ตู้
基 因 的 ｍＲ Ｎ Ａ 比 野 生 型 基 因 更 不 稳 定 ， 导 致
非综合征型唇腭裂病因基因的研究进展
ｉ ｅ ｃ ｌ ｅ ｆ ｔ ｌ ｉ ｐ ｗ ｉ ｔ ｈ ｏ ｒ ｗ ｉ ｔ ｈ ｏ ｕ ｔ ｐ ａ ｌ ａ ｔ ｅ ， ＮＳ Ｃ Ｌ ／ Ｐ ） 两 种 。Ｓ Ｃ Ｉ ／ Ｐ属
母进 行研 究 ， 结果 显示 Ｉ Ｒ Ｆ ６基 因 突 变 与 ＮＳ Ｃ Ｉ ／ Ｐ的 发 生 存
单基 因 疾 病 或 染 色 体 疾 病 ， 伴 有其他 器官 的先 天畸形。
Ｎ Ｓ Ｃ Ｉ ／ ｐ发 病 率 较 Ｓ Ｃ Ｌ ／ Ｐ 高， 约 占整 个 Ｃ Ｌ ／ Ｐ的 ７ Ｏ Ｌ １ ］ 。 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ ／ Ｐ病 因 比较 复 杂 ， 目前 认 为 遗 传 与 环 境 因 素 在 疾 病 的 发生 中共 同起 作 用 。 随 着 人 类 基 因 组 计 划 的 完 成 ， Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ ／ Ｐ
广 西 医 科 大 学 学 报 Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＧＵＡＮＧＸＩ ＭＥＤＩ ＣＡＬ ＵＮＩ ＶＥＲＳ Ｉ ＴＹ ２ ０１ ５ Ａｐｒ ‘ ’ ； ３２（ ２）
ＲＳＩ
非 综 合 征 型 唇 腭 裂 病 因 基 因 的 研 究 进 展
蒙 宁 牟 云 章 鉴伟
先天性唇腭裂 （ Ｃ ｌ ｅ ｆ ｔ ｌ ｉ ｐ ， ｃ ｌ ｅ ｆ ｔ ｐ ａ ｌ ａ ｔ ｅ ， ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｍｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｔ Ｗ Ｏ ， Ｃ Ｌ ／ Ｐ ） 是一 种Ｉ 临床 上 发 生 率 较 高 的 先 天 缺 陷 性
疾 病 。临 床 分 为综 合 征 型唇 腭 裂 （ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍｉ ｃ ｃ ｌ ｅ ｆ ｔ ｌ ｉ ｐ ｗ ｉ ｔ ｈ ｏ ｒ
叶酸代谢关键酶基因多态性与非综合征性唇腭裂相关性研究进展
叶酸代谢关键酶基因多态性与非综合征性唇腭裂相关性研究进展姚涛【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2017(030)003【摘要】Nonsyndromic cleft of lip with or without palate ( NSCL/P ) is one of the most common congenital birth defects in the maxillofacial region and it is related to genetic factors and environment .Folic acid deficiency , metabolic disorder and the genetic polymorphisms of key metabolic enzymes may be the important factors contributing to NSCL /P .Maternal folic acid intake may reduce the risk of non syndrome cleft lip andpalate .This article will review the relationship among the metabolism of folic acid , the genetic polymorphisms of key enzymes in folate metabolism and NSCL /P .%非综合征性唇腭裂(nonsyndromic cleft of lip with or without palate,NSCL/P)是新生儿颌面部最常见的先天性出生缺陷之一,与遗传因素和多种环境有关.叶酸缺乏、代谢紊乱及介导其代谢的关键酶基因的多态性可能是导致NSCL/P的重要因素,母体孕期摄入叶酸可降低NSCL/P的患病风险.本文就叶酸代谢及介导其代谢的关键酶基因的多态性与NSCL/P的相关性进行综述.【总页数】5页(P310-314)【作者】姚涛【作者单位】63003 遵义,遵义医学院附属口腔医院口腔颌面外科【正文语种】中文【中图分类】R782.2【相关文献】1.叶酸代谢相关基因多态性与山西地区非综合征性唇腭裂的相关性研究 [J], 南欣荣;任一雄;李瑞芳;王江波2.亚甲基四氢叶酸还原酶 C677T 基因多态性与非综合征性唇腭裂关系的研究进展[J], 于舰斌;曲伟栋;杜平功3.5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及补充叶酸与非综合征性唇腭裂的相关性 [J], 唐银科;张业龙;简玉洛;闫喜英;翟晓梅4.甘肃省非综合征性唇腭裂与MTHRF、MTRR基因多态性及叶酸的补充相关性研究 [J], 刘瑞敏;张彩虹;尹峥嵘;苟学立;岳海泉;刘栩5.血清叶酸水平及其代谢通路关键酶基因多态性与胚胎停育的相关性分析 [J], 高建方因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
非综合征型少牙畸形的临床特征
系， 共计 ２ ８例 先 天 缺 牙 患 者 ， 男 １ ５例 ， 女 １ ３例 ； ８ ２ ０ ０ ５年 １ ２月 ～２ ０ ０ ７年 ８月 对 就
１ ． １ 病例采集
例 散 发患 者 男 ３例 ， 女 ５例 。列举 ２个 典 型 系谱 图 （ 见图 １ ） 。从 各 家系 系谱 图 中看 ， 男 女均 可 发病 ， 与 性 别 无 明显关 系 ， 绝 大 多数 家 系呈连 续传 递 ， 符 合 常 染色 体 显 性 遗 传 的 特 点 ， 且 表 现 为 不 完 全 外 显 性 （ 如 系谱 图 １ ） 。仅有 一 例 家 系 呈 隔 代遗 传 （ 系 谱 图 ２ ） ， 符 合 常 染 色 体 隐性 遗 传 。散 发 病 例 中男 ５例 ，
征， 具有 重要 的 意义 。
１ ． ４ 统 计学 处 理
检验。 ２ 结 果
应用 Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ １ １ ． ０软件 进行 分 析 ，
上、 下颌 之 间和左 、 右 颌 之 间 缺牙 数 目的 比较 采 用 ｔ
２ ． １ 家族性 先 天缺 牙 共 收 集 到 ８个 先 天 缺牙 家
有家族性 的 ， 也有散发的 ， 患者常伴 有余 留牙的形态异 常 、 前
牙间散在 间隙。家族性缺 牙患者多为常染色体显性遗 传 ， 仅 有 １ 例为常染色体 隐性遗 传。结论 先天 缺牙 家系 多为常 染色体 显性遗传 ； 遗传表现包括缺 牙牙 位 、 牙冠形态 等 ； 先 天
形患者 ， 确 切排 除 拔 牙 病 史 ， 详 细 询 问 家族 史 ， 对 符 合 要 求 的病 例 和家 系先 证者 及 家系其 他成 员进 行 口 腔 检 查及 全身 系统 检查 。 口腔检 查包 括拍 摄 曲面 断 层 片， 详 细记 录缺 牙 的 数 目 ， 部位 ， 有 无 面 型 改 变 和
牙缺失基因的研究进展
牙缺失基因的研究进展先天缺牙属于牙齿发育异常中牙的数目异常，在临床中是较为常见的疾病，不仅影响患者的咀嚼功能，而且影响其发音、容貌和心理健康。
目前遗传连锁和分子生物学研究使得部分综合征性和非综合征性牙缺失的基因突变得以定位。
尽管作用机制尚未明了，但现已知涉及的重要突变因子有很多，本文就近年来与综合征性和非综合征性牙缺失相关的基因研究作一综述。
标签：非综合征性先天缺牙；综合征性先天缺牙；基因先天缺牙是指牙发育过程中牙的数目异常，包括个别牙先天缺失、多数牙先天缺失和先天无牙症。
牙缺失根据是否有伴发症状又分为综合征性和非综合征性两种。
牙缺失是人类比较常见的先天性颅面畸形，正常人群中患病率为 3.5%～6.5%；乳牙也存在缺失，但发生率低，为0.5%～0.9%[1]。
目前，遗传连锁和分子生物学研究使得部分非综合征性和综合征性牙缺失的基因突变得以定位。
本文就非综合征性先天缺牙和综合征性先天缺牙有关基因的研究进展作一综述。
1 非综合征性牙缺失相关基因非综合征性牙缺失是指由牙齿数目先天不足引起的牙缺失，缺牙数目为1颗或几颗，甚至全口无牙。
缺牙数目在6颗以上称多数牙先天缺失，6颗以下称少数牙先天缺失。
其常见遗传模式是常染色体显性遗传，但隐性遗传、X连锁遗传、多基因多因子遗传方式也有报道。
目前，非综合征性牙缺失的分子生物学发生机制还未全部了解，除了肌节同源盒基因1（muscle seg-ment homeobox gene 1，MSX1）和人类成对盒基因9（paired box homeotic gene 9，PAX9）上的一些确定突变与牙缺失有关之外，轴抑制基因-2（axis inhibi-tion protein-2，AXIN-2）突变可能是牙缺失的诱因[2]。
目前对先天缺牙的研究多集中于MSX1和PAX9基因，已有研究[3-4]证明其各自发生突变均可引起非综合征性先天性缺牙。
MSX1和PAX9是牙齿正常发育过程中必要的转录因子，Ogawa等[5]发现它们具有协同作用，PAX9基因通过与MSX1基因启动子区域的直接结合而与MSX1蛋白之间存在遗传上位性，这两个分子还能聚合并协同激活骨形态发生蛋白（bone mor-phogenetic protein，BMP）-4的转录。
牙齿遗传疾病相关基因的研究进展
遗传性牙本质发育不全（DGI）
牙冠呈半透明乳光色，可为浅黄色，也可为棕黄色。釉质很易折失，特别是切牙切缘和磨牙的合面极易发生釉质折失，牙本质暴露。牙本质暴露后极易被磨损，表现为重度磨耗1缺失，小鼠切牙发育完 全不能正常进行。在4p16位点上Msx1 同源结构域Arg196Pro误义突变、Ser105Stop基因突变都会引起先天缺牙。2000年，Van den Boogard MJ研究Msxl第620位核苷酸由T突变为A，相应的61位氨基酸由蛋氨酸变为赖氨酸，可能干扰了Msx1和D1x聚合体的形成，进而引起牙齿先天缺失。
先天性的牙齿缺失属牙齿发育异常中的数目异常，多见于恒牙列，最常见的是第三磨牙，其次是第二双尖牙及上颌侧切牙；全部的无牙症比较罕见，其常常累及乳牙和恒牙，通常与某些复杂疾病有关，如外胚层发育不全综合征等。
01
非综合征伴发的
02
综合征性的
03
先天性牙缺失
非综合征性先天缺牙
*
.....
..... ..... Pax9
遗传性牙本质发育不全（DGI） I型——伴成骨发育不全 II型——遗传性乳光牙本质 III型——特殊的遗传性乳光牙本质
遗传性牙本质发育不全（DGI）
*
.....
STEP3
STEP2
STEP1
2007年，Huber MA等人发现DGI-Ⅰ的病因是编码Ⅰ型胶原纤维的基因发生突变
2001年，Shen 等认为，DGI-Ⅱ和Ⅲ型的病因是编码牙本质涎磷蛋白的基因发生了突变
致病基因为编码釉原蛋白的基因，一个突变位点位于Xp22.1一p22.3，被命名为AIH1；x连锁AI存在遗传位点异质性，另一位点位于xq24一q27.1，被命名为AIH3。表达受维生素D调控。
MTHFR基因与非综合征性唇腭裂的关系研究进展
MTHFR基因与非综合征性唇腭裂的关系研究进展作者：胥威韩维田来源：《中国当代医药》2016年第11期[摘要] 非综合征性唇腭裂是新生儿中的一种先天性发育畸形，其病因极其复杂。
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因是迄今发现的最有价值的，且与非综合征性唇腭裂发病密切相关的基因之一，不同的MTHFR基因多态位点在不同人群中与非综合征性唇腭裂的发病相关性有很大差异。
本文将就此问题进行综述。
[关键词] 亚甲基四氢叶酸还原酶基因；非综合征性唇腭裂；易感基因；突变[中图分类号] R722.19 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）04（b）-0020-03[Abstract] Nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate is a birth defect，its etiology is very complicated.Methylenetetrahydrofolate reductase （MTHFR） gene is one of the strongest candidates associated with risk to nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate，there is a significant difference in the incidence correlation of the different MTHFR loci in different populations and nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate.This paper will review on this issue.[Key words] Methylenetetrahydrofolate reductase gene；Nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate；Susceptible gene；Variant非综合征性唇腭裂是新生儿中的一种先天性发育畸形，全世界的发病率为1‰～2‰[1]，分为单纯性腭裂和唇裂伴或不伴腭裂，是广大医疗科研人员急待攻克的难题[2-3]。
TGF-β基因及非综合征性唇腭裂相关性探究进展1
TGF-β基因及非综合征性唇腭裂相关性探究进展 1 TGF- 基因及非综合征性唇腭裂相关性探究进展 TGF- 基因及非综合征性唇腭裂相关性探究进展刘宁综述，万伟东审校唇腭裂是口腔颌面部最常见的一种先天性发育畸形, 在新生儿的发生率因人种、民族和地区而异,约为 1/1 000～1/500,占所有先天性畸形的 65%左右,在我国发生率约为1.82[1]。
非综合征性唇腭裂（nonsydromic cleft of lip with or without palate ,NSCL/P）是指单发的唇裂、腭裂或唇裂合并腭裂，占唇腭裂的 70%以上，它是一种排除了其他系统畸形和综合征的唇腭裂，如范德伍德综合征（Van de Woude sydromy）[2]。
目前认为，非综合征性唇腭裂是一种复杂的、由遗传和环境因素相互作用所致的多基因多因素遗传病，绝大多数不符合孟德尔遗传模式[3]。
国内外学者研究大量的 NSCL/P 的候选基因，包括 TGFA（2p13)、F13A （6p24-25）、BCL3（19q13.2)、MSX1（4p)、RARA（17q)、TGF-3 （14q24)等[4-5]。
TGF- 基因可以调控多种细胞的增值分化、间质形成、在组织损伤修复、骨质再生尤其是在胚胎发育时期的表达起着关键性的作用，近年对 TGF- 基因进行了大量的研究。
本文就 TGF- 基因与非综合征性唇腭裂的关系进行综述，为该病的病因学研究提供一个线索。
1/ 81TGF- 基因的分子生物学特征 2 TGF- 至少有 6 个结构相关的分子(TGF-1、TGF-2、TGF-3、TGF-4、TGF-5、TGF-6)[6],在哺乳动物中只发现 3 个亚型即 TGF-1、TGF-2、TGF-3,而且结构相关,有 60%～80%的序列同源。
TGF-1、2、3 的基因分别定位于染色体 19q13.1～q13.3、1q41 和14q23～24,人类编码TGF-1 的基因位于染色体 19q13 上。
先天上颌尖牙缺失家系的致病基因的研究
先天上颌尖牙缺失家系的致病基因的研究杨帆l l2J兆思玥U，于姦U2,范力文U，潘永初U，王林U[摘要]目的应用全基因组外显子测序技术探究上颂尖牙先天缺失的致病基因。
方法本研究的对象为一上领尖牙先 天缺失的家系，该家系由两名上颂尖牙缺失患者和一名健康成员构成。
对该家系成员进行血液样本采集及DNA提取。
通过 全基因组外显子测序技术及生物信息学分析方法筛选该家系可能的致病基因。
结合Sanger测序的方法对筛选出的致病突变 进行验证。
并对验证后的基因进行功能预测及突变位点氨基酸保守性分析。
结果通过全基因组外显子测序发现此家系的 两名上领尖牙缺失的患者在/r〇4K基因上存在C.C2381G的突变，而在该家系的健康成员中并未发现此突变，此突变为错义 突变导致了脯氨酸变成了精氨酸。
Sanger•测序也证实此突变在该家系中符合疾病共分离。
生物信息学分析显示/7^047在牙 胚中有表达。
且突变位置的脯氨酸在各物种间具有高度保守性。
结论研究结果提示/7YMF可能是导致该家系上颌尖牙缺 失的致病基因。
[关键词]先天缺牙；上颌尖牙；全基因组外显子测序[中图分类号]R597 [文献标识码]A[文章编号]1003-9872(2020)06-0513-04[doi] 10.13591/ki.kqyx.2020.06.007Identification of pathogenic genes in a canine agenesis familyYANG Fan, YAO Siyue, YU X in, FAN Liwen, PAN Yongchu, WANG Lin. (Jiangsu Key Laboratory o f Oral Diseases, Nanjing Medical University，Nanjing 210029, China)Abstract ：Objective To explore the pathogenic or susceptibility genes for maxillary canine agenesis by whole exome sequencing (W E S).Methods The study was performed on a Chinese canine agenesis family which consisted of two maxillary canine agenesis patients and a healthy person. The peripheral blood was collected and genomic D N A was extracted. Then W E S was performed on the famil y. Likely pathogenic variants were filtered out by bioinformatic analysis. Then PCR-Sanger sequencing was performed in a l l of the fami- l y members for verification of the candidate variants. The function of the candidate gene was predicted and the conservation analysis of the mutated amino acid was performed by bioinformatic analysis. Results IT G A V (c.C2381G) was filtered out i n two patients but not in the healthy person. This missense mutation made Proline (Pro) change into Arginine (Arg). Then Sanger sequencing identified that the mutation was co-separated in this family. Bioinformatic analysis showed that the ITGAV expressed in tooth germ. Besides, the Proline i n mutated s i t e was highly conserved i n different species. Conclusion The study shows that ITGAV may be the pathogenic gene for maxillary canine agenesis.Key words：tooth agenesis； maxillary canine；whole exome sequencingStomatology,2020,40( 6)：513-516先天缺牙是人类牙列中最常见的发育异常，在 人群中的发病率为〇.〇3%~ 10.10%⑴。