小剂量阿片受体拮抗药
阿片类镇痛药的药理学
Harvard-MIT 卫生科学与技术部HST.151: 药理学原理授课教师: Carl Rosow博士阿片类镇痛药的药理学定义1.阿片－罂粟中的混合生物碱2.鸦片是天然生物碱，即吗啡或可待因3.阿片类物质是天然或人工合成的化合物，具有吗啡样特性。
目前已合成数百种阿片生物碱及肽，但所有临床上可用阿片类镇痛药都是生物碱.构效关系1.大多数阿片类镇痛药类似吗啡(见图) .2.吗啡（Morphine）的显著特征包括5元环, 3－和6 -羟基(酚羟基)，N -甲基哌啶环及13位上的四价碳，吗啡具旋光性，而只有左旋异构体具镇痛作用.3.吗啡结构的简单修饰可使镇痛活性增强●可待因是吗啡3位甲氧基化取代●海洛因是吗啡3位和6位氧乙酰基取代.4.用一些较大的结构(烯丙基、环丙基、环丁基)取代N－甲基的化合物通常具有阿片拮抗剂特性，将吗啡和氧吗啡酮的N－烯丙基取代分别产生拮抗剂纳洛芬和纳洛酮.5.吗啡广泛修饰后仍然有激动剂活性，哌替啶(度冷丁，Meperidine)是一种只有吗啡结构片断的人工合成的阿片类物质(见上图) .阿片类镇痛药的分类1.基于内在活动●激动剂(吗啡、芬太尼)●纯拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)●混合激动剂-拮抗剂(纳布芬、布托啡诺)2.基于μ , κ , δ阿片受体亚型的相互作用●三种受体都已被克隆，也在基因敲除小鼠中证实.●每种受体有2-3 (或以上)种亚型，但基因产物仍未确定。
都属于G蛋白偶联受体超家族.●大多数阿片类镇痛药是相对选择性μ阿片受体激动剂，各μ受体激动剂效果下面讨论.●少数镇痛药(喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺)是κ受体激动剂，但不具高选择性。
实验性选择κ受体激动剂产生镇痛作用，但也产生罕见作用，如利尿及躁动.●选择性δ激动剂主要是肽类，该受体可能与μ受体一起发挥作用(变构效应相互作用? ) .内源性阿片肽1 .脑啡肽包括多种来自前脑啡肽大分子(也称为前脑啡肽A)的化合物 .●重要的化合物为5肽，如甲硫脑啡肽和亮脑啡肽，为δ受体相对选择性配体.●广泛分布于中枢神经系统●吗啡样作用，调节神经递质的释放(见第3页)●与交感神经终端和肾上腺中的儿茶酚胺类共存.2 .内啡肽(主要是β -内啡肽)类自阿黑皮素大的前体分子(POMC) .● POMC还是ACTH 和MSH的前体物质，与β -内啡肽一起发现.●β -内啡肽是一个31肽氨基酸，在人和动物体内具有镇痛活性，优先与μ受体结合.●主要集中在垂体和下丘脑.3 .强啡肽是来自强啡肽原分子(也称为前脑啡肽B) .●强啡肽A是一个17肽氨基酸，是一种强的高度选择性κ受体激动剂.●与脑啡肽分布类似.4 .阿片肽位于能使它们发挥神经递质或神经调质功能的地方.5 .调整脊髓的痛觉传导和改变神经丛的乙酰胆碱释放.6 .在不同的领域发挥功能，如激素的分泌、体温调节和心血管系统控制.阿片类激动剂－药效学1.一般作用机制●阿片类镇痛药与Gi/GO相互作用抑制腺苷酸环化酶.初级传入神经突触后神经元μδκ受体引起↓Ca2+内流↓递质释放μ受体引起↑K+内流，膜超极化脊髓痛觉传导神经元突触前神经末梢●通过增加钾离子外流使突触后膜超极化●突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等●阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢.●神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制.阿片中间神经元疼痛抑制性神经元μ受体2. 一般临床性质阿片类镇静药的急性和慢性效果急性镇痛缩瞳呼吸抑制恶心呕吐镇静骨骼肌张力过强欣快感便秘血管舒张尿潴留心动过缓胆道痉挛咳嗽抑制慢性耐受性依赖性●临床使用的所有μ阿片受体激动剂都产生这样的效果.●药物间无质的差别(如组胺释放)，通常不涉及特殊的阿片受体机制.●阿片类镇痛药的理化性质以及起效速度和作用时间差别很大，因此临床选择往往是基于药物代谢动力学考虑.3.中枢神经系统的作用a .镇痛和情绪机制：●经背侧角直接的脊髓影响使疼痛信息受到抑制，这可能牵涉到速激肽样P物质释放的突触前抑制●通过脑干的下行抑制性通路的激活减少疼痛信号传导●阿片类物质作用于边缘皮层改变疼痛情绪反应.●阿片类物质可作用于外周感觉神经元受体，在伴随组织炎症时的疼痛可能很重要.临床特点：●选择性止痛剂量时不产生催眠或损害知觉.●通常情况下，病人报告说，疼痛依然存在，但强度降低，不再困扰他们.●情绪兴奋，有时可以产生欣快感、幸福感，飘飘欲仙被认为是阿片类药物滥用的重要原因.●某些类型的疼痛对阿片类药物的反应性好，效果更持久，灼痛较切口锐痛要好，神经痛(如神经根压迫痛)就非常抗拒.●相对效价(见文)通常取决于术后痛，其它疼痛的类似数据一般不详，实际给药量在不同病人之间不同.b.镇静催眠●昏睡、沉闷感、以及注意力难以集中屡见不鲜.●睡觉可能与疼痛缓解有关，尽管这些药物都不是安眠药，老年人或衰弱病人及服用其他中枢神经抑制剂(乙醇、苯二氮卓类)的人群最容易出现这种情况.c.中枢神经系统毒性●烦躁不安和情绪激动不常发生(使用哌替啶和可待因发生率较高) .●哌替啶主要代谢产物－去甲哌替啶，可引起惊厥。
阿片类性镇痛药及拮抗药
阿片类性镇痛药及拮抗药
28
3、吗啡的消除半衰期为2~3h，主要是在肝脏中分 解，60~70%与葡萄醛酸 结合，5~10%脱甲基后 形成去甲基吗啡，均由尿中排出，另有10~15% 以原形经肾脏排出，还有部分经胆道排出 （7~10%）。
阿片类性镇痛药及拮抗药
29
（三）临床应用
1、 吗啡主要用于急性疼痛患者，尤其是适用于严 重创伤、心肌梗塞、手 术疼痛成人常用剂量为 8~10mg，皮下或肌注。休克病人应采用静脉 注 射并适当减量。
是指药物的血浆浓度下降一半的时间，由于受分布容积 和清除率的 共同影响，并不能直接反映机体中药物的清 除速度。如异丙酚最初的分布半衰期为2~8分钟，消除半 衰期为1~3小时；分布半衰期和消除半衰期分别为30~70 分钟和2~24小时不等。
阿片类性镇痛药及拮抗药
43
时量相关半衰期(context sensitive Half time,T1/2CS),动态半衰期
阿片类性镇痛药及拮抗药
34
（一）fentanyl：
芬太尼是目前临床麻醉使用最普遍的阿片类药物，临床使用 的制剂是枸盐酸盐。
1、药理学特点：
镇痛作用强，芬太尼的镇痛效力是吗啡的100倍， 度冷丁的1000倍，三种药物的等效剂量为
0.1mg fentanyl =10mg morphine =100mg pethidine
独特的性能，被誉为21世纪的阿片类药物。 芬太尼是1959年合成 瑞芬太尼是1996 年合成，2001年国产化，
目前正在国内推广。 瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，其主要特点是：
瑞芬太尼是作用效能比芬太尼强而作用时间比芬太尼短， 其作用强度是芬太尼的2~4倍，作用时间是芬太尼的1/4。
阿片受体激动拮抗剂
地佐辛在超前镇痛的应用
择期将全麻下行单侧乳腺癌根治术的患者90例，随机分为三组: P 组：麻醉诱导前15min静注帕瑞昔布钠组40mg D组：麻醉诱导前15min静注地佐辛5mg S 组 : 麻醉诱导前15min静注等量生理盐水
徐建国,等.地佐辛术后镇痛专家建议(2018)[J].临床麻醉学 杂志, 2018,34,(7):712-715.
01 阿片受体激动拮抗剂呼吸抑制轻、成瘾性低、 不良反应少，在围术期应用普遍；
小结
阿片受体激动拮抗剂术前应用能发挥超前
02
镇痛的作用；
阿片受体激动拮抗剂能抑制舒芬太尼引起的呛 03 咳，降低依托咪酯引起的肌阵挛发生率，抑制
45 2mg
参考价格 124.7元
27元
地佐辛 肌注/静注
92%
肌注 15-30min 静注5-10min
2.4h 4h
肝脏代谢 肾脏排泄
71 10mg 228元
纳布啡 肌注/静注 25-40%
肌注 15min 静注2-3min
2.5h 3-6h
肝脏代谢 粪便排泄
1034 10mg 46元
不良反应
地佐辛抑制依托咪酯引起的肌阵挛
一项纳入6个RCT，总计605名全麻手术患者的meta分析，预先注射地佐辛能有 效的抑制依托咪酯肌阵挛发生（RR=0.25, 95%, CI [0.13, 0.50], P<0.0001)。
地佐辛不增加恶心和眩晕不良反应
地佐辛对心率没有影响
Yu Zhu, et ing dezocine to prevent etomidate-induced myoclonus: a meta-analysis of randomized trials[J].Drug Des Devel Ther,2017, 18(11): 2163–2170.
阿片受体激动拮抗剂
Yong Xiang Wang, Xiao Fang Mao, Teng-Fei Li, Nian Gong & Ma-Zhong Zhang.Dezocine exhibits antihypersensitivity activitiesin neuropathy through spinal μ-opioid receptor activation and norepinephrine reuptake inhibition[J].Scientific Reports,2017,4(23):43137
阿片受体激动拮抗剂围术期应用
汇报人：欧阳浩亮 指导老师：刘金玉
1
概述
内容
常用阿片受体激动拮抗剂及比较 围术期的应用
小结
2
阿片受体亚型和功能
阿片受体有多种亚型，研究最多的五种亚型μ、K、δ、σ和ε。
μ
阿K 片
受
δ
体
σ
ε
μ1：脊髓上镇痛 μ2: 恶心呕吐，呼吸抑制，抑制胃肠蠕 动，瘙痒，缩瞳CT，总计605名全麻手术患者的meta分析，预先注射地佐辛能有 效的抑制依托咪酯肌阵挛发生（RR=0.25, 95%, CI [0.13, 0.50], P<0.0001)。
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地佐辛不增加恶心和眩晕不良反应
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地佐辛对心率没有影响
Yu Zhu, et ing dezocine to prevent etomidate-induced myoclonus: a meta-analysis of randomized trials[J].1D7rug Des Devel Ther,2017, 18(11): 2163–2170.
地佐辛？
氢吗啡酮
阿片类镇痛药及其拮抗剂课件
目录
• 阿片类镇痛药概述
• 阿片类镇痛药的临床应用与案例
阿片类镇痛药概述
定义与分类
定义
阿片类镇痛药是一类作用于中枢 阿片受体，用于缓解疼痛的药物。
分类
根据作用机制和化学结构，阿片 类镇痛药可分为天然阿片类和合 成阿片类。
药理作用与机制
药理作用
阿片类镇痛药主要通过与中枢阿片受 体结合，抑制疼痛信号的传递，发挥 镇痛作用。
02
案例分析：一位接受腹部手术的 患者，术后出现严重疼痛，使用 阿片类镇痛药后，疼痛得到明显 缓解，有利于患者的术后恢复。
创伤性疼痛治疗
创伤性疼痛是指由于外伤、骨折等因素引起的疼痛，阿片类镇痛药对创伤性疼痛 有较好的治疗效果。
案例分析：一位车祸伤患者，多处骨折和软组织损伤，使用阿片类镇痛药后，疼 痛得到有效控制，有利于创伤的恢复。
阿片类镇痛药可能导致患者产生心理 依赖性，表现为强烈的用药欲望和焦 虑、烦躁等戒断症状。
随着用药时间的延长，患者可能需要 不断增加药物剂量才能达到原来的镇 痛效果。
身体依赖性
长期使用阿片类镇痛药会导致身体对 药物的适应性，一旦停药，会出现戒 断症状，如疼痛加剧、失眠、恶心等。
戒断症状与治 疗
戒断症状
机制
阿片受体有多种亚型，其中μ受体是阿 片类镇痛药的主要作用靶点，此外还 包括κ和δ受体等。
临床应用与注意事项
临床应用
阿片类镇痛药主要用于治疗中重度疼痛，如术后疼痛、癌症 疼痛等。
注意事项
使用阿片类镇痛药时应遵循剂量个体化原则，密切关注不良 反应如呼吸抑制、恶心呕吐、成瘾性等，并采取相应措施。
阿片类镇痛药的药理学特 性
纳洛酮通过与阿片受体结合，阻断阿片类药物与受体的结合，从而逆转阿片类药物 的抑制作用。
阿片受体部分激动药——麻醉药理学
• 戒毒的维持治疗手段。 • 用于辅助麻醉和戒毒。
4、不良反应
• 常见的不良反应有嗜睡、恶心、呕吐、出汗和眩晕。可见 口干、便秘、瞳孔缩小、心率减慢和低血压。
• 呼吸抑制出现时间晚，在给药后约3小时发生，持续时间 长，但程度比吗啡轻，并不随剂量增加而加重。大剂量纳 洛酮(10mg)才能逆转其呼吸抑制作用。
• 久用可产生依赖性，戒断症状于停药后30小时以上才出现， 持续15日以上，程度比吗啡轻。
三、布托吗啡
1、体内过程
• 该药作用类似喷他佐辛。 • 口服可吸收，首过消除明显，生物利用度低。肌肉注射
吸收迅速而完全，10min即可起效，30min达高峰，维持 3—4h。 • 主要经肝脏代谢，大部分随胆汁排出。
5、禁忌症
• 心肌梗死患者不宜应用 。
四、纳布啡
又名，纳丁啡，化学结构与羟基吗啡酮相似，其对k受体的 激动作用弱于纳布啡诺，对u受体的阻断作用比纳布啡诺强。
1、体内过程
• 仅作注射给药，po、im注射15min出现作用，30min达高峰， 维持3—6h。Iv注射2—3min出现作用。
• 大部分肝脏代谢， 一部分胆汁排出，另一部分以原形从尿 排出。
部有在炎症时，不得作硬膜外或蛛网膜下隙给药，成断时由 此给药也并不能使症状改善。
6、慎用药
• 哮喘急性发作、慢性尤其是病理性呼吸功能不全 • 心律失常、心动过缓； • 惊厥或有惊厥史的患者； • 精神失常有自杀意图时； • 脑外伤颅内压高或颅内病变，可使呼吸抑制或颅内压升高
更严重，给药后瞳孔缩小，对光反射不明，可因而延误确 诊； • 肝肾功能不全，颅内压增高慎用。 • 甲状腺功能低下； • 小儿、老年和恶病质等患者； • 对吗啡有耐受性的人，使用本品能减弱吗啡的镇痛作用， 并可促使成瘾者产生成断症状。
治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。
受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。
一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。
消除半衰期30〜78分钟。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
阿片类镇痛药及其拮抗剂
吗啡
药理作用
心血管系统
➢ 扩张阻力血管及容量血管 机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体， 使中枢交感张力降低 ❖治疗剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响 ❖大剂量可致心率减慢、体位性低血压
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
药理作用
消化系统
➢ 止泻、便秘
❖明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动
❖ 禁忌症同吗啡
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四、几种常用阿片类镇痛药
体内过程
芬太尼
➢ 1.脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布 （尤其肌肉、脂肪组织）
➢ 2.注药20～90min后，出现“第二较低峰值”，与 药物从周边室转移到血浆有关——由胃壁、肺释放 入循环中
➢ 3.单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰 期较长4.2h
➢ 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） ➢ 用于晚期癌痛（三级止痛原则） ➢ 椎管内镇痛
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
2. 心源性哮喘
❖ 左心衰竭引起急性肺水肿，可在强心苷、氨茶 碱及吸氧的同时，静注吗啡 ，减轻呼吸困难， 促进肺水肿消失
❖ 机制：
❖ 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷 ❖ 镇静作用，消除恐惧不安 ❖ 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难
吗啡
药理作用
其他作用
➢ 组胺释放，皮肤血管扩张
➢ 血糖升高：兴奋交感神经，肾上腺素释放，肝糖
原分解
➢ 体温下降：体温调节中枢受抑制，外周血管扩张， 散热增加
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效