阿扑西林合成新工艺研究

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（整理）阿莫西林合成新工艺的研究

（整理）阿莫西林合成新工艺的研究目录一、前言-------------------------------------------------------21、阿莫西林的简介----------------------------------------------2 （1）阿莫西林的药理与作用--------------------------------------3 （2）阿莫西林的临床应用（以阿莫西林胶囊为例）------------------42、阿莫西林的合成方法介绍--------------------------------------6二、实验部分---------------------------------------------------61、合成路线----------------------------------------------------6 （1）混酐制备反应----------------------------------------------7 （2）缩合反应--------------------------------------------------82、仪器及试剂--------------------------------------------------8 （1）仪器------------------------------------------------------8 （2）试剂------------------------------------------------------93、实验步骤----------------------------------------------------9 （1）混合酸酐的制备--------------------------------------------9 （2）6-APA盐液的制备-------------------------------------------10 （3）缩合反应--------------------------------------------------10 （4）水解反应--------------------------------------------------10 （5）结晶反应--------------------------------------------------104、结果与分析--------------------------------------------------10 （1）混酐时间的影响--------------------------------------------10 （2）混酐温度的影响--------------------------------------------11 （3）缩合时间的影响--------------------------------------------11 （4）缩合温度的影响--------------------------------------------12 （5）催化剂的影响----------------------------------------------12 （6）助溶剂的影响----------------------------------------------13 （7）保护剂的影响----------------------------------------------13 三、讨论-------------------------------------------------------14 参考文献-----------------------------------------------------14 致谢---------------------------------------------------------15 阿莫西林合成新工艺的研究朱玲儿0802化学制药技术[摘要] 本文介绍了阿莫西林的新合成工艺，通过改变反应条件、催化剂、保护剂、助溶剂等，得到了阿莫西林的最佳工艺条件：混酐时间是100分钟；混酐温度是-30～-25℃；缩合时间控制点为120分钟；缩合温度为-30～-25℃；吡啶为催化剂；乙酰胺为助溶剂，在此工艺条件下产品质量和收率都明显提高。

阿司匹林合成工艺优化论文

摘要阿司匹林的传统合成方法是用醋酸酐和水杨酸为起始原料，以浓硫酸为催化剂，经酯化反应而制得。

这一生产方法已使用多年，其工艺较为成熟，但是收率较低，一般在70%左右，容易发生副反应，产品成色较差，浓硫酸为催化剂对设备有较强的腐蚀作用，更为严重的是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量的废酸液体，对环境的污染较大。

本文介绍使用新型环境友好型催化剂维c对阿司匹林生产的影响，以此来论证维c催化剂在阿司匹林制备过程中的优点,利用正交试验找出最佳实验条件，以此达到最佳产率。

关键词：阿司匹林催化剂合成优化目录第一章前言 (1)1．1关于阿司匹林 (1)1.2阿司匹林的合成 (1)1.3阿司匹林的应用 (1)1.3.1镇痛、解热 (1)1.3.2消炎、抗风湿 (2)1.3.3关节炎 (2)1.3.4抗血栓 (2)1.3.5皮肤粘膜淋巴结综合症 (2)1.3.6预防消化道肿瘤 (2)1.3.7抑制血小板凝集 (2)第二章方案设计 (3)2.1仪器和试剂 (3)2.2实验方法 (3)2.2.1实验步骤 (3)2.2.2合成 (3)2.2.3定量鉴定 (3)2.2.4定性鉴定 (4)第三章结果与讨论 (5)3.1正交表 (5)3.2含量测定 (5)3.2.1实验的改进 (5)3.2.2如何得到漂亮的结晶 (5)3.2.3产量的影响 (6)3.3定性鉴定 (6)第四章展望 (7)参考文献 (8)第一章前言1．1关于阿司匹林中文俗名：拜阿司匹灵、醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等。

阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。

白色针状或板状结晶或粉末。

熔点135～140℃，无气味，微带酸味。

在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸。

在乙醇中易溶，在乙醚和氯仿溶解，微溶于水，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解，该品1g能溶于300ml水5ml 醇10-15ml醚或17ml氯仿。

1.2阿司匹林的合成[1 ]2.1传统方法：用浓硫酸做催化制备：取20 g 水杨酸、28 mL 乙酸酐、10 滴浓硫酸倒入三颈瓶内,将三颈瓶放入加热套中加热,加热到50 ℃,将温度控制在50～60 ℃之间,反应0. 5 h. 加热的同时,开动搅拌器搅拌,待反应完全后,停止搅拌,反应溶液于搅拌下倒入冷水中,自然冷却至室温,至乙酰水杨酸全部析出,抽滤,即得粗品.精制[2 ]将粗品置于烧杯中,加入乙醇,在水浴上加热溶解,在搅拌下倒入热水中。

阿司匹林的合成研究进展和检测方法

为了进一步研究阿司匹林的合成条件，我们采用单因素控制法，分别对反应温度、反应时间、原料配比等参数进行了深入研究。通过大量实验数据统计和分析，我们发现这些因素对阿司匹林合成的影响具有显著性。在最佳合成条件下，阿司匹林的产量和质量均达到最佳水平。
通过对阿司匹林合成条件的研究，我们总结出以下几点结论：首先，乙酸酐的用量对阿司匹林合成的影响最为显著，过多或过少都会导致合成效果不佳；其次，反应温度和反应时间的控制对阿司匹林的合成也至关重要，过高或过低都会影响产物的质量和产量；最后，原料配比对阿司匹林的合成也有一定影响，最佳配比有助于提高产物的纯度和产量。
四、研究进展与不足之处
近年来，随着生物技术的不断发展，葡萄糖氧化酶的应用和检测方法也在不断创新与改进。各种先进技术在葡萄糖氧化酶的研究中得到了广泛应用，如基因工程技术、蛋白质工程技术和计算机模拟技术等。这些技术的应用，极大地推动了葡萄糖氧化酶基础理论研究和应用研究的发展。
尽管如此，目前葡萄糖氧化酶的研究仍存在不足之处。首先，对于不同领域的应用，葡萄糖氧化酶的活性与稳定性仍需进一步提高。其次，在检测方法方面，虽然已有多种方法可供选择，但各种方法的准确度、灵敏度和成本存在差异，仍需研究和开发更加简便、准确和经济实用的检测方法。最后，在应用方面，需要进一步拓展葡萄糖氧化酶的应用领域，为社会发展提供更多的应用价值。
阿司匹林的合成研究进展
传统的阿司匹林合成路线主要采用水杨酸与乙酸酐直接乙酰化反应，生成乙酰水杨酸，然后经过酯化反应得到阿司匹林。近年来，随着绿色化学概念的提出，研究者们致力于寻找更加环保、高效的阿司匹林合成路线。其中，以生物催化法合成阿司匹林备受。
生物催化法合成阿司匹林，主要是利用酶或微生物作为催化剂，将水杨酸或其类似物转化为阿司匹林。相较于传统合成路线，生物催化法具有条件温和、选择性高、副产物少等优点，同时还可实现阿司匹林的可再生合成。目前，研究者们已经成功开发出多种高效、稳定的生物催化剂，用于阿司匹林的合成。

阿司匹林合成新设计——实验报告

阿司匹林合成新方法
阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。

用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。

一、实验目的
1、了解乙酰水杨酸的制备方法。

2、了解乙酰水杨酸的重结晶方法。

3、了解乙酰水杨酸的应用价值。

二、实验原理
+ 吡啶
三、实验仪器
药品：邻羟基苯甲酸乙酰氯吡啶冰块
仪器：大烧杯水浴锅滴管玻璃棒
四、实验内容
将邻羟基苯甲酸投入吡啶中，加温使溶，用冰冷剂是冷，再加乙酰氯，初滴入时其物料即变为浆体，后变为液体，后又变浓。

于水浴锅上加热10分钟，倾于冰上，并搅拌使粘稠液体变为固体，粉碎，再水洗并于60~70摄氏度下干燥得粗品。

在苯中重结晶得到纯晶品。

五、注意事项
1、滴加乙酰氯时要慢速。

六、思考题
1、可有副反应发生？副产物有哪些？
2、乙酰化试剂有哪些？
09本药044 廖志正。

开题报告(阿司匹林合成工艺研究)

阿司匹林合成工艺研究开题报告院系：环化系专业：应用化工学号：***********名：***1、综述本课题国内外研究动态，说明选题依据和意义在医药市场竞争日趋激烈、药品同质化程度极高的今天，各制药企业和经销商纷纷推出自己的品牌药品，大力宣传。

随着药品的不断推广，百姓的用药观念也在发生着变化，不再一味地“跟着广告走”，用药心理日趋成熟。

人们越来越趋向于选择疗效好、安全性高、品质优良、价格合理的药品。

而能够始终在激烈的市场竞争中占有一席之地，被大众普遍接受，并被长期使用的药品已少之又少。

但是在众多的药品中，阿莫西林却是销量一直较好的药品之一。

领跑抗感染药市场，阿莫西林服用方便，安全性高，疗效好，不良反应少，价格能让百姓接受，所以备受医生和患者的青睐。

正因为如此，使阿莫西林拥有很大的市场需求，并带动其销量直线上升，市场占有率连年增长，这便是阿莫西林平凡中的亮点。

据统计，全球阿莫西林无论从原料药和制剂的产量上，排位在抗生素品种中均数前列，其原料药以每年6%的速度递增，预计2005年世界范围内阿莫西林的产量将达到 1.1万吨。

今年初统计，抗生素占世界抗感染药物市场的最大份额(约250亿-260亿美元)，在抗生素类药中，阿莫西林销售额独占鳌头，约22.5亿美元；奥格门汀(由阿莫西林与克拉维酸钾组成的复方青霉素制剂)紧随其后，约18亿美元。

因此，仅阿莫西林一个品种就占世界青霉素类抗生素总销售额的50%。

国内原料药厂家也不甘落后，该药的主要生产厂家有华北制药先泰药业、石家庄制药集团、张家口制药集团、哈药集团、山东鲁抗集团、四川制药、丽珠合成制药、联邦制药、山西同领药业等10多家企业。

预计2003年全国阿莫西林原料药产量将突破7000吨。

随着原料药的国产化，其制剂产量大幅攀升，反过来又拉动原料药的需求。

近一两年，华北制药、石药集团、联邦制药、山西同领、哈药集团等企业先后扩产，预示今后阿莫西林原料药产量还要增多，将形成供大于求的局面。

阿司匹林的合成工艺优化

优化二：催化剂的选择
酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等。
丁健桦等以AlCl3,BiCl3等Lewis酸为催化剂,在85度合成了阿司匹林,收率分别为72.6%和68.3%。该方法消除了环境污染,产品质量较好,但收率中等。
肖新荣等用微波辐射法制备的活性二氧化锡固体酸为催化剂,85e下,反应45 min可使阿司匹林收率达到81.6%。
维生素C是一种常见的维生素类药,价廉易得,以其作为催化剂具有独特的优势,具有一定的工业应用前景。
以三氯稀土为催化剂和合成新技术的应用
三氯稀土是一种简单、便宜和易得的Lewis酸,具有可溶性强、可回收再使用、对设备腐蚀轻、无污染等优点,是一种可望用来解决传统 Lewis酸造成环境污染问题的环境友好催化剂,符合绿色化学的时代潮流。用三氯稀土作催化剂与用浓硫酸作催化剂效果相当,其中稀土中 YCl3的催化效果较好。
用三氯稀土作催化剂其优点在于反应结束分离出产品后,将水溶液蒸干, 剩余物可再次用于该反应的催化,采用相同的反应条件,重复利用3次,产率不变,但较贵的价格是其缺点。
新工艺实验表明:当所用无水碳酸钠的质量为水杨酸质量的2%,微波输出功率为464 W,辐射60 s即可使阿司匹林粗产品收率达到95.4%。比其他常规的加热合成法速度快了数十倍,收率和纯度均较高,且不污染环境
优化方法
硫酸氢钠代替了浓硫酸做催化剂，而且通过设计正交实验找到了最理想的合成条件
酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等
碱性催化剂常见的催化剂包括强碱、弱碱和弱酸强碱盐
维生素C为催化剂
以三氯稀土为催化剂和合成新技术的应用
优化二：正交实验
阿司匹林合成实验反应原料配比对产率的影响较大，选择水杨酸与乙酸酐物质的量之比（水杨酸∶乙酸酐）作为考察的主要因素,催化剂硫酸氢钠用量、反应时间及反应温度均会影响合成效果，故把这3个因素也同时作为考察因素，4因素3水平9次试验。

一种阿扑西林的新型衍生物及其制备方法、医药用途[发明专利]

专利名称：一种阿扑西林的新型衍生物及其制备方法、医药用途
专利类型：发明专利
发明人：姚勇敢
申请号：CN200910076144.4
申请日：20090109
公开号：CN101775027A
公开日：
20100714
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种阿扑西林的新型衍生物及其制备方法、医药用途。

一种阿扑西林的新型衍生物，其化学结构如式Ⅰ所示：，其中M代表Li、Na、K等阳离子。

本发明所述的上述化合物I或其药学上可接受的药用盐或其水合物、溶剂化物，可以通过金属氢氧化物直接中和阿扑西林，然后冻干来制备。

申请人：北京利乐生制药科技有限公司
地址：100070 北京市丰台区科技园富丰路4号工商联科技大厦16层16A02
国籍：CN
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一种阿扑西林钠的合成方法[发明专利]

专利名称：一种阿扑西林钠的合成方法专利类型：发明专利
发明人：李一青,韩勇
申请号：CN202111336579.5
申请日：20211112
公开号：CN113999251A
公开日：
20220201
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本申请公开了一种阿扑西林钠的合成方法，将D‑天冬氨酸‑β‑甲酯在碱性条件下与三苯氯甲烷或三苯溴甲烷反应，制得化合物Ⅱ；化合物Ⅱ在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，制得化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与N‑羟基丁二酰亚胺在四氢呋喃、N,N‑二异丙基碳二亚胺的作用下生成化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ与阿莫西林三乙胺盐反应制得，化合物Ⅴ；化合物Ⅴ在酸性条件下脱去三苯甲基，制得阿扑西林；阿扑西林在N，N‑二甲基甲酰胺与碳酸钠的溶液中反应，制得阿扑西林钠。

本申请利用三苯氯甲烷或三苯溴甲烷进行D‑天冬氨酸‑β‑甲酯的氨基保护，并在温和酸性环境脱去氨基，适宜大规模生产，特别是三苯氯甲烷常温常压下易储存和操作，避免了环境污染。

申请人：海南海灵化学制药有限公司
地址：570100 海南省海口市秀英区南海大道281号
国籍：CN
代理机构：海南汉普知识产权代理有限公司
代理人：刘建芳
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品的注册信息，日本也是唯一工业化生产该药品的
甲醇，几乎不溶于乙醇、乙醚，易溶于Ｎ，二甲基Ｎ．
ａｘｉｉｌｅｓｔｅｓａｔｎｔｒａｓｈｅｒｔｃｅｈｅａｉｆａｐｒｇｏｍａｄｅｂｔｙｌａｅｉｌｔｎｐｏｅｔｄｔｍｎｏｏｓａａｕｓｆｒｍｉｙｅｈｃｔｃｔｔ，ｎ
ｆｃｏｌｆｉｃｅｃｄＥｇｅｒｇＳｕｈｅｔｉｏｎｉｅｓｙＣｅｇｕ６０３）Ｓｈｏｌｅｉｅｎｎｉｅｉ，ｏｔｗｓＪａｔｇｏｆＳｎａｎｎｏＵｎｖｒｉ，ｈｎｄ１０１ｔ
Ａｂｔａｔ０ｂｃｉｅＴｐｉｚｈｙｔｅｉｏｔｆａｐｘｃｌｉ．ｅｈｄｓＤ．ｓａｔｃｄａｄｓｒｃｊｔｖｅｏｏｔｍｉｅｔｅｓｎｈｔｒｕｅｏｓｏｉｉｎＭｔｏｃｌａｐｒｉａｉｎｃ
ｄｅｒｄｅｔｏＲｅｕｌｓＴｈｅｃｍｉａｔｕｔｒｆａｐｘｉｉｌｎｗａｒｆｅｙＩｐｏｃｉｎ．ｓｔｈｅｃｌｓｒｃｕｅｏｓｏｃｌｉｓｖｅｉｄｂＲ，１ＮＭＲｔｇｈｔｔｌｅｄａｉＨ．ｗｉｈａｈｉｏａｌｎｄｙｉ
ｐｒｙｏｅ９．ｈｕｌｙｃｒｅｐｎｅｒｑｉｅｎｓｏｅＪｐｎｓｈｒａｏｏｉ．ｎｌｓｏＴｈｓｎｗｕｔｖｒ％ｔｅｑａｉｏｒｓｏｄｔｔｅｕｒｍｅｔｆｈａａｅｅＰａｍｃｐｅａＣｏｃｕｉｎｉ９ｔｏｈｔｉｅｍｅｈｄｉｅｓｐｒｔ．ｎｉｎｎ．ｉｎｌｔｉｈｒｒｄｃｉｉａｅｏｔｄｍｅｈｄ．ｉｈｈｓｂｅｓｄｔｏａｙｔｏｅａｅｅｖｒｍｅｔｒｅｄｙｗｉｈｇｅｏｕｔｔｔｎｒｐｒｅｔｏｓｗｈｃａｅｎｕｅＳｏｏｆｈｐｖｙｈ
７０７
中国抗生素杂志２１年１Ｈ第３卷第１期０２ｏ７０
文章编号：１０ —６９２１）００７ —３０１８８（０２１—７００
阿扑西林合成新工艺研究
张峥王垠辉马红梅徐红贵吴坚陆群
（西南交通大学生命科学与工程学院，成都６０３）１０１
高，产物稳定，已用于中试生产和试生产。
采用本新方法制备阿扑西林，操作简便，毒性和对环境的压力较小，收率
关键词：阿扑西林；Ｄ天冬氨酸；阿莫西林；合成；混合酸酐
中图分类号：Ｒ７．９８１文献标识码：Ａ
Ａｓｏｉｉｉ（）ｐｘｃｌｎ１是氨基酸衍生的Ｄ内酰胺类半合ｌ一成青霉素，为白色结晶或结晶性粉末，难溶于水与
阿扑西林对青霉素结合蛋白（Ｂｓ３很高的亲和ＰＰ）有
力，同时优先抑％ＰＰｂＪｌＢｌ，对流感嗜血杆菌有很强的活性Ｉ。阿扑西林ｆ）３】１最先由日本井裂蕖株式会社公司于１８年８９７月开发上市，在我国至今还没有该药
摘要：目的阿扑西林合成工艺路线的优化。方法以Ｄ天冬氨酸和阿莫西林为原料，采用乙酰乙酸乙酯保护的天冬甲．酰胺，与特戊酰氯形成混合酸酐，经缩合，脱保护，得到阿扑西林。结果目标化合物经ＩＮＭＲ验证化学结构，总收率Ｒ，Ｈ—
较高，纯度 ≥９％，质量符合日本药典要求。结论９
ａｄｆｒｅｉｅｎｙｒｄｔｉａｏｌｃｌｒｄ．ａｐｘｃｌｉｓｅｅｔａｌｂａｎｄｂｏｄｎａｉｎａｄｎｏｍｄｍｘｄａｈｄｉｅｗｉｐｖｌｙｈｏｉｅｓｏｉｉｎｗａｖｎｕｌｏｔｉｅｙｃｎｅｓｔｏｎｈｌｙ
Ｔｈｅｎｅｒｓａｃｆｔｃｎｏｏｙｆｒａｐｏｉｉｉｙｎｈｅｉｗｅｅｒｈｏｈｌｇｏｓｘｃｌｎｓｔｓｓｅｌ
ＺａｇＺｅｇＷａｇｎｈｉＭａｎ－ｉＸｎ－ｕ，ａｄｕＱｎｈｎｈｎ，ｎ —ｕ，ｇｍｅ，ｕＨｏｇｇｉＷｕＪｎａｕＹｉＨｏｉｎＬ
ｉｉｏｃｌｏｕｔｏｎｄｔａｒｄｔｏｎｐｌｔｓａｅｐｒｄｃｉｎａｌｏｕｃｉｎ．ｉｒｐＫｅｒＡｓｏｃｌｉＤ— ｐａｔｃａｉＡｍｏｃｌｉｙｗｏｄｓｐｘｉｉｌｎ；Ａｓｒｉｃｄ；ｘｉｉｌｎ；Ｓｎｈｅｉ；ｉｄａｙｄｉｅｙｔｓｓＭｘｅｎｈｒｄ