肠道菌群及其生物学意义

肠道菌群及其生物学意义

食工081 2008031050 姜欢笑

人体所携带的细菌种类繁多，数量巨大。估计每个人的自身菌群细胞数超过1013，约为人体细胞总数的10 倍。它们主要分布在人体与外界相通的腔道如肠道、呼吸道和泌尿生殖道以及体表。由于体表的细菌主要来源于人体所接触的外环境，而且经常随外环境的变化而变化，因此也称为暂住菌群；而定植在体腔内的细菌主要源自出生时所接触的母体菌群，包括分娩时接触的阴道菌群，母乳中的细菌以及周边环境的细菌，一旦定植后比较稳定。所谓人体的正常菌群主要指这些存在于体腔内的细菌。对正常菌群研究报道很多，而了解较透彻的是其中的肠道菌群

肠道菌群的生物学功能可以从三方面来阐述：即维持肠道的正常结构和生理功能，拮抗病原微生物的定植，感染和刺激／调控人体的免疫功能。这些功能相互密切关联，互相促进。因此，充分了解肠道菌群的功能和生物学意义，对于人群尤其是儿童的健康和促进抗感染功能都是极为重要的。

人体肠道菌的来源主要是母体和乳汁中的细菌和出生时的外环境，如剖宫产的婴儿肠道中就会定植一部分来自医院环境如儿科ICU 的细菌，而正常分娩的婴儿肠道中几乎完全是来自母体的细菌。新生儿的肠道菌群大约于出生后数小时开始形成， 4 ～ 6 个月时达到成年人的水平。大量的肠道菌在肠黏膜表面形成密集的菌膜，亦称为生物膜。肠道菌总量约为1014，主要分布在结肠。就每克粪便计算，其中致病性细菌如铜绿假单胞菌、变形杆菌、葡萄球菌和梭状芽孢杆菌等的量在104 左右，益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等在108－10水平，而条件致病菌如肠球菌、大肠杆菌和拟杆菌等约为106－10 左右。到目前为止，尚有60％的肠道菌不能在体外培养，但根据已有的研究结果估计，肠道菌的总基因数为人体基因数的140 倍，是一个极其庞大的生物种群。肠道中的细菌不断刺激肠道黏膜分泌黏液素，保持必要的润滑、保护作用。同时，肠道菌的繁殖还有助于维持肠腔内的pH值并分泌一些维生素类的物质，如维生素K 和一些B 族维生素。动物研究发现，肠道菌群发育不良的动物的肠黏膜比较薄而干燥，而且肠道的通透性高，使一些原本不易进入人体循环的大分子得以穿透肠道上皮。这也许是这些新生儿过敏症发生率较高的原因之一。肠道菌在人体的肠道内以极高的密度存在，这些细菌作为生物膜物理性地阻止入侵细菌的黏附，使致病菌无法黏附到黏膜细胞上，因而不能在肠黏膜上形成微菌落；或不能激发肠道上皮细胞内的跨膜信号活化，使细菌无法通过内在化（internalization）侵入到上皮细胞内形成感染。更为重要的是，大量繁殖的肠道菌群极度消耗肠道微环境中细菌生长繁殖所必须的营养物，特别是铁离子，从外部入侵的致病菌由于其载铁体远不如正常菌群发达因而无法竞争生长，避免了可能的定植和引发感染。自上世纪80 年代始，随着免疫学研究的快速发展，人们对肠道菌的免疫调节功能有了越来越多的了解。肠道作为重要的免疫器官，其所含有的免疫活性细胞占人体免疫细胞总数的60％～ 70％，它们和呼吸道、泌尿生殖道等

处的黏膜下组织中的免疫细胞共同构成所谓黏膜相关淋巴组织（MALT），主要功能是将入侵微生物的抗原经处理加工后，呈递给包括T细胞和B 细胞在内的免疫活性细胞，激发免疫应答，而其中最重要的保护性应答产物是分泌型IgA （SIgA）。有意思的是，由于分泌型IgA 的双体特殊结构，它的Fc 段因联接链（Jchain）的遮蔽而不暴露，所以不能激活补体，也不会介导ADCC 细胞毒作用，所以不会损伤正常的肠道菌群；但IgA分子的Fab 段可以结合到致病菌的表面，使其菌毛结构因蛋白质的覆盖而无法黏附到肠道黏膜表面，有效阻止定植。分泌型IgA 的这种奇妙的作用构成了极为重要而高效的保护机制。肠道细菌对人体免疫系统的作用还远不止于此。近年来的免疫学研究发现，人体免疫功能的调节至少需要三大类T 淋巴细胞，即Th1、Th2 和Th0（调控T 细胞）。其中， Th1主要介导抗感染免疫，其分泌的代表性细胞因子如IL-2、IL-12、IFN-r 等； Th2 主要介导过敏性反应，其代表性的细胞因子是IL-4、IL-5 和IL-13 等。人体正常免疫功能有赖于这两个细胞群的平衡，否则将发生各种异常免疫反应和疾病，如各类过敏性疾病和自身免疫病。

Th1 和Th2 的平衡失调往往表现为新生儿、婴儿和幼童的过敏性疾病如哮喘、皮炎等。现有的研究证据充分证明，没有发育完善的肠道正常菌群，新生儿和幼儿将面临更多的感染风险和更高的过敏症发生率。剖宫产新生儿的肠道菌群发育较晚，而且其组分也有不同，如可有来自医院特别是产科和（或）新生儿ICU 的菌株。如果手术中使用抗菌药物，母乳喂养少或缺失，更容易形成肠道菌群的异常。这些新生儿的肠道相关淋巴组织（GALT）成熟较晚，免疫功能不正常，过敏症的发生率高，甚至会影响到成年以后的免疫功能。Eggesb 等[8]的研究发现，剖宫产新生儿发生过敏的比值比（OR 值）达7．8，而阴道分娩新生儿只有2．5。剖宫产新生儿到出生后10 d，肠道双歧杆菌比阴道分娩的新生儿少40％，到30 d 时肠道中产气荚膜杆菌比后者多2 倍。在现代生活条件下除剖宫产外，给新生儿喂食无菌处理的食物，天然发酵食物少以及频繁使用抗菌药物，也加剧了新生儿肠道菌群发育不良的问题。据英国的统计，从1976 －2000年的24 年间，婴儿的过敏症发生率上升了4 ～ 7 倍，主要风险人群是0 ～ 4 岁和5 ～ 14 岁的婴幼儿，这一结果也从一个侧面提示生活环境的改变和肠道菌群之间的关系。

根据目前对肠道菌群的了解，特别是它们保护新生儿防止感染和调节免疫功能的生物学作用，人们开始尝试对肠道菌群不正常的新生儿和婴儿进行益生菌的补充，以完善其不完整的肠道微生态系统。采用的基本方法有二，即在婴儿食品主要是配方奶粉中添加益生菌或是能刺激益生菌生长的营养物质，后者称为益生原。

肠道的表面积达300㎡，其黏膜下组织中有超过一亿的神经细胞和很多免疫细胞，包括M 细胞、树突状细胞等免疫辅佐细胞外，还有各类T 细胞和B 细胞等免疫活性细胞，随着免疫学、神经内分泌学、消化、营养及婴儿生长发育等多学科的研究进展以及多学科研究结果的相互影响和融汇，人们对肠道的多功能、对肠道菌的生物学作用及和婴儿、儿童免疫异常等多种疾病的关系，有了越来越多的了解。这些研究结果在临床的应用主要体现在两个方面：一是尽可能采用正常分娩，严格掌握剖宫产的指征，这对于减少新生儿过敏和及早形成婴儿的自身肠道菌群是最根本的措施。二是研制添加益生菌或益生原的婴儿食品，

帮助肠道菌群不完善的婴幼儿尽快建立自己的肠道菌群，从而减轻婴儿及儿童的各种感染性、过敏性疾病和生长发育障碍的疾病负载。然而，人类对于免疫系统和肠道菌的研究还远没有结束，免疫调节和理论也远未成熟，前面所介绍的一些临床研究的结果亦有讨论、验证的余地。目前，这些领域中的基础和临床研究发展很快，相信人类彻底揭开肠道菌群及其功能之谜的日子已为期不远。