肺癌术后靶向药物治疗仍具争议
靶向药治疗晚期肺癌的临床效果及不良反应分析
靶向药治疗晚期肺癌的临床效果及不良反应分析【摘要】目的：分析在晚期肺癌患者中应用靶向药治疗的临床效果以及不良反应情况。
方法：随机选取我医院接收的晚期肺癌患者40例作为本文评价对象，将入选的病例随机分成观察组与对照组各有20例，给予对照组常规化疗治疗，观察组添加靶向药治疗，对比两组最终取得的治疗效果。
结果：治疗后与对照组指标结果比较显示，观察组患者肿瘤标志物各指标均得到显著改善，治疗期间用药不良反应发生率较低,最终取得的治疗总有效率较高，（P＜0.05）。
结论：在晚期肺癌患者治疗中添加靶向药，可进一步提高疾病治疗效果，且用药安全性也较高，因此建议临床推广应用。
【关键词】晚期肺癌；靶向药；不良反应；效果分析肺癌具有发病率高、治疗难度大以及病死率高等特征，目前临床针对肺癌疾病主要通过手术和化疗治疗，通过治疗控制病情发展,延长患者的生存期。
但针对确诊后已达到晚期肺癌阶段患者而言,已经失去最佳手术时机,因此需要优化化疗治疗手段[1]。
近年随着医学水平的不断发展进步,临床对晚期肺癌患者化疗治疗中添加了分子靶向药,该治疗方案具有定位准确、安全性高以及特异性强等优点。
为进一步核实该治疗方案在本病患者中的应用效果,我院将其做了进一步对比分析，具体分析详情见下面叙述：1资料与方法1.1一般资料此次研究对象选取2018年5月-2022年5月来我医院接受治疗的40例晚期非小细胞肺癌患者，将其通过电脑随机选取方式分成观察组和对照组各20例，对照组有男性11例、女性9例，年龄均值为（73.0±5.3）岁，观察组男女人数为10例/10例，平均年龄为（72.50±5.20）岁；两组资料对比差异显示（P＞0.05）存在可比性。
1.2方法对照组患者采取常规化疗治疗，第1日给予患者静脉滴注培美曲塞二钠，用药剂量为500mg/m2 ,第2日给予患者静脉滴注顺铂，给药剂量为60mg/m2,一个疗程为21天,连续治疗4个疗程。
肺癌治疗靶向治疗的突破
肺癌治疗靶向治疗的突破肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。
传统的肺癌治疗方法包括手术、放疗和化疗等，但这些方法存在着一定的局限性和副作用。
近年来，随着生物技术和分子生物学的发展，靶向治疗成为了肺癌治疗的重要手段，取得了一系列的突破性进展。
一、靶向治疗的原理靶向治疗是指通过针对肿瘤细胞内部的特定分子靶点，抑制或阻断肿瘤细胞的生长和扩散，从而达到治疗肿瘤的目的。
与传统的化疗药物相比，靶向药物具有更高的选择性和更少的副作用，能够更好地保护正常细胞，提高治疗效果。
二、靶向治疗的突破1. EGFR靶向治疗EGFR是一种表皮生长因子受体，它在肺癌细胞中的异常表达与肺癌的发生和发展密切相关。
目前已经开发出多种EGFR靶向药物，如吉非替尼、厄洛替尼等，这些药物能够抑制EGFR的活性，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散。
EGFR靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方法，取得了显著的疗效。
2. ALK靶向治疗ALK是一种酪氨酸激酶，它在肺癌细胞中的异常表达也与肺癌的发生和发展密切相关。
目前已经开发出多种ALK靶向药物，如克唑替尼、艾瑞莎等，这些药物能够抑制ALK的活性，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散。
ALK靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段，取得了显著的疗效。
3. PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂PD-1和PD-L1是一对免疫检查点分子，它们在肺癌细胞中的异常表达能够抑制免疫系统对肿瘤细胞的攻击，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。
目前已经开发出多种PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗、尼伯替尼等，这些药物能够抑制PD-1/PD-L1的活性，从而恢复免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经成为晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段，取得了显著的疗效。
三、靶向治疗的前景靶向治疗的突破为肺癌治疗带来了新的希望，但仍然存在着一些问题和挑战。
首先，靶向治疗并非所有患者都适用，需要进行基因检测和分子诊断，才能确定是否适合靶向治疗。
肺癌靶向治疗的新进展
肺癌靶向治疗的新进展肺癌是目前世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤，其危害程度不言自明。
长期以来，治疗肺癌的方法无非手术、放疗和化疗。
然而，这些治疗方法的局限性和副作用比较打击患者的心理，因此，肺癌的治疗一直是医学领域的重大难题。
最近几年，随着靶向治疗的技术不断发展，肺癌治疗的形势出现了新的变化。
1. 靶向治疗的原理靶向治疗利用特定的药物，通过作用于肿瘤细胞内的分子靶点，抑制和杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。
相较于传统的治疗方式，靶向治疗的优势在于其针对性强、副作用小的特点。
这是因为，靶向药物选择性地作用于癌细胞中异常表达的蛋白质或基因等分子，而几乎不影响健康细胞，因此副作用相对较小。
2. EGFR抑制剂EGFR（表皮生长因子受体）是一种涉及到肺癌细胞增殖、分化、转移等多个生物功能的膜上受体。
现在市场上已经批准的EGFR tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）如吉非替尼和埃洛替尼等已成为肺癌治疗的另一阵营。
EGFR-TKIs的主要作用是通过特异性抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，抑制癌细胞的增殖、诱导其凋亡，从而达到治疗的效果。
研究表明，单独使用EGFR-TKIs治疗患者可以显著提高疗效，并且更为重要的是其副作用相对较小。
3. ALK抑制剂ALK（酪氨酸激酶受体）是另外一种参与肺癌细胞的生长、分化等多种生物活动的膜上受体。
有趣的是，ALK突变和分裂产生ALF融合基因的现象是肺癌中常见的一个重要致癌因素。
针对ALK的抑制剂经历了近年的快速发展，在目前已批准或在临床上明确的ALK抑制剂涵盖了较多类别的化合物，例如克力唑、阿莫西林以及龙胆碱等，这些药物的作用都是通过抑制ALK突变体的激活，阻止癌细胞的生长与扩散等抑制肺癌的效果。
4. PD-L1抑制剂PD-L1是肺癌细胞表面上的一种免疫调节蛋白，主要对T细胞免疫活性产生抑制作用。
因此，当肺癌细胞高表达PD-L1时，能够有效避免免疫系统对其的攻击，从而在体内形成暂时的“免疫逃避”现象。
肺癌EGFR-治疗失败后的抉择
Neratanib(HKI-272)是一种口服的不可逆EGFR-TKI抑制剂，具有不可逆抑制EGFR和HER2的双重作用。Sequist等(10)进行了II期临床研究，设计了三组，将接受EGFR-TKI治疗≥12周出现耐药的患者中，有EGFR突变者分为A组，EGFR野生者分为B组，未接受EGFR-TKI治疗的腺癌和轻度吸烟者分为C组，入组患者167例，A组91例，B组48例，C组28例。三组均接受Neratanib治疗，每天口服320mg，如出现严重腹泻，则将剂量减少为每天240mg。结果显示，A组有效率3%，B组和C组有效率均为0，腹泻为最常见的毒副反应，50%出现3度腹泻，将剂量减为240mg时，3度腹泻降为25%。有T790M突变者无一例有效，而3例存在EGFR 18G719突变患者一例出现PR，并且疾病稳定达40周。
存在K-ras基因突变的EGFR-TKI耐药患者该如何选择治疗，K-ras突变与化疗疗效是否有关？希腊学者Kalikaki等(2)分析162例晚期NSCLC一线化疗与EGFR和K-ras的关系，结果发现K-ras突变与化疗疗效无关，但EGFR阳性而又无K-ras突变的患者采用含铂方案有更长的生存期（P=0.043）。EGFR突变患者比野生型患者有更高的化疗有效率（P=0.023），多因素分析显示EGFR突变是影响化疗疗效的独立预后因子（HR=4.85， 95%CI 1.1。3-20.83，P=0.034）。因此，化疗是存在K-ras突变的EGFR-TKI耐药患者的一种选择，尤其是EGFR突变患者可能受益更大。但是对于化疗也失败的患者我们将怎样进行下一步治疗？
T790M突变是目前较为认可的主要耐药机制之一，研究显示约50%的患者经过EGFR-TKI治疗后出现了二次突变，即T790M突变，也就是EGFR外显子20激酶区存在蛋氨酸代替苏氨酸，导致EGFR结构发生改变，使TKI与其结合受阻，从而使原来被抑制的磷酸化信号传导过程被重新启动，最终使这类药物无法阻断EGFR磷酸化所介导的信号传导而导致耐药(8)。目前存在争议的是T790M突变是先天存在，还是EGFR-TKI治疗后出现。大多数研究是在EGFR-TKI出现耐药的患者中发现T790M突变，认为T790M突变是EGFR-TKI治疗导致；但后来在未经任何治疗的患者标本中也发现T790M突变，所以也有学者推测T790M突变原本就存在，由于这些细胞克隆对EGFR-TKI抵抗而在治疗后被选择出来(9)。
肺癌靶向治疗副作用
肺癌靶向治疗副作用传统的药物治疗，即化疗，有时“敌我不分，靶点瞄得不准”，就像“集束炸弹”，在杀伤癌细胞的同时，对正常组织也有一定损伤，有时引起一些较严重的副作用。
靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。
哪类患者适合靶向治疗大量研究和医疗实践表明，只有部分癌症患者适合进行靶向治疗。
患者在进行靶向治疗前，一般都要进行分子靶点的检测。
对于许多分子靶向药物而言，如果没有找出明确的分子靶点，使用靶向药物一般没有用处，不仅浪费钱而且耽误治疗。
靶向治疗可作为惟一治疗手段值得注意的是，许多靶向药物要与传统的化疗药物联合使用，才能发挥最佳疗效。
但部分癌症患者也可以单用靶向药物治疗，而不必先进行毒副反应较明显的化疗。
目前已经开发的靶向药物中，少数靶向药物疗效突出，但多数药物的单用有效率基本都在10%~15%左右，对患者生存期的延长也有限。
为了提高靶向药物的治疗效果，目前临床上常常将靶向药物与化疗药物或内分泌药物联合使用。
另外，为了阻断不同的传导通路，将多种靶向药物联合使用也是目前的研究热点。
一、病急乱投医与医院给出的正规治疗方案相比，一些患者及家属似乎更愿意相信所谓的秘方或者偏方，以为通过这些秘方可以“药到癌除”。
事实上，这些所谓的药物往往连成分都不明确，更谈不上有明确的疗效。
一些含有中药成分的所谓秘方还有可能因为药物的相互作用而影响了正规化疗或者靶向治疗的疗效，甚至会导致药物不良反应。
二、谈化疗色变在一些患者的印象中，化疗就意味着痛苦与煎熬，有些晚期患者会因此而放弃治疗，令人十分惋惜。
其实，规范的化疗或靶向治疗对延长晚期患者的生存时间至关重要。
随着新一代高效低毒的化疗药物的发展与应用，化疗已经不再像人们印象中那样痛苦。
三、拒绝活检穿刺检查我们在临床工作中发现，有不少患者都对活检穿刺检查抱有“能不做就不做”的心理。
肺癌靶向治疗药物毒副反应的中西医治疗
肺癌靶向治疗药物毒副反应的中西医治疗作者：王云鸽来源：《中外女性健康研究》2015年第16期【摘要】近年来，临床上治疗肺癌疗效显著的药物是肿瘤靶向药物，然而，肿瘤靶向药物的出现却颠覆了原本的肿瘤治疗观点，其轻微不良反应、简单便捷、疗效快以及个体化的特点逐渐得到广泛的认可，传统治疗的毒副作用与肺癌靶向治疗的毒副作用有着相当大的区别，目前医学治疗上还没有得到较为满意的临床效果。
本文将从中医药学和西医药学这两个不同的药理学角度上，对临床常见的肺癌靶向治疗毒副作用的有效治疗进行表述，为将来临床提供有效的参考依据。
【关键词】肺癌靶向；毒副反应；中西医治疗肺癌是目前临床上最常见的肿瘤疾病，尽管临床针对肺癌治疗方案有多种，但生存机率较低，因此，临床治疗肺癌需要研究出更好的治疗方案。
肺癌靶向药物治疗主要是利用正常细胞和肿瘤细胞在分子生物学上的差异，然后采用封闭受体、抑制血管生成以及阻断信号传递通路等方式来作用到肿瘤细胞本身所特定的靶点之上，最后使得其凋亡[1]。
尽管目前临床上没有得到较为满意的效果，但中西药结合治疗能够有效缓解药物毒副反应，为患者提高生存机率和生活质量。
1 皮疹成熟的肺癌靶向药物最为常用的是口服制剂吉非替尼、厄洛替尼和EGFR单克隆抗体—注射针剂西拖西单抗等。
然而，EGFR抑制剂使用过程中最常见的不良反应是皮肤毒性，主要表现为痤疮样皮疹，其发生率高达88%。
为了避免皮疹的发生，西医治疗上主要采用抗生素治疗，必要时会采用激素来配合抗生素进行治疗，要让患者空腹使用酪氨酸激酶抑制剂，同时使用不含酒精的润肤乳来避免日晒过度。
根据抗癌毒副反应分度标准的皮疹分度来进行治疗，出现严重皮疹现象时要停止用药一周，然后每天从100毫克的量再继续药物治疗。
而中医药学上，对皮疹进行具体的辩证描述，轻微皮疹常表现为湿热及风热，湿热型体质通常会表现为多形性红斑样药疹、固定性药疹、大疱性表皮松解型药疹、湿疹皮炎样药疹，这类症状多数以水疱、表皮脱落及肿胀、渗出等为主要表现；风热型体质属于西医学荨麻疹样药疹的范畴，其起病快，会先发于患者头面上肢及躯干等部位，主要症状为丘疹、红斑及风团。
不是所有肺癌患者都适合靶向药物
不是所有肺癌患者都适合靶向药物
作者：暂无
来源：《家庭科学·新健康》 2014年第7期
文/ 张秀兰魏铭言
很多人都迷信靶向药物，觉得靶向药物是神药，吃了它所有的癌症都能好，靶向药物是不
是对于所有的肺癌患者来说都适合？
中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯解释说：“所谓的靶向，就是应该有这个靶点，靶
向治疗的一个先决条件，就是病人存不存在这个靶点。
我们以肺癌为例子，肺癌有很多种类型，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌，非小细胞肺癌当中又包括鳞癌、腺癌，还有一些很少见的比
如说大细胞癌、神经内分泌癌，等等，我们现在说的最常用的这个靶点就是我们常讲的表皮生
长因子受体，而这个靶点在中国的肺癌病人当中，最常见的是在肺腺癌的病人中存在这个靶点，但也并不是说肺腺癌病人百分之百都有这个靶点，所以我们要做检测，只有这个靶点有突变的
病人，他的效果才是好的，才是有效的。
”
即使有了受体的突变，那也不是百分之百的病人都有效的。
有大样本的研究证明，对于有
突变的病人，80%是可以从我们表皮生长因子受体的络氨酸集美抑制剂治疗当中获益的。
当然，就80%的病人可以有效，另外那20%仍然是无效的，因此前面的检测就显得非常重要。
药物靶向治疗的临床试验现状
药物靶向治疗的临床试验现状在当今医学领域，药物靶向治疗正逐渐成为治疗各种疾病的重要手段。
它通过针对特定的分子靶点，如蛋白质、基因等，来实现更精准、更有效的治疗效果，减少对正常细胞的损伤。
然而，药物靶向治疗的发展并非一帆风顺，其临床试验面临着诸多挑战和机遇。
药物靶向治疗的概念源于对疾病发生和发展机制的深入研究。
科学家们发现，许多疾病的产生与特定分子的异常表达或功能失调密切相关。
例如，在癌症治疗中，某些肿瘤细胞会过度表达特定的受体或蛋白质，这些分子成为了药物治疗的理想靶点。
通过研发能够特异性结合并抑制这些靶点的药物，可以有效地阻止肿瘤细胞的生长和扩散。
目前，药物靶向治疗在癌症领域的临床试验取得了显著的进展。
以肺癌为例，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的靶向药物，如吉非替尼和厄洛替尼，已经成为治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的一线用药。
这些药物显著延长了患者的生存期，提高了生活质量。
同时，针对ALK融合基因阳性的肺癌患者，克唑替尼等靶向药物也显示出了良好的疗效。
然而，癌症的复杂性使得药物靶向治疗的临床试验并非总是成功。
首先，肿瘤细胞具有异质性，即同一肿瘤内的细胞可能存在不同的基因突变和分子表达谱。
这意味着单一的靶向药物可能只能对部分肿瘤细胞起作用，而其他细胞可能会产生耐药性。
其次，肿瘤细胞可以通过多种途径来逃避靶向药物的作用，例如激活替代的信号通路或发生新的基因突变。
这些问题导致了许多药物在临床试验中的疗效不如预期，或者在使用一段时间后出现耐药现象。
除了癌症，药物靶向治疗在其他疾病领域也有广泛的研究和应用。
在心血管疾病中，针对血管紧张素转换酶（ACE）和血管紧张素Ⅱ受体（AT1R）的靶向药物，如卡托普利和氯沙坦，已经成为治疗高血压和心力衰竭的常用药物。
在自身免疫性疾病中，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮，针对细胞因子如TNFα和IL-6的靶向药物也取得了一定的疗效。
然而，与癌症领域类似，这些疾病的药物靶向治疗临床试验也面临着一些挑战。
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肺癌术后靶向药物治疗仍具争议
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效卓越，多项随机对照研究确定了一线使用EGFR-TKI可改善EGFR突变肺癌的肿瘤缓解率和无进展生存（PFS）期，能否从晚期一线进一步扩展到早中期肺癌辅助治疗，从延长晚期肺癌PFS到提高手术患者的治愈率是一个备受关注的研究方向。
虽然目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南明确反对TKI辅助治疗，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南则提示可作为研究的方向，然而多达51%受访医师仍建议辅助靶向治疗。
系列临床研究为此孜孜不倦的探索，直至今天，对于TKI辅助治疗时程、疗效、获益人群等仍颇具争议。
辅助治疗的原理是通过清除极少量循环肿瘤细胞，从而提高一部分患者治愈率；而对于一些残留癌细胞较多、对治疗相对不敏感患者，退而求其次，希望能延长无瘤生存（DFS）期。
对于后者，可理解成进展期一线治疗在出现影像学或肉眼可见病灶的提前应用。
肿瘤辅助靶向治疗有成功例子，如伊马替尼用于胃肠道间质瘤（GIST），曲妥珠单抗用于乳腺癌；但也有失败例子，如结肠癌辅助靶向治疗的C-08研究显示，在贝伐珠单抗术后应用的1年期间内，生存曲线有所分离，但停药后很快就汇合，在贝伐珠单抗用药期间降低了复发风险，但停药后复发风险反而产生反弹效应，提示对残留癌细胞的抑制只是一过性的，该研究中贝伐珠单抗术后联合化疗并未延长3年DFS，也没有提高治愈率。
在肺癌TKI辅助治疗的BR19研究中，两组的总体人群OS和DFS都无显著性差异，吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方。
该研究于2005年提前终止，纳入了接近一半在辅助化疗中也无获益的ⅠB期患者，TKI中位治疗时间仅4.8个月，TKI的治疗效应被大量野生型非选择性人群承受的毒副反应掩盖。
更令人难以理解的是，15例EGFR突变患者的OS生存曲线，吉非替尼组仍然在安慰剂组下方，吉非替尼增加了死亡风险。
其中一种解释是，在BR19研究中，由于吉非替尼组的中位辅助治疗时间只有4.8个月，而安慰剂组进展后接受TKI治疗时间更长，从而使安慰剂组从TKI获益更多。
KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，在研新药RAS抑制剂安卓健针对无药可医的KRAS突变肿瘤表现出了良好的安全性及初步的有效性，患者不良反应小，正常人服用后皆未对生化值产生影响，说明其可以很好地保证患者后期治疗的生活质量。
目前正于FDA进行二期临床试验。
纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）一项回顾性研究提示，167例（ⅠB70%，Ⅱ15%，Ⅲ15%）均有EGFR敏感突变的选择性人群中，TKI（吉非替尼或厄洛替尼）辅助治疗和含铂化疗对比有延长EGFR突变人群2年DFS的趋势（89%对72%，P=0.06），该研究TKI中位治疗时间为20个月，DFS生存曲线重现结肠癌C-08研究的中间分开、两头相接特征。
从这一系列患者的后续随访资料中发现，在TKI辅助治疗后进展的患者中，二次TKI治疗的有效率仍高达73%，中位PFS为10个月，接近一线TKI治疗的数据。
“值得注意的是，该研究纳入45%Ⅰ期患者，而Ⅱ期患者2年DFS率（78%）甚至劣于Ⅲ期患者（91%），提示相对早期患者呈现获益不明显趋势；此外，Ⅱ期单组研究在无
随机对照研究长期随访结果之前，仍难确定术后TKI治疗可获益。
”
如何选择TKI辅助治疗的人群？其一选择高复发风险（如Ⅱ-ⅢA期特别是有淋巴结转移）的人群，二是选择TKI高有效率的EGFR突变人群，在此基础上，结合亚裔肺癌患者高达40%～50%的EGFR突变率。
2011年9月，中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）根据上述研究设计中成功和失败的经验，启动了国内多中心随机对照临床研究
（CTONG1104/ADJUVANT），针对EGFR敏感突变阳性、可手术的NSCLC患者，招募术后病理证实胸内淋巴结转移（N1/N2阳性）的患者进行术后辅助吉非替尼对比传统长春瑞滨/顺铂化疗，EGFR突变，R0切除，病理N1～N2的患者随机分成NVB/顺铂4周期辅助化疗或吉非替尼2年的辅助TKI治疗，终点指标是DFS，计划纳入220例患者，3年入组，5年随访，也将随访两组交叉（cross-over）之后的OS作为次要终点之一，研究时程8年。
日本IMPACT 研究和中国AJUVANT研究设计相似，这两项研究竞争入组，但最终数据共享合并分析。
迄今，早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验，不建议作为临床常规治疗。
我们期待后续研究的结果，为阐明EGFR-TKI在可手术NSCLC的地位提供高级别循证医学证据。