阿片受体拮抗剂——纳洛酮与纳曲酮.docx
精神药品和麻醉药品不良反应的防治
精神药品和麻醉药品不良反应的防治一、药品不良反应的定义及相关知识( 一 ) 药品不良反应 (ADR) 的定义及内涵1 ．定义世界卫生组织的定义：药品不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人接受正常剂量的药物时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应。
我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中规定：药品不良反应主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
2 ．内涵(1) 药品必须是合格药品；(2) 排除有意或意外的过量用药或用药不当 ( 配伍用药 ) 所造成的反应；(3) 强调所要监测的药品不良反应是在“正常用法用量”下发生的不良反应。
( 二 ) 药品不良事件 (ADE)药品不良事件和药品不良反应含义不同。
一般来说，药品不良反应是指因果关系已经明确的反应，而药品不良事件是指因果关系尚不确定的反应。
国际上给药品不良事件的定义是：药品不良事件是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药物有明确的因果关系。
( 三 ) 药品不良反应与医疗差错、医疗事故的区别是药品不良反应还是医疗差错、医疗事故，关键看医生的处方是否符合药品使用说明书中规定的用法、用量、适应证、注意事项等要求。
( 四 ) 药品不良反应与药品质量事故的区别药品的质量是否有问题，应根据国家药品检验机构的检验结果，看药品的质量是否符合法定的质量标准。
许多药品不良反应是在药品检验合格的情况下发生的，不能认为有了不良反应就一定是药品质量问题，就一定是药品质量事故。
( 五 ) 药品不良反应分类1 ． A 型不良反应A 型药品不良反应又称为剂量相关性不良反应，由药品本身或其代谢物所引起，为固有药理作用增强和持续所致。
A 型不良反应具有剂量依赖性和可预测性，发生率较高，但危险性小，病死率低，个体易感性差异大。
与年龄、性别、病理状态等因素有关。
包括药品的副作用、毒性作用，以及继发反应、首剂效应、后遗作用等。
最新一代用于神经保护治疗的阿片受体拮抗剂
最新一代用于神经保护治疗的阿片受体拮抗剂：纳美芬时间: 2009-06-02 来源: BESTRY 浏览: 593从第一代阿片受体拮抗剂——纳洛酮在临床应用以来，国内外研究者对纳洛酮在神经内外科的应用进行了持续的研究。
1981年Baskin首次报道纳洛酮静注治疗脑梗塞，对神经功能有明显改善后；纳洛酮在临床研究中陆续成功应用于蛛网膜下腔出血、颅脑损伤等的治疗。
在国内，自2001年中华医学会神经外科学会组织完成530例盐酸纳洛酮治疗急性颅脑损伤病人随机双盲多中心前瞻性临床研究后，纳洛酮的应用日益受到临床医生的重视，并取得了卓越的神经保护临床疗效。
作为最新一代的阿片受体拮抗剂——纳美芬，和纳洛酮具有同样的作用机制，有着比纳洛酮更优异的药理、药代动力学参数，在国外已经成功应用于脑梗塞、脑外伤的治疗。
本文谨就纳美芬在神经保护方面的特点和应用作简要概述。
一、神经系统损伤的生理病理机制在人体脑内和外周组织，都存在着内啡肽、强啡肽、脑啡肽等内源性阿片类物质。
这类物质能与体内广泛存在的μ、κ和δ等亚型阿片受体进行结合，对人体神经、内分泌、呼吸和心血管等生理功能起重要的调节作用。
神经系统的损伤，是许多神经系统疾病共有的病理性过程。
外伤、卒中、中毒、感染、变性等疾病都会使神经系统受到致病因子的损害，导致不可逆性神经功能丧失。
中枢神经系统损伤后，兴奋性神经递质，如内源性阿片类物质、兴奋性氨基酸、单胺类神经递质等含量过度升高，且升高程度与损伤程度相关。
这些神经递质的含量增高导致了它们的相应受体（阿片受体、NMDA）超兴奋，造成中枢神经系统的继发性损伤。
二、阿片受体拮抗剂的神经保护治疗作用阿片受体拮抗剂是能够与阿片受体激动剂竞争，和阿片受体结合，且自身无激动作用的一类物质。
它通过与内阿片肽竞争性地与阿片受体结合，从而阻断病理反应的通路来起到神经保护作用。
作为临床广泛应用的阿片受体拮抗剂，纳洛酮在神经保护方面的疗效和剂量是相关的，κ和δ受体对颅脑损伤具有保护作用。
盐酸纳洛酮药理应用论文
盐酸纳洛酮药理应用论文
盐酸纳洛酮的药理与应用
【中图分类号】r781【文献标识码】a【文章编号】1672-3783（2012）11-0445-02
盐酸纳洛酮是阿片受体拮抗剂，能竞争性地拮抗吗啡类镇痛药和机体内类吗啡样物质（如内啡肽）的作用。
现已证明，休克时血中内啡肽水平明显升高，而内啡肽能抑制心脏，使血压下降。
本品对各种原因的休克都有效，现主要用于感染中毒性休克，也可用于对其他治疗措施无效的心源性、创伤性、出血性、过敏性休克等的治疗。
近年来，对纳洛酮的临床应用报道颇多.现概括如下。
1纳洛酮的药理应用
纳洛酮静脉或气管内给药1～3min，肌注或皮下注射5～10min 产生效果，口服效果较差，仅为肠外给药作用的1/50，本品吸收迅速，易透过血脑屏障，代谢较快，作用持续45～90min，人血浆半衰期为90min，临床常用剂量为0.4～0.8mg。
2纳洛酮的作用原理
2.1具有拮抗阿片类药物的作用。
用于阿片类药物急性中毒所致的呼吸抑制、瞳孔缩小及意识障碍。
2.2拮抗内源性阿片样物质的作用。
⑴抗休克：纳络酮能增加休克动物的心排出量、每搏输出量和左室收缩功能，提高平均脉压，使冠脉血流和心脏的缺氧得到改善；⑵改善呼吸：增加呼吸频率，降低co2分压，改善通气障碍，缓解低氧性呼吸衰竭；⑶改善神经系统功能：明显改善脑血流量，增加脑灌注压，使缺氧后的脑血流。
阿片类镇痛药及其拮抗剂
吗啡
药理作用
心血管系统
➢ 扩张阻力血管及容量血管 机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体， 使中枢交感张力降低 ❖治疗剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响 ❖大剂量可致心率减慢、体位性低血压
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
药理作用
消化系统
➢ 止泻、便秘
❖明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动
❖ 禁忌症同吗啡
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四、几种常用阿片类镇痛药
体内过程
芬太尼
➢ 1.脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布 （尤其肌肉、脂肪组织）
➢ 2.注药20～90min后，出现“第二较低峰值”，与 药物从周边室转移到血浆有关——由胃壁、肺释放 入循环中
➢ 3.单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰 期较长4.2h
➢ 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） ➢ 用于晚期癌痛（三级止痛原则） ➢ 椎管内镇痛
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
2. 心源性哮喘
❖ 左心衰竭引起急性肺水肿，可在强心苷、氨茶 碱及吸氧的同时，静注吗啡 ，减轻呼吸困难， 促进肺水肿消失
❖ 机制：
❖ 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷 ❖ 镇静作用，消除恐惧不安 ❖ 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难
吗啡
药理作用
其他作用
➢ 组胺释放，皮肤血管扩张
➢ 血糖升高：兴奋交感神经，肾上腺素释放，肝糖
原分解
➢ 体温下降：体温调节中枢受抑制，外周血管扩张， 散热增加
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效
阿片类药物成瘾的原理和危害
阿片类药物成瘾的原理和危害发表时间：2019-03-13T13:40:10.110Z 来源：《中国医学人文》2018年第10期作者：梁涛[导读] 指导受治者应对不良生活事件，做好帮扶教育工作，以期能更有效的减少复吸，减少依赖，构建和谐社会。
(铜陵市第三人民医院;安徽省铜陵市 244000)【摘要】药物成瘾是严重的社会问题，阿片类药物占我国药物成瘾的比例很高，但其原理尚不明确，本文从受体系统，递质系统等方面综述了阿片类成瘾的原理，并对其危害和治疗进行阐述。
【关键词】阿片；成瘾；原理；危害【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-9753（2018）10-0321-02 药物成瘾导致一系列的社会经济、公共卫生和法律问题。
自20世纪80年代以来，我国吸毒人数逐年增长，根据国家禁毒委员会公布的数据显示：至2014年底，全国累计登记在册的吸毒人员已达295.5万，其中阿片类吸毒人数已达145.8万，占总吸毒人数的49.4%，其中男性明显高于女性[1]，且有低龄化的趋势，有数据发现，使用最多的为二醋吗啡（海洛因）和冰毒。
阿片类药物主要包括吗啡，杜冷丁，哌替啶，二醋吗啡（海洛因），芬太尼，美沙酮等以及其粗制剂阿片（鸦片）等。
阿片类药物成瘾是因为机体和阿片类药物反复接触后所引起的慢性、复发性脑病，其最主要特征为冲动和强迫性觅药行为，持续性渴求和高复发率。
阿片类药物成瘾严重损害了患者的健康，加重社会，家庭的负担，导致违法犯罪活动增加，已经成为不可忽视的严重问题[2]。
1、发生原理1.1阿片受体系统作用从人脑脊液中提取出一种肽类物质，产生类似吗啡的效应称之为吗啡样因子或内源性吗啡受体激动剂，在中脑腹侧被盖区（VTA），伏隔核的多巴胺能神经元上发现了对吗啡类药物有特殊亲和力的吗啡（阿片）受体，吗啡，海洛因等阿片类药物可直接与其结合而发挥作用。
研究表明药物依赖的迅速形成与外源性吗啡类药物与吗啡受体的亲和力有关，吗啡受体被阻断后，造成耐药性显著升高[3，4]。
阿片类镇痛药及其拮抗药 Microsoft Word 文档
阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体主要分为：μκδσ型，前三种受体最近已被成功克隆，并已确定其一级结构。
阿片受体在脑内分布广泛而不均匀。
内源性阿片肽：主要有脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽。
它们在脑内的分布与阿片受体相一致，与阿片受体结合后产生吗啡样作用，这种作用可被纳洛酮所拮抗各种内阿片肽对不同类型的阿片受体的亲和力不同，现认为亮啡肽及强啡肽分别为κδ受体的内源性配体，内吗啡肽对μ受体有极高的亲和力和选择性，是μ其配体。
σ受体的内源性配体尚未明确。
阿片受体功能在中枢及外周神经系统中，内阿片肽与其他神经肽或神经递质、调质共存，可能作为神经递质、神经调质或神经激素，与阿片受体构成强大的内源性痛觉调质系统，并对心血管活动、胃肠功能、免疫反应、内分泌等功能亦具有重要的调节作用。
μ受体激动药的镇痛作用最强。
κ受体则与内脏化学刺激疼痛有关，并参与吗啡依赖的形成。
δ受体参与吗啡的镇痛作用。
σ受体被激动则引起幻觉和烦躁。
OFQ（孤啡肽）对痛觉调制具有双重作用，在脑内引起痛觉过敏及异常疼痛作用；在脊髓具有镇痛作用。
OFQ在下丘脑、脑干、海马、杏林复合体、丘脑含量较高，提示它可能参与痛觉调制、学习记忆、运动调控等功能。
阿片类药物的作用机制可能是通过与体内不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用。
脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放P物质，从而干扰痛觉冲动传入中枢。
……疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用，由于不易通过血脑屏障，可避免中枢的不良反应。
阿片受体激动药吗啡吗啡及其他胡镇痛作用阿片生物碱都具有由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的氢化菲核作为基本骨架。
体内过程：肌肉注射吸收良好，15~30min出现作用。
45~90min达高峰，作用持续时间4~6h。
仅少量通过血脑脊液屏障，可透过胎盘、乳汁中。
主要经肾排出。
药理作用中枢神经系统镇痛作用：高选择性、高效、范围广、作用持久，同时伴有镇静作用。
药物化学考试复习题解析
阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）一、单项选择题▲1．Morphine的化学结构A．是由三个环稠合而成的复杂结构B．是由四个环稠合而成的复杂结构C．是由五个环稠合而成的复杂结构D．是由六个环稠合而成的复杂结构▲2．Morphine的化学结构中A．含有哌啶环B．含有菲环C．含有异喹啉环D．含有萘环3．(-)-Morphine分子结构中的手性碳原子为A．C-5, C-6, C-10, C-13, C-14 B．C-4, C-5, C-8, C-9, C-14C．C-5, C-6, C-9, C-10,C-14 D．C-5, C-6, C-9 , C-13, C-14，4．(-)-Morphine分子结构中B/C环，C/D环，C/E环的构型为A．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈反式B．B/C环呈反式，C/D环呈反式，C/E环呈反式C．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，D．B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈顺式▲5．Morphine分子结构中A．3位上有酚羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代B．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有甲基取代C．3位上有醇羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代D．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有乙基取代▲6．下列对Morphine性质的叙述哪项最准确A．Morphine 3位有酚羟基，呈弱酸性B．Morphine 17位有叔氮原子，显碱性C．Morphine 6位有酚羟基，显弱酸性D．Morphine 3位有酚羟基，17位有叔氮原子，呈酸、碱两性▲7．Morphine Hydrochloride 注射剂放置过久颜色变深，发生了以下哪种反应？A．氧化反应，B．水解反应C．还原反应D．重排反应▲8．Morphine Hydrochloride 水溶液易被氧化，是由于结构中含有哪种基团？A．醇羟基B．双键C．酚羟基D．叔氨基9．中国药典规定，Morphine Hydrochloride 水溶液加碳酸氢钠和碘试液，加乙醚振摇后，醚层不得显红色，水层不得显绿色，这是检查以下何种杂质？A．双吗啡B．氢吗啡酮C．羟吗啡酮D．阿扑吗啡，▲10．按化学结构分类，Pethidine 属于哪种类型？A．苯吗喃类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类）D．吗啡喃类▲11．按化学结构分类，Methadone属于A．生物碱类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类），D．苯吗喃类▲12．下列药物中属于吗啡喃类的合成镇痛药是A．布托啡诺，B．喷他佐辛C．芬太尼D．哌替啶13．以下镇痛药中以其左旋体供药用的是A．Phethidine B．Morphine，C．Methadone D．Fentanyl14．Naloxone 17位上有以下哪种基团取代？A．甲基B．环丙基甲基C．环丁基甲基D．烯丙基，15．Fentanyl的化学名为A．N-甲基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐B．N-乙基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐C．N-丙基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐D．N-苯基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐，16．下列哪个与Methadone性质不符？A．分子结构中有一个手性碳原子B．分子结构中有羰基C．可与羰基试剂发生反应，D．为μ-阿片受体激动剂17．下列叙述中与Morphine及合成镇痛药共同结构特点不符的是A．分子中具有一个平坦的芳环结构B．具有一个负离子中心，C．具有一个碱性中心D．含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构18．Morphine及合成镇痛药具有镇痛活性，这是因为A．具有相似的疏水性B．具有完全相同的构型 C．具有共同的药效构象，D．化学结构相似19．内源性阿片样肽类结构中第一个氨基酸均为A．酪氨酸，B．甘氨酸C．甲硫氨酸D．亮氨酸20．具有以下化学结构的药物为A．烯丙吗啡B．纳洛酮，C．纳曲酮D．纳布啡二、填空题▲1．阿片样镇痛药是指与体内受体结合，使疼痛减轻或消除的药物，本类多数药物有成瘾性，受国家颁布的管理。
阿片受体拮抗药
阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药本身对阿片受体并无激动效应，但对μ受体有很强的亲和力，对κ受体和δ受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的麻醉性镇痛药，从而产生拮抗效应。
当前临床上应用的阿片受体拮抗药，主要是纳洛酮，其次是纳曲酮和最近合成的纳美芬。
一、纳洛酮纳洛酮（naloxone）又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮（N-allyl-noroxymorphone），与羟基吗啡酮的关系恰如烯丙吗啡和吗啡的关系。
纳洛酮拮抗麻醉性镇痛药的强度是烯丙吗啡的30倍，不仅可拮抗吗啡等纯粹的阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用较弱。
静脉注射后2～3min即可产生最大效应，作用持续时间约45min；肌内注射后10min产生最大效应，作用持续时间约2.5～3h。
此药的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
因此纳洛酮起效迅速，拮抗作用强。
此药的分布容积为1.81L/kg，与血浆蛋白结合率为46%。
主要在肝内经生物转化，与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14～30ml/（kg·min），消除半衰期30～78min。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
纳洛酮是目前临床上应用最广的阿片受体拮抗药，主要用于：①拮抗麻醉性镇痛药急性中毒的呼吸抑制；②在应用麻醉性镇痛药实施复合全麻的手术结束后，用以拮抗麻醉性镇痛药的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用此药拮抗；④对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，用此药可激发戒断症状，有诊断价值。
由于此药的作用持续时间短暂，用于解救麻醉性镇痛药急性中毒时，单次剂量拮抗虽能使自主呼吸恢复，一旦作用消失，可再度陷入昏睡和呼吸抑制。
为了维持药效，可先静脉注射0.3～0.4mg，15min 后再肌内注射0.6mg，或继之以静脉输注5μg/（kg·h）。
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阿片受体拮抗剂——纳洛酮与纳曲酮
纳洛酮化学结构与吗啡极相似，主要区别为叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变为酮基。
纳洛酮对4型阿片受体都有拮抗作用。
它本身并无明显药理效应及毒性，给人注射12mg后，不产生任何症状；注射24mg 只产生轻微困倦。
但对吗啡中毒者，小剂量肌内或静脉注射能迅速翻转吗啡的作用，1～2分钟就可消除呼吸抑制现象，增加呼吸频率。
对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状，表明纳洛酮在体内与吗啡竞争同一受体。
临床适用于吗啡类镇痛药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状，可使昏迷者迅速复苏。
在镇痛药的理论研究中，纳洛酮是重要的工具药。
纳曲酮的作用与纳洛酮相同，但口服生物利用度较高，作用维持时间较长。
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