从循证医学角度看多巴胺受体激动剂在帕金森病治疗中的作用
帕金森病的药物治疗
帕⾦森病的药物治疗帕⾦森病是世界范围内第⼆常见的神经退⾏性疾病。
虽然⽬前仍⽆逆转其潜在神经退⾏性进程的治疗⼿段，但是通过对症治疗可有效改善患者⽣活质量。
近期在 JAMA 杂志上发表了⼀篇基于证据的综述。
该综述使⽤在 PubMed 数据库中检索到的英⽂⽂献，⽂献发表时间范围从 1985 年 1 ⽉⾄ 2014 年 2 ⽉，研究对象均为⼈类；并将所有研究按质量分级（根据美国神经学会指南）。
本⽂还检索了循证医学资料库（考克兰图书馆）的全部数据库，选择使⽤各主题中质量最⾼的数据。
该⽂对经典帕⾦森病运动症状的初始药物治疗⽅法进⾏综述；描述对药物相关性运动功能并发症（如运动症状波动和运动障碍等）和其它药物不良反应（如恶⼼、精神症状、冲动控制不良及相关⾏为等）的管理⼿段；以及讨论对部分帕⾦森病⾮运动症状的管理⼿段，包括快速动眼期睡眠⾏为障碍、认知功能损害、抑郁、直⽴性低⾎压、流涎等。
⽂章结论指出：在帕⾦森病的所有阶段，使⽤左旋多巴和多巴胺激动剂治疗运动症状均有强⼒证据⽀持。
多巴胺激动剂和多巴胺代谢阻断剂在治疗运动症状波动⽅⾯有效；氯氮平对幻觉症状有效；胆碱酯酶抑制剂可能改善痴呆症状；抗抑郁药和普拉克索可能改善抑郁症状。
其它关于运动和⾮运动症状的治疗措施缺乏证据⽀持。
现对该综述进⾏摘译如下。
帕⾦森病是⼀种慢性、进展性疾病，在 60 岁以上⼈群中发病率为 1%。
本病病程个体差异性很⼤，起病年龄越迟，带病⽣存时间则越短。
⿊质内多巴胺分泌神经元的丢失和路易⽒⼩体（Lewy Body）的产⽣是帕⾦森病的主要病理改变。
在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神经化学功能异常；随着疾病的进展，⾮多巴胺能脑区受累，导致了左旋多巴治疗⽆效的运动和⾮运动症状。
虽然帕⾦森病是⽆法治愈的，但是通过治疗可在许多年内改善患者⽣活质量。
笔者拟讨论对帕⾦森病重要运动及⾮运动症状（表 1）的药物治疗，以及这些治疗的不良反应（表 2）。
表 1：帕⾦森病的主要运动与⾮运动症状临床特征出现时间发病率（%）（注a）1．主要运动症状静息性震颤（注b）诊断时或稍迟~70（诊断时）运动徐缓诊断时100强直诊断时或稍迟~902．早期⾮运动症状嗅觉减退可能在诊断前发⽣25-97疲劳感可能在诊断前发⽣~60抑郁可能在诊断前发⽣~25快速动眼期睡眠⾏为障碍可能在诊断前15年或更早发⽣~30（RBD）便秘可能在诊断前发⽣~303．迟发症状3.1治疗抵抗性轴肌症状发病后5-10年“冻结”/姿势异常/跌倒~90 （发病后15年）吞咽困难~50 （发病后15年）3.2精神异常发病后5-10年焦虑~553.3⾃主神经异常发病后5-10年姿势性头晕~15流涎~30尿急~35遗尿~35性功能障碍~203.4认知功能损害随病程进展可能性不断增加轻型认知功能损害~35（诊断时）；50（5年后）痴呆＞80 （20年后）注 a：发病率是基于综合多个研究所产⽣的估计值。
帕金森病的药物治疗
帕金森病的药物治疗卫生部北京医院幸串经秘王颢德在介绍原发性帕金森病的具体药物治疗以前，先提一ｒ总的治疗原则。
可将病程分为代偿期和失代偿期。
帕金森病的早期为代偿期，这时肺部黑质和纹状体的神经元虽有减少，而存留的神经元尚町起代偿性的多巴胺合成。
脑内多巴胺含量并不减少，所以在本病早期应尽量采用理疗（按摩、水疗等），和医疗体育（关节活动范围、呼吸肌、步行、平衡和言语锻炼以及而都表情肌操练等），特别要争取患者家属的配合，尽量削ｒ述治疗疗法维持日常生活和工作能力，尽量推迟强力的药物治疗。
也町用选择性单胺氧化酶抑制剂如司来吉兰（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ、ｄｅｐｒｅｎｙＪ＿）。
帕金森病后期为失代偿期，已经显著影响患者的日常生活和工作能力，这时就需要考虑先应用多巴胺激动剂、金刚烷胺。
以上药物疗效不好时加用撤药复方左旋多巴等。
高龄老年人也ｎＪ考虑直接就用复方左旋多巴．其次，讲一讲药物治疗的原则。
依据我们用左旋多巴治疗帕金森病的经验，提出以下儿点意见。
第一，“细水长流，不求全效”．也就是说以最小的剂量获得最好的疗效。
第二，治疗过程应从小剂量开始，缓慢增加剂量，进行滴定。
第三．药物治疗应个体化，抗帕金森病药物不宜品种过多，也不宜突然停药，以免发牛芹旋多巴撤药恶性综台征。
第四。
出现严重精神症状时，撤药原则是“后上，先撤”，具体撤药顺序为：抗胆碱能药物一丙炔苯丙胺一金刚烷胺一多巴胺能激动剂。
各种帕金森病药物的作用机制见图１。
宪艘后腆ｌ巩嚣毙譬嚣ｔｌ玛蒜躐臆靛再基丙磨图ｌ。
各种帕金森痫治疗药物的作用机制ｉ引自下新德：老年神经痫学，人民卫牛出版社）帕金森病的治疗程序见图２，以供临床医生治疗时参考。
图２帕金森病的治疗程序图一、左旋多巴和复方左旋多巴单纯左旋多巴基本已不用，而复方左旋多巴仍是目前最有效的抗帕金森病的药物。
复方左旋多巴对帕金森病的主要症状的疗效以少动和强直较好，而对震颤则较差。
１５％的病例对复方左旋多巴的治疗无效。
复方左旋多巴的半衰期以４５—６０分钟迅速地为小肠所吸收。
da治疗方案
da治疗方案DA（Dopamine Agonists）治疗方案是一种常见的治疗多巴胺功能障碍的方法。
多巴胺是一种神经递质，它在中枢神经系统中起着重要的调节作用，影响着运动、情绪和认知等多个方面的功能。
在一些疾病中，多巴胺水平异常或受到损害，导致相应的症状出现。
DA治疗方案利用多巴胺受体激动剂来增加多巴胺的活性，从而改善患者的症状。
DA治疗方案主要适用于帕金森病和多动症等多巴胺功能障碍性疾病。
帕金森病是一种慢性进行性神经系统疾病，特点是运动的障碍、震颤以及肌肉僵硬等症状。
多动症则是一种儿童期常见的神经发育障碍疾病，特点是注意力不集中、过度活跃以及冲动行为等症状。
DA治疗方案在这两种疾病中都显示出明显的疗效。
DA治疗方案的核心是采用多巴胺受体激动剂来增加多巴胺的活性。
多巴胺受体激动剂是一类药物，通过模拟多巴胺的作用来调节多巴胺功能。
这类药物可以直接激活多巴胺受体，使多巴胺活性增加，从而改善患者的症状。
DA治疗方案有以下几个优点。
首先，相比于其他药物，多巴胺受体激动剂的副作用较少。
例如，对于帕金森病患者，常用的药物levodopa存在副作用，包括恶心、呕吐、头晕等，而多巴胺受体激动剂则副作用较轻。
其次，DA治疗方案在长期使用中显示出较好的耐受性。
相比于其他药物，多巴胺受体激动剂的耐受性较好，不易出现药物耐受性或依赖性。
此外，DA治疗方案还可以与其他药物联合使用，以增强治疗效果。
然而，DA治疗方案也存在一些局限性。
首先，对于一些严重的多巴胺功能障碍患者，多巴胺受体激动剂可能不够强效，无法满足其治疗需求。
此时，可能需要使用其他药物或手术等治疗手段。
此外，多巴胺受体激动剂可能出现一些不良反应，如恶心、失眠、精神紊乱等，因此在使用过程中需要妥善监测和管理。
除了药物治疗，DA治疗方案还可以与其他治疗手段相结合，以达到更好的治疗效果。
例如，在帕金森病中，物理治疗和康复训练可以帮助患者改善运动功能、减轻肌肉僵硬等症状。
潍坊帕金森病治疗
LoE. Lack of evinstitute for Clinical Excellence) ,2006
复方左旋多巴制剂
美多芭（苄丝肼左旋多巴 50/200）标准片 息宁（卡比多巴左旋多巴 50/200）控释片 初始62.5-125mg，2-3次/d，逐渐增加到适宜 剂量后维持，餐前1h或餐后1.5h服用。 活动性消化道溃疡慎用、狭角型青光眼、精 神病患者禁用。
复方左 旋多巴
④复方左旋多巴
+COMT抑制剂
③金刚烷胺和/或安坦
(用于震颤为主的患者)
DR激动剂或MAO-BI +复方Ldopa或加COMT抑制剂 手术治疗
NICE指南: 早期帕金森氏病
对早期帕金森氏病的治疗目前并没有统一的首选药物 药物的选择主要依据以下两点： 患者的临床特点及生活习惯 患者的意愿
COMT抑制剂
副作用 腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移 酶升高、腹痛、尿色变黄等
托卡朋可能导致肝功能损害，用药前3月须严
密监测肝功能
（三）晚期帕金森病
(Hoehn-YahrⅣ-Ⅴ级)的治疗
改善运动症状 治疗运动并发症 治疗非运动症状
PD晚期主要运动并发症
症状波动：
剂末现象、“开-关”现象
Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.* *no patient preference; <70 years old, cognitive ability intact. Nutt JG.: NEJM 2005 (333) 10:1021-27
神经系统疾病的药物治疗新进展
神经系统疾病的药物治疗新进展近年来，神经系统疾病的发病率逐渐增加，给患者的身体和生活带来了巨大的痛苦，而药物治疗一直被认为是缓解病情和改善生活质量的重要手段。
随着科技和医学的不断发展，神经系统疾病的药物治疗也取得了新的进展。
本文将介绍一些神经系统疾病的药物治疗新进展。
一、帕金森病的药物治疗新进展帕金森病是一种慢性进行性神经系统疾病，以肌肉僵硬、震颤和运动障碍为主要临床特征。
目前，多巴胺激动剂被广泛应用于帕金森病的药物治疗中，如普拉立托（Pramipexole）和罗马西普林（Ropinirole）。
这些药物能够刺激多巴胺受体，增加患者脑部的多巴胺水平，从而减轻症状。
此外，最新的研究表明，新型多巴胺受体激动剂如阿片类受体激动剂及帕金森病耐药相关突变基因的调控能够更好地应对帕金森病的治疗。
二、脑卒中的药物治疗新进展脑卒中是由于脑血管破裂或者阻塞引起的脑组织损伤，通常导致运动、感觉和认知功能障碍。
药物治疗是脑卒中康复的重要手段之一。
近年来，组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）的应用在急性缺血性脑卒中中取得了显著效果。
tPA通过溶解血栓，恢复脑血流，减少脑组织的损伤范围。
此外，还有一些新型的抗血小板药物如prasugrel、Ticagrelor等，对于预防或减少脑卒中再发具有较好的疗效。
这些药物的研发和应用，为脑卒中的药物治疗带来了新的希望。
三、阿尔茨海默病的药物治疗新进展阿尔茨海默病是一种进行性的神经系统疾病，其主要临床特点是记忆力丧失和认知功能下降。
目前，阿尔茨海默病的药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬酰胺（memantine）。
这些药物通过增加脑内乙酰胆碱的浓度和调节谷氨酸的信号传导来减轻症状和延缓病情进展。
近年来，新型的针对β-淀粉样蛋白的药物如bazetamane、aducanumab等也逐渐在治疗阿尔茨海默病中发挥作用，这些药物可以清除脑内积聚的β-淀粉样蛋白并减缓病情的进展。
从最新循证医学证据看帕金森病的治疗
生 年 健医 》 志２１年第８ 第１ 国老 保 学 杂 ０ ０ 卷 期
从最 新循 证 医学 证据 看 帕金 森病 的治疗
王兴全 作者单位 ： 内蒙 古 自治 区兴 安 盟 乌 兰 浩特 市人 民 医院 神 经 内科 １７ ０ ３ ４０
【 关键词】 发病机制 临床治疗 帕金森病
兴 奋 作 用 相 对 增 强 ， 者 动 态 平 衡 受 到 破 坏 ， 而 出 现 Ｐ 的 两 从 Ｄ
症 状 。
１２ 线粒体 功能障碍 ．
Ｐ Ｄ患者普遍存 在着线粒体复合
物 Ｉ 活性下降 ， 活性氧 （ Ｏ ） Ｒ Ｓ 生成增 加 。线粒体 上 的质子泵 功能下降 ， 电压 降低 和渗 透性 通道 开放 ， 而触 发凋 亡过 膜 从 程。线粒体 复合 物 Ｉ 缺失 可导致氧化应激和增加神经元对兴 奋性毒性死 亡的易感性 。 １３ 氧化应激 ． 与脑 内其他部位相 比， 黑质 致密部暴露
ｍ ｅ ｔ１：Ｓ１ 一 ￥ ０． ｎ ９ ３
１ Ｃａｏ ， Ｗａｆ ｌ ０ ｒｌＡ ｒｅｄ，Ｈｉ ｒ Ｆ ｕ ｅｔ ｉ ｌ ｙ Ｊ， ａ ｓｔ．Ｍａ ｕ ｌ ｆ ａｎ Ｍａ ａ ｅ ｎ ａ ｎ ａ ｏ Ｐ ｉ ｎ ｇ ｍｅ ｔ
［ ． ２版． Ｍ］ 第 北京 ： 民卫生出版社 ，０ ５：７ 人 ２０ １４—１８ ７． １ 赵兴旺 ， １ 陈丛丛． 带状疱疹后遗 神经痛的Ｉ 临床表 现及治疗 ［ ］ 中 Ｊ． 外医疗 ，０ ９ １３ ３ ． ２ ０ ， ：０— １
２ Ｓ ｅｇ—ｍ ｉ Ｈ ０ ｈｎ ｅ Ｚ Ｕ，Ｙ ｎ ｏｇ—ｍｉ ＬＵ，Ｑｎ ｎ Ｉ ｉｇ—ｔｎＣ Ｅ ｔ ．ｎ ｕ ｉ Ｈ Ｎ ｅ ａ １ｆ — ａ １ ｌ
２ ｏｅｔ ｌＴｅｔｅｔＯ ｔｎ ｆ ｏｔｅ ｅｉ Ｎ ｕａｇａ ［ ］ ：Ａ Ｐ ｔ ｉ ｒａｍ ｎ ｐｉ ｒＰ ｓ ｒ ｔ ｅｒｌ ？ Ｊ ｎａ ｏ ｏ ｈｐ ｃ ｉ
多巴胺、抗胆碱能药、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶-B抑制剂等帕金森病常用药物作用、适应症及注意事项
多巴胺、抗胆碱能药、抗谷氨酸能药物、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶-B抑制剂等帕金森病常用药物作用、适应症及注意事项帕金森病又称震颤麻痹，是老年人群第二常见的神经退行性疾病，平均发病年龄60岁左右，以老年人较为多见。
帕金森病运动症状机制与黑质多巴胺能神经元丢失相关，帕金森病合并非运动功能障碍与去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质改变存在密切联系，治疗帕金森药物种类主要包括多巴胺类、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药、谷氨酸受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
多巴胺(1）左旋多巴单用可明显改善运动症状，对静止性震颤疗效较差，治疗帕金森病仅能减轻症状，不能阻止疾病的发展。
过量容易出现恶心、呕吐、心动过速，心律失常、低血压，精神症状。
(2）复方左旋多巴帕金森病患者首选用药。
起始剂量：125.0-187.5mg/d，有效剂量：375~750mg/d，最大制量：1000mg/d，服药次数3-4次/d。
常见不良反应：运动并发症、易心、呕吐、食欲减进、体位性低血压、心律失常、精神障碍等。
注意事项：餐前1h或餐后1.5h服用，避免突然停药，对左旋多巴过敏、消化道溃疡、严重心律失常及心力衰竭、闭角型青光眼、孕妇及哺乳期妇女禁用。
根据病情逐渐增加剂量至疗效最佳，其维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，需注意活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。
（3）儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂药物有托卡朋和恩替卡朋，可与复方多巴联合用药，复方左旋多巴常释剂起效快，而控释剂可改善PD运动症状，减少每日左旋多巴需要量，仅少数患者有运动障碍、口干、失眠及腹泻等不良反应。
抗胆碱能药主要应用苯海索，常用剂量1—2mg/次，3次/d。
不良反应包括头晕、记忆力下降、意识模糊、嗜睡、幻觉、口干、恶心、视物模糊等。
主要适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。
注意事项：长期应用药物可能会导致其认知功能下降，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
多巴胺受体激动剂在帕金森模型中的神经保护机制研究进展
直作用 （ 为） 首选对 帕金森疾病对症治疗 的（ 首选 ） 药物 （ 是 哪
个药？左旋多巴？并 且句子不通顺 ） ， 但其有 明显副作 用 ， 特 别是长期应用后 ， 并发症较严重 ， 如运动障碍、 开关现象 、 症 状 波动等 。另外 ， 左旋多 巴毒性作用 在多 巴胺神经元 中 也较 显 著， 易 生成具 细胞毒 性的 自由基 。易对残 存的多 巴胺神经 元
．
综 述 ・讲 座 ．
多 巴胺 受 体 激 动 剂 在 帕金 森模 型 中 的神 经保 护
机 制 研 究 进 展
马 可
【 摘要 】 帕金森 临床 主要表现为运动 系统 障碍 ， 如 僵直 、 静止性震 颤 、 运动徐 缓等 ， 中枢神 经系统变
性疾病 ， 常见于老年人 。随着研究 的进一步深入 ， 在 发病机制 、 流行病学特征 、 治疗 、 临床特点、 疾病转归方
大量 微管 、 ａ ． 突触核蛋 白 、 微丝 、 补体蛋 白等 ， 但无类淀粉蛋 白
和ｔ ａ ｕ蛋 白。帕金森病 目前 尚未 明确 病 因 ， 有研究 示可 能 与 线粒体功能障碍和氧化应激 造成 的细胞死亡 相关 。故恢 复或减缓多 巴胺进行性死亡 为治疗 帕金森病 的主要方 法 ， 可 使患者的运动功能恢复。帕金森病 中多 巴胺 Ｄ 受 体激 动剂 的神经保护机制为临床研究 的重点 。多 巴胺 Ｄ 受 本 以边 缘 系统为主要分布区域 ， 在情绪 和认知功能方面作用重大 ， 多为
、
帕金森病发病机制概括
临床中枢神 经系统 变性疾病 中 ， 帕金森病 占一定病 发 比
例， 由英 国学者 Ｊ ａ ｍ ｅ ｓ Ｐ ａ ｒ ｋ ｉ ｎ ｓ ｏ ｎ于 １ ８ １ ７年首次发 现 ， 后 对其 病 因病 机 、 特点及转归经 大量研 究逐渐证 实。帕金森 病 的病 理学主要 特征包 括 ： 中脑 黑质致密部 为主 的胸浆 内出现包 涵 体物质及多巴胺 神经元进行性 丢失 。虽 目前 尚不清楚 帕金 森
中国帕金森病治疗指南(第四版)2020年
中国帕金森病治疗指南(第四版)2020年包括改善运动和非运动症状、延缓疾病进展、提高生活质量和减轻社会和医疗负担。
治疗方法主要包括药物治疗、手术治疗和非药物治疗。
药物治疗是帕金森病治疗的主要方法，主要包括多巴胺类药物、抗胆碱药物、COMT抑制剂和MAO-B 抑制剂等。
手术治疗包括深部脑刺激和胶质细胞瘤植入术等，适用于药物治疗无效或难以控制症状的患者。
非药物治疗包括康复训练、心理干预和营养支持等，可以辅助药物治疗，提高生活质量。
近年来，我国学者对帕金森病的发病机制有了更深入的认识，早期诊断生物标志物的发现为早期干预和治疗提供了可能性。
同时，治疗理念的更新和治疗方法的探索也取得了显著进展。
在国外，欧美国家的治疗指南对我国治疗帕金森病提供了很好的借鉴和启示。
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在2006、2009年和2014年分别制定了第一、二、三版中国帕金森病治疗指南，规范和优化了我国帕金森病的治疗行为，提高了治疗效果。
为了更好地指导临床实践，我们对6年前制定的第三版治疗指南进行了必要的修改和更新。
帕金森病的治疗原则包括改善运动和非运动症状、延缓疾病进展、提高生活质量和减轻社会和医疗负担。
药物治疗是主要的治疗方法，包括多巴胺类药物、抗胆碱药物、COMT抑制剂和MAO-B抑制剂等。
手术治疗和非药物治疗也是治疗帕金森病的重要方法。
我们相信，本指南的更新将为临床医生提供更准确、更全面、更实用的治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。
帕金森病患者常常表现出运动症状和非运动症状，这些症状会影响患者的日常生活和工作能力。
因此，综合治疗是治疗帕金森病的重要方法。
治疗手段包括药物治疗、手术治疗、肉毒毒素治疗、运动疗法、心理干预和照料护理等。
药物治疗是主要的治疗手段，但手术治疗和肉毒毒素注射也是有效的补充手段。
运动康复治疗、心理干预和照料护理也可以改善患者的生活质量。
因此，多学科团队的治疗模式可以更好地治疗和管理帕金森病患者。
多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的临床疗效及安全性
多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的临床疗效及安全性吴俊霖【期刊名称】《临床合理用药杂志》【年(卷),期】2018(11)3【摘要】目的探讨多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的有效性。
方法选取浦北县人民医院2014年3月—2016年7月收治的76例帕金森病患者,按照随机数字表法分为对比组(n=36)和观察组(n=40)。
对比组患者给予多巴丝肼治疗,观察组患者在对比组基础上加用吡贝地尔缓释片治疗。
比较两组患者的临床疗效、治疗前后帕金森综合评分表(UPDRS)评分及Webster评分,观察患者治疗期间药物不良反应发生情况。
结果观察组患者治疗总有效率为92.5%,高于对比组的80.6%(P<0.05)。
治疗前,两组患者UPDRS评分、Webster评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组患者UPDRS评分、Webster评分低于对比组(P<0.05)。
观察组患者药物不良反应率为7.5%,低于对比组的16.7%(P<0.05)。
结论采用多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的临床疗效确切,可有效改善患者的临床症状及体征,且用药安全性高。
【总页数】2页(P75-76)【作者】吴俊霖【作者单位】广西钦州市浦北县人民医院【正文语种】中文【中图分类】R742.5【相关文献】1.美多巴与多巴胺受体激动剂合用治疗帕金森病的疗效和安全性2.单用美多巴及与多巴胺受体激动剂合用治疗帕金森病的疗效和安全性研究3.美多芭单用及与多巴胺受体激动剂合用治疗帕金森病的临床疗效观察4.多巴胺受体激动剂普拉克索治疗帕金森病的临床效果及其安全性分析5.多巴丝肼片合用多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的临床疗效观察因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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Chin J Evid-based Med 2010, 10(3): 232-234• 232 •C JEBM © 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based MedCommentary从循证医学角度看多巴胺受体激动剂在帕金森病治疗中的作用刘 鸣 郝子龙四川大学华西医院神经内科（成都 610041）摘要 多巴胺受体激动剂在帕金森病治疗中尤其是在早期治疗中的地位成为近年帕金森病治疗领域的热点问题。
多巴胺受体激动剂能作为起始首选用药吗？多巴胺受体激动剂能改善患者的自然病程吗？多巴胺受体激动剂有神经保护作用吗？在何时何种情况下可选用多巴胺受体激动剂？本文将从循证医学的角度阐述多巴胺受体激动剂治疗的利弊，为临床决策提供依据。
关键词 左旋多巴；多巴胺受体激动剂；帕金森病；循证医学The Evidence on Dopamine Receptor Agonists in the Treatment of Parkinson’s DiseaseLIU Ming, HAO Zi-longDepartment of Neurology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, ChinaAbstract The application of dopamine agonists in Parkinson’s disease has been a hot topic in recent years. Can dopamine receptor agonists serve as the initial drugs for Parkinson’s disease? Does it improve the natural history of patients? Has it neuroprotective role? When and how to use dopamine receptor agonists? This article provides evidence on the pros and cons of dopamine receptor agonists in the treatment of Parkinson’s disease for helping clinical decision making.Key words Dopamine; Dopamine receptor agonists; Parkinson's disease; Evidence-based medicine作者简介：刘鸣，女，教授，博士研究生导师，中华医学会神经病学分会常委，世界卒中组织（WSO ）理事会理事，WHO 脑血管病工作组委员，《Stroke 》杂志副主编，主要从事脑血管病的临床和循证研究。
Email: wyplmh@帕金森病（parkinson’s disease ，PD ）又称震颤麻痹（paralysis agitans ），是仅次于阿尔茨海默病的常见神经退行性疾病之一。
左旋多巴是帕金森病治疗史上的一个里程碑，但经过服药大约5年的蜜月期后，一部分患者出现了运动并发症或疗效减退[1]。
如何在改善患者症状的同时降低或推迟运动并发症的发生成为治疗帕金森病的难点。
近年来多巴胺受体激动剂引起人们高度重视。
该类药物有2种类型，麦角类包括溴隐亭、培高利特、卡麦角林和麦角乙脲；非麦角类包括普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡等[2]。
根据病理生理机制的研究进展，人们推测长效多巴胺受体（dopamine receptors ，DR ）激动剂可持续而非波动性刺激多巴胺受体，能起到预防或延迟运动并发症发生和神经保护的作用。
几项临床试验也显示多巴胺受体激动剂组发生运动并发症的几率低于左旋多巴组[3]。
一时间多巴胺受体激动剂成为帕金森病治疗的新宠，大有取代左旋多巴而成为首选药物的势头。
然而后续研究发现麦角类DR 激动剂会导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用，培高利特也已停用。
越来越多的临床观察和研究发现，多巴胺受体激动剂的非运动副作用（如幻觉、嗜睡、冲动控制障碍等）明显高于左旋多巴，且对帕金森病症状和体征的改善不及左旋多巴，在改善患者生存质量方面无优势。
故在一时的兴奋之后是更多的反思：多巴胺受体激动剂能作为起始治疗用药吗？多巴胺受体激动剂能改善患者的自然病程吗？多巴胺受体激动剂有神经保护作用吗？在何时何种情况下可选用多巴胺受体激动剂？本文将从循证医学的角度阐述多巴胺受体激动剂的利与弊，为临床决策提供依据。
1 多巴胺受体激动剂能作为起始首选用药吗？2008年，一个Cochrane 系统评价[4]纳入29个RCT ，共5 247例患者，结果显示：与左旋多巴治疗相比，DR 激动剂治疗早期帕金森病患者可降低异动症［OR=0.51，95%CI （0.43，0.59），P<0.000 01］、肌张力中国循证医学杂志 2010, 10(3): 232～234• 233 •© 2010 中国循证医学杂志编辑部C JEBM述 评障碍［OR=0.64，95%CI （0.51，0.81），P=0.000 2］及症状波动［OR=0.75，95%CI （0.63，0.90），P=0.002］的风险，但非运动副反应增加，包括水肿、嗜睡、便秘、头晕、幻觉和恶心等，由于副反应而中断治疗的患者增加［OR=2.49，95%CI （2.08，2.98），P<0.000 01］。
对于控制帕金森病的症状而言，左旋多巴疗效优于DR 激动剂。
2009年一个新的系统评价[5]也得出了类似结论。
EFNS 指南[6]推荐：普拉克索、罗匹尼罗可用于早期治疗（A 级推荐）。
培高利特、溴隐亭及卡麦角林由于纤维化的副作用而不作为一线用药。
NICE 指南[7]推荐该类药可用于治疗早期PD 患者（A 级推荐）。
中国指南[2]建议：<65岁的患者且不伴智能减退者，此类药物可作为首选之一。
年龄较大者（>65岁），不建议首选。
对于中晚期患者，此类药物可作为添加药物。
2 多巴胺受体激动剂能改善患者的自然病程吗？最近PDRG-UK 试验[8]报告了其14年随访的结果。
该研究始于1985年，经过5年的招募，782例患者随机分配接受溴隐亭、左旋多巴联合司来吉兰或者单用左旋多巴作为起始治疗。
最终仅166例（21%）患者完成了随访，中位随访期14年。
结果显示：溴隐亭起始治疗并未降低远期的病死率、运动功能残疾，最初对于运动并发症的改善效果并未得到长期维持。
悉尼多中心研究[9]纳入149例患者，1/3的患者完成了15年随访，目的是比较左旋多巴和溴隐亭在起始治疗中的效果。
结果显示：15年后几乎所有生存者均出现异动症或疗效减退。
其他严重的问题有：跌倒（81%）、视幻觉（50%）、痴呆（48%）尿失禁（41%）、症状性低血压（35%）、骨折（23%），52例患者中仅2例生活独立。
虽然早期使用溴隐亭可以推迟异动症及肌张力障碍的发生，但两组患者的疾病进展并无显著差异。
这些试验结果提示对DR 激动剂治疗帕金森病的远期效果需要冷静看待，DR 激动剂是否真正延缓了运动并发症的出现，从而改变了帕金森病的自然病程? 新一代DR 激动剂会显示出远期疗效吗？目前均尚缺乏支持的临床证据。
我们期待更多长期随访的临床试验来回答上述问题。
3 多巴胺受体激动剂具有神经保护作用吗？用β-CIT 单光子发射断层计算机扫描（SPECT ）的CALM-PD 研究[10]中，随访了作为多巴胺能黑质纹状体密度标志物的多巴胺转运质丢失率，PD 患者随机应用普拉克索或左旋多巴，并且随访4年，在第2～4年普拉克索组转运质丢失率明显减少。
另一项研究[11]罗匹尼罗的试验则应用PET 比较不同组间纹状体荧光多巴（18F-dopa ）摄取的下降速率。
结果显示初始使用DA 受体激动剂的PD 患者黑质纹状体功能下降的速率均较接受左旋多巴治疗的患者要慢。
这两项研究结果虽显示DA 受体激动剂在黑质纹状体功能方面优于左旋多巴，但尚不能肯定地证明其神经保护作用，还需更多研究。
同时，替代终点指标显示的神经保护作用只有导致了临床终点的改善才有实际价值。
使用神经影像作为替代终点指标能否反映真实的临床治疗效果还需要更多采用终点指标评价疗效的临床试验予以证实。
NICE 指南[7]认为在临床试验外不应使用DR 激动剂作为神经保护剂治疗帕金森病患者（B 级推荐）。
4 何时如何选用DR 激动剂？选择开始使用DR 激动剂治疗的时间尚不明确，中国[2]及欧洲指南[6]认为若病情影响了患者的生活就可以考虑开始用药。
目前中国、美国[12]、欧洲、英国指南都一致认为，早期PD 患者起始治疗左旋多巴或DR 激动剂均可作为选择（A 级推荐），但左旋多巴仍是治疗帕金森病的“金标准”；尚缺乏不同DR 激动剂间疗效比较的临床试验。
对于初诊PD 患者首选左旋多巴还是DA 受体激动剂的问题，就证据级别来讲，主要应考虑两个方面：即改善症状的效果和延缓运动并发症发生的程度。
然而最后的抉择依然需要个体化。
老年患者对神经精神副反应更敏感，不易出现运动并发症，可能首选左旋多巴。
而年轻患者则相反，DA 受体激动剂可作为治疗首选，但改善症状不及左旋多巴明显。
DR 激动剂的另一个局限是价格普遍较左旋多巴昂贵，成本-效益比是临床决策的另一个重要因素，对发展中国家来说尤其不能忽略。
NICE 指南指出，对于帕金森病的起始治疗不可能提供一致的一线用药，在选用药物时应该考虑：患者的病情及生活方式；将药物的短期及长期的疗效及副作用告知患者后结合患者的意愿选药（D 级推荐）。
欧洲指南认为除了药物的疗效及副作用外，还应考虑患者的年龄、病情、期望值、经济承受能力、市场可以提供的药物及医疗保险等。
对于出现运动并Chin J Evid-based Med 2010, 10(3): 232-234• 234 •C JEBM © 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based MedCommentary发症的晚期患者，各国指南均建议DA 受体激动剂可作为添加用药之一。
综上所述，DR 激动剂5年内可以延缓运动并发症的出现，但其改善帕金森病症状的效果不及左旋多巴，同时有更多的非运动副作用及价格昂贵等局限。
需注意的是，帕金森病的治疗目的是改善症状、提高生活能力和生存质量而不单是防治运动并发症。
在临床实践中，应参考当前最佳证据或指南，遵循个体化治疗原则，根据患者的具体病情及意愿选择最适宜的药物[13]。