丙肝抗病毒治疗进展及临床应用考试之欧阳歌谷创作
激素类药物临床应用指导原则之欧阳学文创作
激素类药物临床应用指导原则欧阳学文第一章肾上腺皮质激素【概述】一、来源肾上腺由皮质和髓质组成。
肾上腺皮质组织从外向内依次为球状带、束状带和网状带。
由于各带所表达的酶系不同，故合成和分泌的激素也不同：球状带分泌盐皮质激素，束状带和网状带主要分泌糖皮质激素和少量的性激素，上述激素总称为肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）。
肾上腺皮质细胞主要利用血循环中的胆固醇合成肾上腺皮质激素。
此类激素为环戊烷多氢菲的衍生物，属于类固醇激素（甾体激素）。
糖皮质激素和盐皮质激素是21个碳原子的甾体，而雄激素含19个碳原子，雌激素含18个碳原子。
通常所指的肾上腺皮质激素为糖皮质激素和盐皮质激素。
二、生理作用肾上腺皮质激素的主要生理作用有：1．糖皮质激素：糖皮质激素的作用广泛而复杂，且随浓度不同而异。
生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理浓度的糖皮质激素还有抗炎、抗免疫等药理作用。
（1）糖代谢：糖皮质激素是机体调节糖代谢的重要激素之一，主要通过以下机制升高血糖：①抑制外周组织对葡萄糖的利用；②增加肝葡萄糖异生作用，使葡萄糖产生增多，一方面诱导糖异生的酶系，同时又促进蛋白质和脂肪分解、糖酵解，提供糖异生所需底物；③促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量；④减慢葡萄糖氧化分解过程。
因此，糖皮质激素过多时可出现类固醇性糖尿病；而缺乏时则可发生低血糖。
（2）蛋白质代谢：糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。
长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长发育。
（3）脂肪代谢：糖皮质激素可直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解，增加血中游离脂肪酸的含量；同时因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使体内总的脂肪量增多。
超生理浓度的糖皮质激素可改变体脂的分布，形成满月脸和向心性肥胖。
（4）水和电解质代谢：生理浓度的皮质醇可通过糖皮质激素受体促进钠的再吸收和钾、钙、磷排泌，起到保钠排钾作用，但此为较弱的盐皮质激素样作用。
丙肝抗病毒治疗进展及临床应用考试
丙肝抗病毒治疗收达及临床应用考查之阳早格格创做返回上一级
单选题（同10 题，每题10 分）
1 . 华夏HCV熏染具备多种基果型，其中哪种基果型的患者所占比率最多？
2 . 针对于NS5B的核苷酸类压造剂的代表药物是：
3 . 针对于下列哪个靶面的DAA药物需要闭注基线耐药（RAS）情况
4 . 含有下列哪个靶面的DAA药物禁用于得代偿期肝软化患者
5 . 针对于核苷酸类NS5B压造剂索磷布韦的形貌，底下哪项是没有精确的
• B.耐药屏障下，没有简单爆收耐药
• C.没有通过细胞色素P450代开，药物相互效率少
6 . 底下哪项没有是理念的第两代NS3/4A蛋黑酶压造剂的特性
• A.PK宁静，每日一次
• D.仄安性佳，药物相互效率少
7 . 含有NS3/4A蛋黑酶压造剂的DAA药物需警告的没有良反应，下列哪项是过得的？
8 . 含有索磷布韦的DAA药物正在治疗规划采用中中需沉面闭注以下哪项
9 . 齐心服DAA时代，丙型肝炎病毒熏染的治愈率提下到（）以上？
• A.70%
• B.80%
• C.90%
• D.95%
10 . 下列哪种HCV基果型患者是DAA时代的易治人群？。
丙型肝炎的直接抗病毒药物
㊃专题㊃通信作者:孔丽,E m a i l :k o n g l i y o u x i a n g@s i n a .c o m 丙型肝炎的直接抗病毒药物崔 坡,孔 丽,赵素贤(河北医科大学第三医院中西医结合肝病科,河北石家庄050051) 摘 要:丙型肝炎病毒(H C V )感染是全球性的公共卫生问题之一㊂清除H C V 感染,达到治愈是丙型病毒性肝炎治疗的最主要目标㊂近年来直接抗病毒药物(D A A )发展迅猛,可以有效清除病毒,而且安全性和耐受性均较好,国际上已广泛用于H C V 感染者的治疗㊂本文就D A A 的分类㊁特点㊁耐药问题及不同H C V 基因型的治疗方案等的研究进展进行概述㊂关键词:丙型肝炎;肝炎病毒属;抗病毒药中图分类号:R 512.63 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)07-0727-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.07.008D i r e c t -a c t i n g a n t i v i r a l a g e n t s i nh e pa t i t i sCv i r u s i n f e c t i o n C u i P o ,K o n g Li ,Z h a oS u x i a n D e p a r t m e n t o f H e p a t o l o g y ,t h eT h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :K o n g L i ,E m a i l :k o n g l i y o u x i a n g @s i n a .c o m A B S T R A C T :H e p a t i t i sCv i r u s (H C V )i n f e c t i o n i s o n e o f t h e g l o b a l p u b l i c h e a l t h p r o b l e m ,a n d t h e e r a d i c a t i o no f i n f e c t i o n i s t h e m o s t i m p o r t a n t g o a l i n H C Vt h e r a p y .I nr e c e n t y e a r s ,d i r e c t -a c t i n g a n t i v i r a l a g e n t s (D A A )d e v e l o p q u i c k l y .D u e t o t h eb e t t e r s a f e t y a n d t o l e r a b i l i t y i n t h e r a p y f o rH C Vi n f e c t i o n ,t h e s en e wa g e n t s a r eu s e d g e n e r a l l yi n m a n y c o u n t r i e s .T h i sr e v i e wa i m sa t t h er e c e n ta d v a n c e so fD A Ai nc h a r a c t e r i s t i c s ,r e s i s t a n c ea n dc u r r e n to p t i m a l m a n a g e m e n t f o rH C Vv a r i o u s g e n o t y pe s i n p a t i e n t sw i t hH C Vi nf e c t i o n s .K E Y W O R D S :h e p a t i t i sC ;h e p a c i v i r u s ;a n t i v i r a l a ge n ts 孔丽,女,教授,主任医师,医学博士,硕士研究生导师㊂河北省有突出贡献的中青年专家㊂现任中国民族医药学会肝病分会常务理事,河北省肝病学会副主任委员,河北省中医药学会常务理事,石家庄市中医药学会肝病专业委员会副主任委员㊂发表S C I 及国家级论文80余篇,主编㊁副主编㊁参编著作7部,获河北省科技进步二㊁三等奖7项,承担河北省厅级课题17项㊂丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(h e pa t i t i sC v i r u s ,H C V )感染引起的肝脏疾病,全球大约有1.7亿~2亿多的H C V 感染者,这些H C V 感染者容易发展成慢性肝炎,并进展为肝硬化甚至肝细胞癌,是威胁人类健康的严重疾病㊂我国2006年流行病学调查显示,1~59岁人群抗-H C V 流行率为0.43%,一般人群感染者大约560万,加上高危人群及高发地区,大约有1000万例H C V 感染者[1]㊂因此,清除H C V ㊁获得治愈㊁清除或减轻H C V 相关肝损害㊁阻止进展为肝硬化㊁失代偿期肝硬化㊁肝功能衰竭或肝癌㊁改善患者的长期生存率㊁提高患者生活质量是丙型肝炎治疗的总的目标[1]㊂聚乙二醇干扰素α(P E G -I F N α)联合利巴韦林(R B V )是丙型肝炎的标准治疗方案(S O C ),但临床疗效有限,不良反应严重,尤其对基因1型患者有效率相对较差,复发率高,阻碍了临床应用㊂近几年来针对H C V 的小分子直接抗病毒药物(D A A )研发取得了重要进展,有多种药物在美国㊁欧洲或其他各国已经获得批准上市,还有更多的D A A 正在进行Ⅱ期或Ⅲ期临床研究,相比以干扰素(I F N )为基础的标准治疗,D A A 能强效抑制H C V 复制,迅速降低H C V R N A 水平,缩短治疗周期,显著提高持续病毒学应答(S V R )率,现将这些药物的特点进行阐述㊂1 H C V 结构和基因型H C V 属黄病毒科,为单股正链R N A 病毒,基因组全长含9600个核苷酸,基因组两端为结构保守的非编码区,中间是长约9000个核苷酸的开放阅读框架,编码长约3000个氨基酸组成的多聚蛋白前体N H 2-C -E 1-E 2/P 7-N S 2-N S 3-N S 4A -N S 4B -N S 5A -N S 5B -C O O H ,在宿主细胞信号肽酶和病毒蛋白酶的作用下裂解成10余种病毒蛋白,包括核心蛋白和包膜蛋白(E 1和E 2),离子通道蛋白p 7,及非结构蛋白N S 2㊁N S 3㊁N S 4A ㊁N S 4B ㊁N S 5A 和N S 5B ,这些非结构蛋白㊃727㊃‘临床荟萃“ 2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2016,V o l 31,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.对病毒生命周期的各个过程起着重要的调控作用,其中非结构蛋白N S3/4A㊁N S5A和N S5B是目前D A A的主要作用靶位㊂N S3/4A丝氨酸蛋白酶参与对H C V病毒多肽链的多位点的裂解和剪切,N S5A 复制复合体蛋白在病毒复制和装配过程中起重要作用,N S5B在H C V复制过程中编码R N A聚合酶㊂D A A通过抑制H C V生命周期中的这些重要病毒蛋白,从不同阶段阻断H C V肝内复制进而发挥抗病毒疗效㊂H C V基因容易发生变异,目前可至少分为6个基因型及多个亚型㊂我国以H C V1b型为主(56.8%),其次为2a型(24.1%)和3型(9.1%),未发现基因4型和5型,6型相对较少(6.3%)[1]㊂不同基因型间的序列差异为30%~35%,病毒基因型可影响抗病毒的治疗效果㊁疾病进展和疫苗的研发㊂D A A的治疗应答与H C V基因型存在显著的相关性㊂2D A A的特点和应用目前D A A主要分为3类:N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂㊁N S5B聚合酶抑制剂和N S5A复制复合物蛋白抑制剂㊂2.1 N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂 N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂通过与N S3/4A蛋白酶活性中心发生可逆共价或非共价结合,竞争性地抑制酶活性,在翻译后水平上干扰H C V复制[2],因此能迅速降低H C V R N A水平,提高S V R率㊂特拉匹韦(T e l a p r e v i r)和波普瑞韦(B o c e p r e v i r)2011年5月相继在美国和欧洲上市的第一代D A A药物,二者可靶向作用于N S3/4A丝氨酸蛋白酶㊂T e l a p r e v i r与P E G-I F Nα和R B V(P/R)联合用于H C V基因1和4型患者的治疗,结果显示S V R率较单独应用明显提高[3]㊂B o c e p r e v i r与P/R联合应用还可提高对H C V基因2㊁3型的S V R率[4]㊂但是,T e l a p r e v i r和B o c e p r e v i r在治疗过程中有时会并发严重的不良反应,如B o c e p r e v i r可能会出现贫血㊁味觉障碍, T e l a p r e v i r可能会出现皮疹㊁瘙痒和贫血㊂而且T e l a p r e v i r和B o c e p r e v i r存在耐药位点多㊁不良反应发生率高㊁易受基因型影响等问题[5],单药治疗4天即可出现耐药现象[6-7],影响了临床的应用,目前已经不被推荐应用㊂2016年4月颁布的世界卫生组织(WHO)丙型肝炎治疗指南2016年更新版亦强调不再推荐包含T e l a p r e v i r或B o c e p r e v i r的治疗方案用于治疗慢性H C V感染患者[8]㊂西咪匹韦(S i m e p r e v i r)和阿那匹韦(A s u n a p r e v i r)是第2代N S3/4A蛋白酶抑制剂,主要用于治疗基因1㊁4型H C V感染,疗效优于第1代D A A,且不良反应较少㊂研究显示,S i m e p r e v i r联合索非布韦(S o f o s b u v i r),加或不加R B V治疗12~24周,存在轻度肝纤维化的经治患者的S V R率可达到90%,在经治或初治的晚期肝硬化患者中,S V R率可达到94%[9]㊂S i m e p r e v i r于2013年9月27日获日本医药品医疗器械综合管理机构(P M D A)批准上市,而且S i m e p r e v i r联合S o f o s b u v i r是日本第一个正式批准用于治疗H C V感染的无干扰素㊁无利巴韦林全口服用药方案㊂S i m e p r e v i r于2013年11月22日获美国食品药品监督管理局(F D A)批准上市,美国肝病学会将S i m e p r e v i r与S o f o s b u v i r加或不加R B V联合用于基因1㊁4㊁5㊁6型丙型肝炎患者的治疗[10]㊂S i m e p r e v i r于2014年5月14日获欧洲药品管理局批准上市,欧洲肝病学会推荐S i m e p r e v i r与P/R联合,或者S i m e p r e v i r与S o f o s b u v i r联合用于基因1㊁4型丙型肝炎的治疗[11]㊂A s u n a p r e v i r于2014年7月获日本P M D A批准上市,A s u n a p r e v i r与达卡他韦(D a c l a t a s v i r)联合治疗慢性H C V基因1型合并或不合并代偿性肝硬化患者,获得了很高的S V R率,美国F D A亦于2014年审批通过A s u n a p r e v i r+D a c l a t a s v i r组合方案用于H C V基因1b型感染的治疗㊂N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂P a r i t a p r e v i r (A B T-450),与N S5A复制复合物蛋白抑制剂O m b i t a s v i r(A B T-267)和C Y P3A抑制剂R i t o n a v i r 组成复方制剂(O m b i t a s v i r/P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r),于2015年7月获美国F D A批准上市㊂在S A P P H I R E-I的Ⅲ期研究中,针对初治无肝硬化的患者,O m b i t a s v i r/P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r联合D a s a b u v i r加R B V治疗12周,基因1a型和基因1b 型的S V R可分别达到95%㊁98%[12]㊂该药联合R B V或联合D a c l a t a s v i r已经被美国肝脏病学会推荐用于H C V基因1,4型的治疗[10]㊂N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂G r a z o p r e v i r (MK-5172)与N S5A复制复合物蛋白抑制剂E l b a s v i r(MK-8742)的组合制剂Z e p a t i e r,研究显示针对肝硬化或者无肝硬化的初治患者,Z e p a t i e r治疗12周,可使基因1a型患者S V R达到95%,基因1b 型患者S V R达到99%[13],因此已经获得美国F D A 的批准用于H C V基因1,4型的治疗㊂其他N S3/ 4A丝氨酸蛋白酶抑制剂还有丹诺普韦(D a n o p r e v i r)㊁V a n i p r e v i r(MK-7009)㊁F a l d a p r e v i r 等㊂2.2 N S5B聚合酶抑制剂 N S5B是R N A依赖性㊃827㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.R N A聚合酶(R d R p),参与H C V R N A复制,根据其结构不同分为核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂两大类[14],这两类药物作用机制不同,可以联合应用㊂核苷类聚合酶抑制剂(N P I)是经过糖基化或碱基化修饰的核苷类似物,通过模拟酶的天然底物,竞争作用于N S5B的催化活性位点,插入到新合成的核苷酸链中,使链的延伸终止,从而阻断H C V的生命周期[2]㊂N S5B的活性位点具有高度保守性,因此对H C V所有基因型均有效㊂S o f o s b u v i r是2013年12月被美国F D A首次批准上市的N S5B核苷类聚合酶抑制剂,在N E U T R I N OⅢ期试验中,S o f o s b u v i r加P/R治疗12周可以使H C V基因1a型初治患者S V R达到92%,基因1b型为82%,基因4型为96%[15]㊂S o f o s b u v i r 联合R B V治疗基因2型的经治患者12周,可使S V R达到96%[16]㊂但对基因3型疗效欠佳,对基因3型的经治患者,S o f o s b u v i r加P/R联合治疗12周, S V R只有83%[16]㊂因为其良好的疗效,S o f o s b u v i r 于2014年1月获欧盟药品管理局批准其在德国㊁英国㊁法国等十几个欧洲国家上市,欧洲肝病指南推荐S o f o s b u v i r可以与P/R或D a c l a t a s v i r或与S i m e p r e v i r等联合,几乎用于各种基因型的丙型肝炎的治疗[11]㊂2016年WHO最新的丙型肝炎指南[8]推荐S o f o s b u v i r+D a c l a t a s v i r用于基因1㊁3㊁4型治疗,S o f o s b u v i r+L e d i p a s v i r用于基因1㊁4㊁5㊁6型的治疗,S o f o s b u v i r+R B V用于基因2㊁3型的治疗㊂但S o f o s b u v i r联合R B V治疗方案不推荐用于治疗基因1型患者,因为此方案在E L E C T R O NⅡ期试验中的有效性次于初期目标[17]㊂其他N S5B核苷类聚合酶抑制剂还有M e r i c i t a b i n e(R G-7128)㊁A C H-3422㊁MK-3682等[2]㊂非核苷类聚合酶抑制剂(N N P I)以非竞争方式与N S5B聚合酶催化部位的变构位点结合,在延伸复合物形成前,导致多聚蛋白复制复合体的重要构象发生改变,从而抑制N S5B聚合酶活性中心的催化效率,干扰病毒的体内复制过程[18]㊂目前至少有5个变构位点可作为N N P I药物的靶位点(N N P l-1~ 5),N N P I-1与N N P I-2位于拇指区,N N P I-3~5位于手掌区,这也是其独特的耐药位点㊂与核苷类聚合酶抑制剂相比,非核苷类聚合酶抑制剂基因屏障较低,容易发生耐药,停药后易复发,且不能对所有基因型均有抗病毒作用[19]㊂所以,现在这类药物的研究热点是与其他高耐药屏障的口服药物联合抗病毒治疗,以减少耐药发生[19]㊂D a s a b u v i r(A B T-333),A b b V i e公司将非核苷类聚合酶抑制剂D a s a b u v i r(A B T-333)与O m b i t a s v i r/ P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r复合片剂组合(V i e k i r aP a k)用于H C V基因1,4型感染者的治疗,并取得了较好的疗效,美国肝病学会推荐可与R B V联合用于H C V基因1,4型感染者的治疗[10]㊂在2015年亚太肝病学会(A P A S L)年会上,来自美国的F r e d e r i c k P o o r d a d报告,应用非核苷类聚合酶抑制剂B e c l a b u v i r75m g与D a c l a t a s v i r30m g和A s u n a p r e v i r200m g联合用于H C V基因1型无肝硬化患者,显示具有良好的抗病毒活性㊁安全性和耐受性㊂在既往未治患者中,12周持续病毒应答率(S V R12)为92%㊂在既往经治患者中,S V R12为89%㊂S e t r o b u v i r亦为非核苷类聚合酶抑制剂N N P I-3药物,研究显示S e t r o b u v i r+P/R三联治疗慢性H C V感染者R V R和cE V R均高于P E G-IF N+ R B V对照组患者,但S e t r o b u v i r三联治疗后复发率高,而且复发患者存在M414㊁G554和D559位点变异㊂因此目前该类药物研究的热点不是三联治疗,而是与其他高耐药屏障的D A A联合,以减少耐药发生[19]㊂2.3 N S5A复制复合物蛋白抑制剂 N S5A复制复合物蛋白抑制剂(R C I)通过抑制N S5A的高度磷酸化,或改变N S5A的亚细胞定位,而干扰H C V病毒基因组的复制和子代病毒组装过程[2]㊂N S5A复制复合物蛋白抑制剂是目前已知抗病毒活性最强的小分子抑制剂,对H C V各个基因型均有较好的抗病毒效果㊂D a c l a t a s v i r(D a k l i n z a)是N S5A抑制剂的代表药物,于2014年7月获日本P M D A批准上市㊂于2014年8月22日获得欧洲药物管理局(E MA)批准上市,与其他D A A药物联合用于治疗慢性H C V基因1㊁2㊁3和4型感染的成人患者[11]㊂A I444040Ⅱ期研究显示,D a c l a t a s v i r与S o f o s b u v i r加或不加R B V 治疗12~24周,可以使基因1型初治患者S V R达到98%㊂在应用N S3/4A抑制剂T e l a p r e v i r或B o c e p r e v i r治疗失败的患者中,应用此方案同样可以使S V R达到98%[20]㊂欧洲肝病学会推荐D a c l a t a s v i r与P/R联合用于基因1㊁4型的治疗, D a c l a t a s v i r与S o f o s b u v i r联合用于基因1㊁3㊁4型的治疗[3]㊂D a c l a t a s v i r于2015年7月24日获美国F D A批准上市㊂N S5A复制复合物蛋白抑制剂L e d i p a s v i r(G S-5885)的抗病毒活性主要针对H C V基因1a及l b亚型㊂L e d i p a s v i r与S o f o s b u v i r组成的复方制剂㊃927㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.H a r v o n i于2014年10月被美国F D A批准治疗慢性H C V基因1型感染㊂I O N-1的Ⅲ期试验结果显示应用H a r v o n i加或不加R B V治疗12~24周,可使基因1型初治患者S V R达到97%~99%,而且R B V及治疗疗程对S V R几乎无影响[21]㊂对于无肝硬化的基因1型初治患者,应用S o f o s b u v i r和L e d i p a s v i r联合治疗方案可使疗程缩短至8周[22]㊂对应用N S3/4A蛋白酶抑制剂治疗失败的基因1型肝硬化患者,换用S o f o s b u v i r和L e d i p a s v i r复合制剂治疗依然有效[23]㊂S o f o s b u v i r和L e d i p a s v i r复合制剂对基因4型患者同样有效[24]㊂同时L e d i p a s v i r 也是泛基因型药物,对非基因1型H C V感染也有较好疗效㊂美国肝病学会[10]和WHO[8]均推荐对慢性丙型肝炎初治基因1㊁4㊁5㊁6型患者首推H a r v o n i (L e d i p a s v i r+s o f o s b u v i r)12~24周治疗㊂O m b i t a s v i r(A B T-267)是另一种N S5A复制复合物蛋白抑制剂,它与P a r i t a p r e v i r和R i t o n a v i r组成的复方制剂(O m b i t a s v i r/P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r)联合R B V或联合D a c l a t a s v i r已经被美国肝脏病学会推荐用于H C V基因1,4型的治疗[10]㊂其他的N S5A复制复合物蛋白抑制剂还有A C H-3102㊁V e l p a t a s v i r(G S-5816)㊁B M S824393等,对多种基因型均有强效的抗病毒作用,估计在不久的将来可以进入临床㊂3D A A临床应用中的耐药问题近年来,D A A药物的研发迅猛发展,但H C V病毒复制时的高自然错配率及R N A聚合酶低保真性的特点使得病毒高耐药性成为D A A临床应用中的主要挑战,而且各种D A A均存在特异的耐药位点,并且与H C V基因型和亚型相关,因此也是临床用药中需要加以关注的问题㊂研究显示在一些未治患者中可以检测到天然耐药的变异H C V(R A V s)[19]㊂应用N S3蛋白酶抑制剂㊁N S5A抑制剂或非核苷类N S5B抑制剂治疗后未达到S V R的患者中,发现H C V分别在N S3蛋白酶㊁N S5A㊁N S5B位点出现氨基酸替换导致其产生耐药㊂例如,在T e l a p r e v i r联合P/R治疗失败的患者中发现N S3位点V36A/G/ I/L/M㊁T54A/S㊁I132V(仅基因1a型)㊁R155G/K/ T/M㊁A156F/N/S/T/V㊁和D168N变异的R A V s[25]㊂同时,在S i m e p r e v i r/联合P/R治疗失败的患者中,确认存在N S3位点80㊁122㊁155㊁168(基因1a型主要为R155K,基因1b型为D168V)变异的R A V s[26]㊂存在N S5A和N S3氨基酸替换的R A V s 出现在A s u n a p r e v i r联合D a c l a t a s v i r治疗失败的患者中㊂特别注意的是,存在N S5A的L31V/M和Y93C/N变异的病毒具有很强的耐药性[27-28]㊂相比之下,很少有报道在S o f o s b u v i r治疗失败的患者中检测到耐N S5B聚合酶抑制剂的H C V(S282T)㊂一般来说,S o f o s b u v i r具有更高的耐药屏障㊂D A A治疗失败后的R A V s有另一个有趣的特点,随着时间推移,R A V s比例会发生变化㊂N S5A耐药的病毒(Q30E/R㊁L31V/M㊁Y93C/N)持续存在,但N S3耐药的病毒(V36M㊁R155K㊁D168A/E/V/Y)普遍减少[25,28]㊂2015年美国肝脏病学会[10]和我国2015年丙型肝炎指南[1]中指出,目前已知的D A A药物相关位点有:①N S3/4A靶点相关:S i m p r e v i rQ80K/R㊁S122G/R/A/I/T㊁R155K/Q㊁D168E/V/A/H/F/ T㊁I*V170T;P a r i t a p r e v i r V36A/M㊁V55I㊁Y56H㊁R155K㊁D168A/V/Y/E/K;②N S5A靶点相关:L e d i p a s v i r M28T㊁Q30E/R/H㊁L31M㊁H58D㊁Y93C/H/N/S;O m b i t a s v i r M*I28T/V/S㊁Q30R㊁H58D㊁Y93C㊁H㊁N;③N S5B靶点相关:S o f o s b u v i r L159F㊁S282T㊁V321A;D a s a b u v i rC316Y㊁M414T/ I㊁Y448H㊁A553T㊁G554S㊁S556G㊁D559G/N㊂4D A A面临的问题D A A s已在多个国家获批上市,但在我国尚处于临床试验阶段,一些D A A s在我国的临床试验也已完成,相信不久将获批用于临床[1]㊂以D A A s为基础的抗病毒方案包括1个D A A联合P R,D A A s联合利巴韦林,以及不同D A A联合或复合制剂[1]的应用,这些D A A临床疗效较好,S V R较高,但也应该注意到,在清除H C V病毒后,晚期肝纤维化或肝硬化患者仍有进展为肝癌的风险,对这些患者仍需要密切随访和观察㊂同时D A A的耐药问题也开始显现,因此联合应用不同靶位的D A A,或开发适合H C V全基因型的复方制剂,以提高疗效,减少耐药的发生亦是今后的研究方向㊂参考文献:[1]中华医学会肝病分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].中华实验和临床感染病杂志:电子版,2015,9(5):590-607.[2]王靖,何小羊.抗丙型肝炎病毒药物研究进展[J].国际药学研究杂志,2015,42(5):551-560.[3] B e n h a m o uY,M o u s s a l l i J,R a t z i uV,e t a l.T e l a p r e v i r a c t i v i t yi n t r e a t m e n t-n a i v e p a t i e n t s i n f e c t e dh e p a t i t i sCv i r u s g e n o t y p e4:ar a n d o m i z e dt r i a l[J].JI n f e c tD i s,2013,8(6):1000-1007.[4]S i l v aMO,T r e i t e lM,G r a h a m D J,e t a l.A n t i v i r a l a c t i v i t y o fb oc e p r e v i r m o n o t h e r a p y i n t r e a t m e n t-n aïv e s u b j e c t s w i t hc h r o n i ch e p a t i t i s C g e n o t y p e2/3[J].JH e p a t o l,2013,59(1):31-37.[5] H a y e sC N,C h a y a m a K.E m e r g i n g t r e a t m e n t sf o rc h r o n i c㊃037㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. 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丙型肝炎的核酸检测技术应用与发展
丙型肝炎的核酸检测技术应用与发展丙型肝炎（Hepatitis C）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝脏疾病，其感染范围广泛，世界各地都存在着不同程度的流行。
与丙型肝炎相关的肝炎病例和死亡人数逐年增加，因此，早期诊断和有效治疗对于控制丙型肝炎的传播和减少疾病负担至关重要。
核酸检测技术作为一种高灵敏度和高特异性的检测方法，已经成为丙型肝炎的首选诊断方法之一。
核酸检测技术通过检测病毒的核酸序列，能够直接检测病毒的存在和数量，具有较高的准确性和敏感性。
在丙型肝炎的诊断和治疗中，核酸检测技术的应用已经取得了显著的进展。
首先，核酸检测技术可以帮助医生确定丙型肝炎感染的早期阶段。
丙型肝炎的潜伏期较长，患者在感染初期常常没有明显的症状，容易被忽视。
通过核酸检测技术，可以在感染后的数天至数周内检测到病毒的存在，及早发现感染者，有助于采取相应的干预措施，避免疾病的进一步发展。
其次，核酸检测技术可以评估丙型肝炎感染者的病情和病毒复制水平。
丙型肝炎病毒的复制水平与疾病的严重程度密切相关，高病毒载量的患者往往病情较重。
通过定期进行核酸检测，可以监测病毒的复制水平的变化，评估疾病的进展情况，并为治疗方案的选择提供依据。
此外，核酸检测技术还可以用于评估丙型肝炎患者的治疗效果。
丙型肝炎的治疗主要依赖于抗病毒药物，但不同患者对药物的敏感性存在差异。
通过核酸检测技术，可以监测病毒的复制水平是否降低，判断治疗是否有效，及时调整治疗方案，提高治疗成功率。
随着核酸检测技术的不断发展，越来越多的新型核酸检测方法被引入临床实践。
例如，聚合酶链反应（PCR）技术可以扩增病毒核酸的特定片段，提高检测的灵敏度；核酸测序技术可以对病毒的基因组进行全面分析，帮助研究病毒的变异和抗药性等问题。
然而，核酸检测技术在丙型肝炎的应用中仍面临一些挑战。
首先，核酸检测技术的设备和试剂成本较高，限制了其在一些资源匮乏地区的推广和应用。
其次，核酸检测技术需要专业的实验室设备和技术人员，对于一些基层医疗机构来说，操作和解读结果可能存在困难。
执业药师继续教育《丙肝抗病毒治疗进展及临床应用考试》
丙肝抗病毒治疗进展及临床应用考试单选题（共 10 题，每题 10 分）1 . 中国 HCV 感染具有多种基因型，其中哪种基因型的患者所占比例最多？ A.GT1b 型 B.GT2a 型 C.GT3 型 D.GT6 型我的答案： A 参考答案 ：A答案解析： 暂无 2 . 针对 NS5B 的核苷酸类抑制剂的代表药物是： A.达塞布韦 B.索磷布韦 C.达拉他韦 D.格卡瑞韦我的答案： B 参考答案 ：B答案解析： 暂无 3 . 针对下列哪个靶点的 DAA 药物需要关注基线耐药（RAS）情况 A.核苷酸类 NS5B 抑制剂 B.非核苷酸类 NS5B 抑制剂 C.NS5A 抑制剂 D.NS3/4A 蛋白酶抑制剂我的答案： C 参考答案 ：C答案解析： 暂无 4 . 含有下列哪个靶点的 DAA 药物禁用于失代偿期肝硬化患者 A.核苷酸类 NS5B 抑制剂 B.非核苷酸类 NS5B 抑制剂 C.NS5A 抑制剂 D.NS3/4A 蛋白酶抑制剂我的答案： D 参考答案 ：D答案解析： 暂无 5 . 针对核苷酸类 NS5B 抑制剂索磷布韦的描述，下面哪项是不正确的 A.对不同基因型的丙肝病毒都有抗病毒活性 B.耐药屏障高，不易产生耐药 C.不经过细胞色素 P450 代谢，药物相互作用少 D.索磷布韦在体内的无活性代谢产物主要经粪便排泄我的答案： D 参考答案 ：D答案解析： 暂无 6 . 下面哪项不是理想的第二代 NS3/4A 蛋白酶抑制剂的特点 A.PK 稳定，每日一次 B.联合利托那韦提高疗效 C.全基因型 D.安全性好，药物相互作用少我的答案： B 参考答案 ：B答案解析： 暂无 7 . 含有 NS3/4A 蛋白酶抑制剂的 DAA 药物需警惕的不良反应，下列哪项是错误的？ A.ALT/AST 升高 B.间接胆红素升高 C.直接胆红素升高 D.肾小球滤过率降低我的答案： D 参考答案 ：D答案解析： 暂无 8 . 含有索磷布韦的 DAA 药物在治疗方案选择中中需重点关注以下哪项 A.ALT/AST B.肾小球滤过率 C.直接胆红素 D.间接胆红素我的答案： B 参考答案 ：B答案解析： 暂无 9 . 全口服 DAA 时代，丙型肝炎病毒感染的治愈率提升到（）以上？ A.70% B.80% C.90% D.95%我的答案： D 参考答案 ：D答案解析： 暂无 10 . 下列哪种 HCV 基因型患者是 DAA 时代的难治人群？ A.GT1a B.GT1b C.GT2a D.GT3 型我的答案： D 参考答案 ：D答案解析： 暂无。
丙肝诊治指南之欧阳法创编
丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。
在卫生部和中华医学会有关领导的支持下，中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家，按照循证医学的原则，并参照国内外最新研究成果，制订了我国丙型肝炎防治指南。
丙型肝炎的病原学(一)HCV特点HCV属于黄病毒科(flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。
基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。
HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)。
(二)HCV基因组结构特点HCV基因组含有一个开放读框(ORF)，编码10余种结构和非结构(NS)蛋白，NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B 蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。
(三)HCV灭活方法HCV对一般化学消毒剂敏感；100℃5min或60℃10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。
丙型肝炎的流行病学(一)世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。
据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。
(二)我国丙型肝炎流行状况全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％。
各地抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方(3.6％)高于南方(2.9％)，西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5％、2.7％、3.2％、3.3％、3.8％和4.6％。
丙肝治疗三部曲
丙肝治疗三部曲
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丙肝是一种以血液传播为主要传播途径的病毒性肝炎。
它的传染性和危害性并不亚于乙型肝炎,最主要的是迄今还没有有效预防丙肝的疫苗。
肝病专家指出,丙肝如果能够及早的发现,通过抗病毒和调节免疫力等“三步曲”治疗措施,丙肝还是完全可以治愈的。
治疗三步曲
1.联合治疗、有的放矢
选择针对患者病情的长效干扰素联合利巴韦林治疗,可有效减少抗原抗体反应,延缓体内蛋白酶对药物的降解过程,阻断丙肝病毒的裂变和复制,全面扫描病区病毒,针对病毒发起第一次进攻,有效抑制病毒扩散。
2.免疫诱导、长效清除
利用患者的淋巴细胞,在体外通过靶细胞抗原和淋巴因子的诱导,分化扩增成具有强盛杀伤力的CTL细胞,再经静脉回输体内,以其长效诱导的功效,使患者体内产生大量免疫球蛋白,从而重建免疫系统,通过细胞免疫和体液免疫对病毒的长效抑制和清除。
3.修复肝脏、重获新生
患者自身免疫应答、监控、识别能力被激活后,主动搜索被丙肝病毒侵蚀的肝细胞,在免疫系统和药物的作用下,促进肝细胞的再生和修复,全面恢复肝脏功能,从根本上避免了肝硬化、肝癌的发生,永久防治丙肝复发,真正实现了对丙肝的标本兼治。
丙肝自然史及抗病毒治疗
HCV的生命周期和自然史HCV特异性感染肝细胞，通过内吞作用进入肝细胞（图1）。
进入细胞后，其9.6kb的病毒基因组在胞浆内转录为一个单链多肽，随后被剪切成10个病毒蛋白，包括3个结构蛋白和7个非结构蛋白（图2）。
很多非结构蛋白是新的“直接抗病毒药物”的靶点（图2）。
图1 丙型肝炎病毒（HCV）的生命周期。
HCV与肝细胞上的共同受体相互作用，介导了内吞作用，随后病毒与内质网融合，病毒RNA脱壳。
该RNA经宿主和通体翻译成多蛋白，再被宿主和病毒编码的蛋白酶断裂成10个结构和非结构蛋白。
非结构蛋白在源自内质网的“膜型网状物”上形成一个复制复合物，进行HCV RNA的复制。
随后在高尔基体与病毒结构蛋白组装成为有感染性的病毒颗粒，排出细胞。
图2：HCV的基因组、蛋白产物和抑制剂。
HCV基因组编码3个结构蛋白和7个非结构蛋白。
红色标记的是结构蛋白。
直接抗病毒药物可以抑制三个主要的非结构蛋白—NS3/4A蛋白酶，NS5A蛋白和NS5BRNA以来的RNA多聚酶。
黑色列出了已用于临床或正在研究中的直接抗病毒药物，其中FDA获批的药物加粗显示。
RNA的复制在内质网完成，利用正义链RNA合成一个反义链RNA的中间体，再以后者为模板合成新的病毒颗粒的正义链RNA。
病毒颗粒在高尔基体加工成熟，可能通过排出极低密度脂蛋白相同的机制转运出肝细胞。
HCV的抗病毒治疗HCV RNA水平（或病毒载量）的变化是HCV治疗指示预后最重要的因素。
治疗的目标是获得持续病毒学应答，其经典定义是完成治疗后24周检测不到HCV RNA。
这意味着HCV再活动的风险极低，进展为肝硬化及肝细胞癌的风险降低，尽管对于肝硬化的患者肝细胞癌的风险仍然有低水平的升高。
完成治疗后12周HCV RNA水平检测不到似乎是预测24周持续病毒学应答很强的预测因素，因此在很多调整方案的研究中被作为主要研究终点。
丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗应答的一些定义：快速应答：4周内检测不到HCV RNA；早期应答：12周时HCV RNA下降≥2 log；治疗终点应答：治疗结束时监测不到HCV RNA；持续病毒学应答（12周或24周）：在完成治疗后12或24周检测不到HCV RNA；无应答：未获得早期病毒学应答；部分应答：获得早期病毒学应答，但是在24周时病毒未被完全抑制；病毒学突破：治疗期间HCV RNA曾检测不到，但在维持治疗过程中病毒再次出现；复发：停止治疗后HCV RNA再次出现。
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丙肝抗病毒治疗进展及临床应用考试
欧阳歌谷（2021.02.01）
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单选题（共10 题，每题10 分）
1 . 中国HCV感染具有多种基因型，其中哪种基因型的患者所占比
例最多？
• A.GT1b型
• B.GT2a型
• C.GT3型
• D.GT6型
2 . 针对NS5B的核苷酸类抑制剂的代表药物是：
• A.达塞布韦
• B.索磷布韦
• C.达拉他韦
• D.格卡瑞韦
欧阳歌谷创编2021年2月
3 . 针对下列哪个靶点的DAA药物需要关注基线耐药（RAS）情况• A.核苷酸类NS5B抑制剂
• B.非核苷酸类NS5B抑制剂
• C.NS5A抑制剂
• D.NS3/4A蛋白酶抑制剂
4 . 含有下列哪个靶点的DAA药物禁用于失代偿期肝硬化患者• A.核苷酸类NS5B抑制剂
• B.非核苷酸类NS5B抑制剂
• C.NS5A抑制剂
• D.NS3/4A蛋白酶抑制剂
5 . 针对核苷酸类NS5B抑制剂索磷布韦的描述，下面哪项是不正
确的
欧阳歌谷创编2021年2月
• A.对不同基因型的丙肝病毒都有抗病毒活性
• B.耐药屏障高，不易产生耐药
• C.不经过细胞色素P450代谢，药物相互作用少
• D.索磷布韦在体内的无活性代谢产物主要经粪便排泄
6 . 下面哪项不是理想的第二代NS3/4A蛋白酶抑制剂的特点
• A.PK稳定，每日一次
• B.联合利托那韦提高疗效
• C.全基因型
• D.安全性好，药物相互作用少
7 . 含有NS3/4A蛋白酶抑制剂的DAA药物需警惕的不良反应，下
列哪项是错误的？
• A.ALT/AST升高
• B.间接胆红素升高
• C.直接胆红素升高
• D.肾小球滤过率降低
欧阳歌谷创编2021年2月
8 . 含有索磷布韦的DAA药物在治疗方案选择中中需重点关注以
下哪项
• A.ALT/AST
• B.肾小球滤过率
• C.直接胆红素
• D.间接胆红素
9 . 全口服DAA时代，丙型肝炎病毒感染的治愈率提升到（）以上？• A.70%
• B.80%
• C.90%
• D.95%
10 . 下列哪种HCV基因型患者是DAA时代的难治人群？
欧阳歌谷创编2021年2月
• A.GT1a
• B.GT1b
• C.GT2a
• D.GT3型
欧阳歌谷创编2021年2月。