丙型肝炎病毒相关冷球蛋白血症研究进展

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－２３９７．２０１５．０３．０２５作者单位：１０００３９北京，武警总医院感染科（朱战涛、马伏英、周小双）；河北医科大学第三医院感染二科（周俊英）通信作者：马伏英，Ｅｍａｉｌ：ＬＳＭＦＹ２０１３＠１６３．ｃｏｍ引用格式：朱战涛，马伏英，周俊英，等．丙型肝炎病毒相关冷球蛋白血症研究进展［Ｊ］．中华临床感染病杂志，２０１５，８（３）：２８３－２８６．・综述・丙型肝炎病毒相关冷球蛋白血症研究进展朱战涛　马伏英　周俊英　周小双 【摘要】　慢性丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染可导致多种肝外并发症，其中最重要的是混合型冷球蛋白血症。

ＨＣＶ相关的冷球蛋白血症主要临床表现是皮肤损害、肾小球肾炎、外周神经病变和广泛的血管炎。

其治疗主要是清除ＨＣＶ、抑制Ｂ细胞的克隆增生及冷球蛋白的产生、缓解临床症状。

该文就ＨＣＶ相关冷球蛋白血症的发生机制、临床表现、诊断以及治疗的最新进展作了综述。

【关键词】　肝炎，丙型；　冷球蛋白血症；　发病机制；　干扰素类ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ　ＺｈｕＺｈａｎｔａｏ倡，ＭａＦｕｙｉｎｇ，ＺｈｏｕＪｕｎｙｉｎｇ，ＺｈｏｕＸｉａｏｓｈｕａｎｇ．倡ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅ’ｓＡｒｍｅｄＰｏｌｉｃｅＦｏｒｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３９，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＭａＦｕｙｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ＬＳＭＦＹ２０１３＠１６３．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　ＣｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ（ＨＣＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｅｖｅｒａｌｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｍｏｎｇｗｈｉｃｈｍｉｘｅｄｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａｉｓｔｈｅｍｏｓｔｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ．ＣｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆＨＣＶｒｅｌａｔｅｄｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａｉｎｃｌｕｄｅｓｋｉｎｌｅｓｉｏｎｓ，ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ａｎｄｗｉｄｅｓｐｒｅａｄｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ．ＴｈｅｔｈｅｒａｐｙｍａｙｂｅｄｉｒｅｃｔｅｄｔｏｅｒａｄｉｃａｔｅＨＣＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ｓｕｐｐｒｅｓｓＢ－ｃｅｌｌｃｌｏｎａｌｅｘｐａｎｓｉｏｎａｎｄｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＣＶｒｅｌａｔｅｄｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣ；　Ｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ；　Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ 目前全世界大约有１．６亿丙型肝炎病毒（ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）感染者［１］，其中，大约有８０％的患者不能自发清除病毒而转为慢性丙型肝炎，而ＨＣＶ的慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。

虽然ＨＣＶ感染引起的病变主要集中在肝脏，但在一些患者中引起的多种肝外并发症也不容忽视，其中最重要的就是混合型冷球蛋白血症（Ｍｉｘｅｄｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ，ＭＣ）［２］。

根据地域的不同，有４０％～９０％的ＨＣＶ感染者会并发ＭＣ，其中以地中海地区发病率最高，中国丙型肝炎患者ＭＣ的发病率约为４５％［３－４］。

１　冷球蛋白及冷球蛋白血症定义和分类冷球蛋白在１９３３年首次发现于多发性骨髓瘤患者的血清中，是一组存在于人血清中的特殊免疫球蛋白，当温度低于３７℃沉淀，复温至３７℃又可溶解，Ｍｅｌｔｚｅｒ等［５］在１９６６年对２９例具有相同临床表现（紫癜、关节痛、乏力）并伴有器官功能障碍和血清类风湿因子（Ｒｈｅｕｍａｔｉｏｄｆａｃｔｏｒｓ，ＲＦ）水平升高的患者进行分析后首次对冷球蛋白血症的临床表现进行了描述。

目前临床上根据免疫球蛋白的类型和组成可将冷球蛋白血症分为３型：Ⅰ型由单克隆免疫球蛋白组成，通常是ＩｇＭ和ＩｇＧ；Ⅱ型是由单克隆的ＩｇＭ和多克隆的ＩｇＧ混合组成，其中ＩｇＭ具有ＲＦ活性（常与自身ＩｇＧＦｃ段上的抗原决定簇相结合）；Ⅲ型由多克隆的ＩｇＭ和ＩｇＧ组成且两者均具有ＲＦ活性。

由于Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症都同时有ＩｇＭ和ＩｇＧ组分，因此也被称为混合型冷球蛋白血症［６］。

研究证实，与ＨＣＶ感染相关的主要是Ⅱ型ＭＣ。

２　ＨＣＶ相关冷球蛋白血症的发病机制ＨＣＶ相关ＭＣ的发病机制主要是ＨＣＶ的慢性病原刺激导致Ｂ淋巴细胞异常克隆性增殖进而产生大量ＲＦ和ＩｇＧ，ＲＦ、ＩｇＧ和补体等在血管内皮细胞沉积而引起的主要累及全身中小动静脉的系统性血管炎导致多脏器损害。

ＨＣＶ的包膜蛋白Ｅ２与共同表达在肝细胞、Ｂ淋巴细胞、Ｔ淋巴细胞表面的跨膜蛋白ＣＤ８１结合可导致Ｂ淋巴细胞的活化阈值降低，从而引起Ｂ淋巴细胞克隆性增殖；外周血、骨髓和肝脏克隆增生的Ｂ淋巴细胞可以产生大量具有ＲＦ活性的ＩｇＭ［７］。

Ｃｈｅｎ等［８］研究证实，ＨＣＶ包膜蛋白Ｅ２与ＣＤ８１结合后可以上调抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２家族，减少通过Ｆａｓ途径介导的Ｂ淋巴细胞凋亡。

Ｈｏｆｍａｎｎ等［９］进行的一项包含５８例慢性ＨＣＶ感染者的研究发现，并发ＭＣ患者的Ｂ淋巴细胞上ＣＤ８１的表达明显增加，并且此种高表达与ＨＣＶ基因型相关，尤其是感染ＨＣＶ－Ⅰａ型患者表达最强。

ＣＤ８１的表达增加更进一步加速了Ｂ淋巴细胞的增殖和各种免疫复合物的形成。

此外，Ｚｉｇｎｅｇｏ等［１０］对１３８例慢性ＨＣＶ感染者分析发现，并发ＭＣ的患者ｔ（１４；１８）染色体转位的发生率明显高于无ＭＣ的患者，而此染色体的转位可以使Ｂｃｌ－２蛋白的表达增多从而阻止Ｂ淋巴细胞的凋亡。

另有学者报道肿瘤坏死因子家族的Ｂ淋巴细胞活化因子（Ｂ－ｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｆａｍｉｌｙ，ＢＡＦＦ）在ＨＣＶ相关的ＭＣ患者中表达增加，ＢＡＦＦ可以刺激Ｂ淋巴细胞活化产生抗体并且能够上调Ｂｃｌ－２蛋白家族，从而减少Ｂ淋巴细胞的凋亡［１１］。

在以上因素的共同作用下Ｂ淋巴细胞克隆性增殖，产生大量的冷球蛋白。

冷球蛋白产生过多可以在血管壁沉积，并且可以促使免疫复合物的形成，这两种机制均能介导血管炎性反应。

与此同时，这些炎性反应能够累及多器官的中小动静脉，从而引起一系列的临床表现。

目前对于冷球蛋白在血管壁的沉淀机制尚不明确，低温可能是最大的诱因，血清中酪氨酸的缺乏、疏水性氨基酸的过剩、半乳糖含量的减少都能够促使冷球蛋白的沉积。

３　ＨＣＶ相关冷球蛋白血症的临床特征ＨＣＶ感染相关的冷球蛋白血症最常见的靶器官是皮肤、关节、神经和肾脏，从轻微的紫癜、关节痛到暴发危及生命的并发症如急性肾小球肾炎、全身广泛的血管炎等都可见于冷球蛋白血症患者。

３．１　皮肤病变　皮肤是ＨＣＶ相关ＭＣ最常累及的器官，也是小血管受累的结果。

皮肤紫癜可见于大约７０％～９０％的患者，同时也是特征性的表现［１２］。

大部分患者紫癜持续３～１０ｄ后消失并遗留皮肤的色素沉着，约１０％的患者会进一步发展成为溃疡。

在ＨＣＶ相关的ＭＣ患者中，有４０％～８０％的患者出现关节疼痛，这种关节疼痛主要累及近端的掌指关节以及一些大关节，而很少见于肘和踝关节，并且是双侧对称的、非致畸的病变。

３．２　神经病变　据报道，有３６％～８６％的ＭＣ患者存在神经病变，大多累及外周感觉神经，主要的临床表现是伴有疼痛和烧灼感的感觉异常，夜间尤甚［１３］。

神经病变的机制可能是神经营养血管炎症和自身免疫导致的神经脱髓鞘病变。

３．３　肾脏病变　在ＭＣ患者中，有２０％～３５％的人出现肾脏损害表现，最常见的组织学病变是内皮下沉积物导致的急性或者慢性Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎。

此种类型的肾脏损害与Ⅱ型冷球蛋白血症中具有ＲＦ活性的ＩｇＭκ链高度相关，也代表了多数冷球蛋白血症患者的肾脏损害类型。

常见的临床表现是蛋白尿、镜下血尿和程度不同的肾功能不全。

一项来自意大利的多中心研究显示，ＨＣＶ相关的肾脏损害主要原因是ＭＣ，有１０％左右的患者会发展为急性肾衰竭或者最终进展为慢性肾衰竭［１４］。

３．４　与霍奇金淋巴瘤的关系　ＨＣＶ感染可以引起Ｂ淋巴细胞克隆性增殖，进而发展成为Ｂ淋巴细胞相关性非霍奇金淋巴瘤（Ｂ－ｃｅｌｌｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｂ－ＮＨＬ），而ＭＣ则可能是Ｂ－ＮＨＬ的中间阶段，因为大部分Ｂ－ＮＨＬ患者都存在ＭＣ。

ＨＣＶ感染相关的Ｂ－ＮＨＬ主要的病理类型是边缘带淋巴瘤、弥漫性大Ｂ淋巴细胞性和淋巴浆细胞性淋巴瘤［１５］。

ＨＣＶ相关的ＭＣ患者在发展到淋巴瘤之前可能出现贫血、不明原因发热、淋巴结病等，这些可能是ＨＣＶ相关ＭＣ性低度恶性Ｂ－ＮＨＬ的预测因素，临床应密切注意；积极抗病毒治疗能提高ＨＣＶ感染相关的Ｂ－ＮＨＬ患者的生存率［１６］。

３．５　肝脏相关病变　多项研究表明冷球蛋白血症还与肝脏病变的严重程度有一定的相关性。

Ｓａａｄｏｕｎ等［１７］进行的一项包括４３７例ＨＣＶ感染者的研究中发现，与无ＭＣ患者相比，并发ＭＣ的患者肝脏脂肪变性和肝纤维化的发生率明显增高（４８％ｖｓ．３２％，３２％ｖｓ．１２％）。

一项来自希腊的研究也发现冷球蛋白血症与慢性ＨＣＶ感染相关的肝纤维化进展相关［１８］。

在一项囊括１９个实验共有２３２３例慢性ＨＣＶ感染者入选的荟萃分析中发现，并发ＭＣ的患者其肝硬化发病率明显高于无ＭＣ患者（４０％ｖｓ．１７％）［１９］，因此，冷球蛋白血症与慢性丙型肝炎患者肝脏脂肪变性、肝纤维化相关，可能是肝硬化发生的一个危险预测因子。

４　诊断目前对于丙型肝炎相关冷球蛋白血症的诊断尚无公认的、一致的标准，慢性ＨＣＶ感染者血清冷球蛋白的检出是诊断丙型肝炎相关冷球蛋白血症的必要条件，而限制诊断的最大难题在于血清中冷球蛋白的检测，因为冷球蛋白的检测需要严格的样品收集、运送和处理［２０］。

比如：用于收集样本的试管应该提前预热，并且在３７～４０℃的温度对样本进行运输和离心，需保证在此过程中温度不低于３７℃。

除了血冷球蛋白的升高，补体成分特别是Ｃ４的降低、ＲＦ滴度的升高都可见于ＨＣＶ相关ＭＣ患者中。

组织病理学方面表现会有皮肤白细胞破碎型血管炎、膜增生性肾小球肾炎、克隆性Ｂ淋巴细胞浸润肝脏骨髓等。

因此，ＨＣＶ相关ＭＣ的诊断主要基于临床、实验室检查和组织病理学数据。