第三章镇痛药

4、氨基酮类
只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四 个环均断开，为开链结构的镇痛药。这类药物的发现为合 成镇痛药的发展开辟了新领域。如美沙酮及其类似物右丙 氧芬，副作用与成瘾性较小。
5、其他类
曲马朵为具有吗啡样作用的环 已烷衍生物，起效迅速，可持 续数小时，短时应用成瘾性小， 副作用小，可用于中重度急慢 性疼痛。 布桂嗪显效快，镇痛活性为吗 啡的1 啡的1／3，适用于癌症疼痛及 偏头痛、三叉神经痛及中度创 伤疼痛等。
蒂巴因
与吗啡的构效关系相似，通过改变N 与吗啡的构效关系相似，通过改变N-取代基也可以得到 拮抗性镇痛药。如氮上取代基为环丙烷甲基的丁丙诺啡为 长效拮抗性镇痛药，其镇痛作用为吗啡30倍，作用时间为 长效拮抗性镇痛药，其镇痛作用为吗啡30倍，作用时间为 吗啡的2 吗啡的2倍，无成瘾性和明显的副作用，是缓解晚期癌症 疼痛或手术后疼痛的理想药物。
如烯丙吗啡(Nalorphine)是阿片受体的部分激动剂，其镇 如烯丙吗啡(Nalorphine)是阿片受体的部分激动剂，其镇 痛作用极弱，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，几无成 瘾性，临床上只作为吗啡中毒解救剂。
纳洛酮(Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)是阿片受体完全 纳洛酮(Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)是阿片受体完全 拮抗剂，拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍，是研究阿片受 拮抗剂，拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍，是研究阿片受 体的重要工具药，临床上用于解救吗啡类药物中毒，解除 呼吸抑制并使血压上升。
萘福泮为非成瘾性镇痛药，适 用于手术后疼痛、牙痛、癌症 疼痛及烧伤等与吗啡不产生交 叉耐药性，也不拮抗吗啡的镇 痛作用。
非麻醉性镇痛药， 不仅有强效镇痛作 用，而且有安定、 肌松作用。
3、哌啶类
哌啶类可以看作是吗啡保留A 哌啶类可以看作是吗啡保留A和D环的类似物。
苯吗啡类
哌啶类
临床上使用的第一个合成镇痛 药，其镇痛作用仅为吗啡的 1/10，但成瘾性也小。
1939年在研究阿托品类似物时意外地发现了哌替啶， 1939年在研究阿托品类似物时意外地发现了哌替啶， 不仅有解痉作用，而且有镇痛作用，是临床上使用的第一 个合成镇痛药。其镇痛作用仅为吗啡的1 10，但成瘾性 个合成镇痛药。其镇痛作用仅为吗啡的1／10，但成瘾性 亦小，其结构简单便于合成，促进了合成吗啡代用品的发 展。对哌替啶的结构改造得到一系列药物，结构改造主要 为氮原子上取代基的改变、酯基的改变及环上取代基的引 入等。
第三章 镇痛药
简介
镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择地抑制痛觉 中枢的药物，由于存在麻醉性副作用，所以称为麻醉性镇 痛药(Narcotic Analgesics)，但不同于全身麻醉药，不 痛药(Narcotic Analgesics)，但不同于全身麻醉药，不 影响意识，也不影响触觉和听觉。 本章讨论的镇痛药作用于中枢神经系统的阿片受体， 镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤等急性锐痛，但副 作用较为严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼 吸抑制等，受国家颁布的《麻醉药物管理条例》 吸抑制等，受国家颁布的《麻醉药物管理条例》的管制。 镇痛药根据来源的不同可分为三类：生物碱吗啡及经 结构修饰或简化而得其衍生物、全合成镇痛药及内源性多 肽类镇痛物质。
蒂巴因结构修饰
(5)在对吗啡类镇痛药的研究过程中，发现了许 (5)在对吗啡类镇痛药的研究过程中，发现了许 多以均以阿片中天然存在的生物碱蒂巴因为原料 经半合成而得的高效镇痛药物。如埃托啡在动物 实验中镇痛作用为吗啡1000-l0000倍，在人体实 实验中镇痛作用为吗啡1000-l0000倍，在人体实 验中为吗啡的200倍，但其治疗指数低，不能用于 验中为吗啡的200倍，但其治疗指数低，不能用于 临床，可用作研究阿片受体的工具药物，也用于 大动物的捕捉和控制。将其氢化得双氢埃托啡的 镇痛作用比埃托啡更强，动物实验表明其戒断症 状及精神依赖性均明显低与吗啡。
检查吗啡中是否有啊扑吗啡的存在。（5 Nhomakorabea吗啡颜色反应
盐酸吗啡水溶液遇中性三氯化铁试液呈蓝色； Marquis反应------遇甲醛硫酸试液呈蓝紫色； Marquis反应------遇甲醛硫酸试液呈蓝紫色； Frohdee反应---遇钼酸铵硫酸溶液显紫色，继 Frohdee反应---遇钼酸铵硫酸溶液显紫色，继 变蓝色，最后变为棕色。 现在各国药典仍采用这些颜色反应为法定的鉴 别方法。 吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静 作用，临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前 给药。但最大缺点是具有成瘾性和抑制呼吸中枢等 严重副作用，故忌持续应用。
哌替啶结构改造
2倍于 吗啡 12倍于 吗啡
镇痛作用 增强
4-苯氨基哌啶类
在哌啶和苯环之间插入氮原子，得到4 在哌啶和苯环之间插入氮原子，得到4-苯氨基哌啶类， 为强效镇痛药。如芬太尼的镇痛作用约为吗啡的80-150倍， 为强效镇痛药。如芬太尼的镇痛作用约为吗啡的80-150倍， 为哌替啶的500倍，亦有成瘾性性，，作用强而快，但持 为哌替啶的500倍，亦有成瘾性性，，作用强而快，但持 续时间短，可用于手术中辅助麻醉。之后又发现了一系列 衍生物，如舒芬太尼，阿芬太尼等强效镇痛药。舒芬太尼 的镇痛作用800倍于吗啡，阿芬太尼的作用50倍于吗啡， 的镇痛作用800倍于吗啡，阿芬太尼的作用50倍于吗啡， 作用快、维持时间短，临床常用于手术中辅助麻醉。
2、半合成吗啡
吗啡具有较强的镇痛作用，但有成瘾性、耐 受性、呼吸抑制、呕吐、便秘以及产生欣快幻觉 等副作用。为了增强镇痛作用，降低其副作用尤 其是成瘾性，对吗啡进行结构修饰，合成了一系 列衍生物，并对其构效关系进行。 吗啡的结构中有很多活性基团可以进行修饰， 如3位酚羟基、6位醇羟基、7，8位间的双键、17 位酚羟基、6位醇羟基、7 位间的双键、17 位氮原子的取代基等，对这些结构片断进行修饰 和改造得到许多各具特色的新的药物。
（2）6位醇羟基
将吗啡6 将吗啡6位醇羟基进行烃化、酰化，镇痛活性和成瘾性 均增加。当3位和6 均增加。当3位和6位的两个羧基均被乙酰化即得海洛因 (Heroin)，其镇痛作用是吗啡的5 10倍，1874年上市用于 (Heroin)，其镇痛作用是吗啡的5-10倍，1874年上市用于 临床。但更易成隐、产生耐受性和依赖性，所以被列为禁 用的毒品。
1、吗啡喃类
将吗啡结构中的4 将吗啡结构中的4，5位氧桥(E环)除去后的母环为吗啡喃。 位氧桥(E环
镇痛作用10倍于吗啡 ，对减轻中度至重度 疼痛作用安全有效
镇痛作用为 吗啡4倍，可 口服
将吗啡结构中的4 将吗啡结构中的4，5位氧桥(E环)除去后的母环为吗啡 位氧桥(E环 喃(Morphinane)。其结构中D／C环呈顺式，C／D环呈反式， (Morphinane)。其结构中D 环呈顺式，C 与吗啡立体结构相同。如左啡诺的镇痛作用约为吗啡的4 与吗啡立体结构相同。如左啡诺的镇痛作用约为吗啡的4 倍，可以口服．作用时间可维持8h，已用于临床。 倍，可以口服．作用时间可维持8h，已用于临床。 通过改变N 取代基而发现的布托啡诺为一拮抗性镇 通过改变N-取代基而发现的布托啡诺为一拮抗性镇 痛药( 痛药(所谓拮抗性镇痛药是指一种药物对阿片受体某一亚 型有激动作用，而对另一种亚型有拮抗作用，即具有激 动—拮抗双重作用的药物，此类药物一般成隐性很小)， 拮抗双重作用的药物，此类药物一般成隐性很小) 镇痛作用10倍于吗啡，对减轻中度至重度疼痛作用安全而 镇痛作用10倍于吗啡，对减轻中度至重度疼痛作用安全而 有效。 通过这类化合物的合成，不仅发现了具有新特点的 镇痛药，而且也确立了吗啡的碳、氮骨架，对进一步确定 吗啡的绝对构型起到了重要作用。由此得出通过简化吗啡 结构可以得到高效低毒的镇痛药，提示人们复杂的吗啡结 构不是活性必需的。
吗啡结构修饰
（1）3-酚羟基
将吗啡3 将吗啡3位酚羟基进行酰化或烷基化，导致镇痛活性降 低，同时成瘾性也下降。如可待因(codeine)的镇痛活性 低，同时成瘾性也下降。如可待因(codeine)的镇痛活性 是吗啡的1 是吗啡的1／7，镇咳作用是吗啡的1／4，呼吸抑制、耐受 ，镇咳作用是吗啡的1 性、成瘾性等均较吗啡轻，作为中枢麻醉性镇咳药，是临 床最有效的镇咳药之一。口服或肌注均吸收良好。
合成出的右旋吗 啡无镇痛作用
吗啡分子中既存在酚羟基、也存在碱性的叔氨基，故 为两性化合物，可与盐酸、硫酸、氢溴酸呈盐，国内 临床上常用其盐酸盐。
（4）吗啡在酸性水溶液中加热，经脱水重排，生成阿扑 吗啡。阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床用作催 吐剂。 阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧化为邻醌而 呈红色，也可被碘溶液氧化，在水及醚存在下，水层为棕 色，醚层为红色，以此反应可检查吗啡中有无阿扑吗啡的 存在。 阿扑吗啡有呕吐中枢兴奋作用，临床用做催吐剂。
2、苯吗喃类
在吗啡喃结构基础上进一步简化，将C 在吗啡喃结构基础上进一步简化，将C环打开， 仅保留A 仅保留A、B、D环，则得到苯吗喃类衍生物，为了 使其立体结构与吗啡更相似，可在C 使其立体结构与吗啡更相似，可在C环的位置上保 留小的烃基作为C 留小的烃基作为C环的残基。
吗啡
吗啡喃
苯吗啡类
镇痛作用约为吗啡的 1/3，但几无成瘾性， 1/3，但几无成瘾性， 是第一非麻醉性镇痛 药，也属于拮抗性镇 痛药。
(4)吗啡l7位氮原子上的甲基被不同 (4)吗啡l7位氮原子上的甲基被不同 吗啡l7 的基团取代
吗啡l7位氮原子上的甲基被不同的基团取代后可以决 吗啡l7位氮原子上的甲基被不同的基团取代后可以决 定其为激动剂还是拮抗剂。 如被苯乙基取代后得到苯乙基吗啡，镇痛效力为吗啡 的14倍。 14倍。 如被烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3 如被烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3-5个碳的取 代基取代后，则镇痛作用减弱，成为拮抗性占优势的药物。
珍惜生命，远离毒品！
(3) 7，8位双键氢化还原 7，
将吗啡7 将吗啡7，8位双键氢化还原，同时6位羟基氧化成酮，得双氢 位双键氢化还原，同时6位羟基氧化成酮，得双氢 吗啡酮(Hydromorphone)，其镇痛作用较吗啡强8 吗啡酮(Hydromorphone)，其镇痛作用较吗啡强8倍。在双氢吗 啡酮分子的14位引入羟基，得羟吗啡酮(oxymorPhone)，其镇 啡酮分子的14位引入羟基，得羟吗啡酮(oxymorPhone)，其镇 痛作用10倍于吗啡，但二者的成瘾性均较吗啡更高。在双氢吗 痛作用10倍于吗啡，但二者的成瘾性均较吗啡更高。在双氢吗 啡酮的5位引入甲基得到美托酮(Metopon)，其镇痛作用与成瘾 啡酮的5位引入甲基得到美托酮(Metopon)，其镇痛作用与成瘾 性分离较为显著，镇痛作用比吗啡强3 性分离较为显著，镇痛作用比吗啡强3倍，而且成瘾性小，可 以口服，是较吗啡为优的镇痛药。但制备困难，妨碍其应用。