阿司匹林的研究进展及发展前景
1 阿司匹林的简介
1.1名称
中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药)
中文别名：醋柳酸、乙酰水杨酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等
英文名称：Aspirin
英文简写：ASR
化学名称：2-(乙酰氧基)苯甲酸，2-ethanoylhydroxybenzoic acid
分子结构式为：C9H8O4
分子相对质量：180.16
1.2药品简介
阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与血栓素A2 ( TXA2 )生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。
1.3药物药理
1.3.1药物效力动力学
①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性；
②消炎作用；可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关；
③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用；
④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；
⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶
( prostaglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓烷A2的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。
1.3.2 药物代谢动力学
口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物, 小部分氧化为龙胆酸(gentisic acid)。一次服药后1～2 小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗内湿、消炎时为150～300μg/ml。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄；服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。尿的pH对排泄速度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。
2 阿司匹林药理作用的研究进展
阿司匹林，又名乙酰水杨酸，是常用的历史悠久的非甾体类抗炎药, 有较强的抗炎抗风湿作用，并有促进尿酸排泄和抗血小板凝集作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。由于本药用途广泛，新的药理作用不断被发现，临床应用范围也在逐渐扩大。
2.1阿司匹林的传统药理作用
2.1.1解热镇痛
药理作用温和而确实，用于感冒发热、头痛、神经痛、肌肉痛、痛经。
2.1.2消炎抗风湿
用于控制急性风湿热的疗效迅速而确实，也可用于鉴别诊断。为风湿性关节炎及类风湿性关节炎、风湿热的首选药物。但由于抗风湿治疗剂量大，易引起胃溃疡和胃出血。长期用药对肝、肾都有损害，但损害是可逆的，停药后可恢复。
2.1.3 防止血栓形成及预防血栓栓塞疾病(WTE)
小剂量阿司匹林能抑制血小板聚集，预防血管内血栓形成。因此，可作为治疗脑血栓及预防心肌梗塞发生的常规治疗药物。大剂量水杨酸盐能增加心排出量，由于水和盐潴留而增加血容量，因而治疗风湿热心肌炎和心力衰竭的风湿性心肌炎患者应避免使用。阿司匹林预防血栓栓塞疾病(WTE)，主要是通过不可逆性的抑制Cox2 及抑制血栓素A2 ( TXA2 ) 的合成，达到抗凝的目的，从而防止血栓栓塞的形成。
2.2 阿司匹林药理作用的新研究
随着基础和临床研究的发展，近年又发现阿司匹林可降低消化系统恶性肿瘤的发生
率和死亡率以及其他一些作用, 并认为这些作用都与抑制环氧化酶2 (cyclooxygenase , Cox2 ) 的活性及抑制血栓素A2 ( TXA2 ) 有关[1]。
2.2.1阿司匹林在冠脉搭桥手术中的应用
阿司匹林是治疗冠心病的主要药物，在临床上得到广泛应用。阿司匹林用作冠脉搭桥手术的患者，也取得了良好的效果。其主要通过抑制动脉管壁上脂肪类沉积斑的形成而预防和治疗冠心病。与安慰剂相比，不论是手术前还是手术后服用阿司匹林都能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生，其剂量范围为100～975mg·d-1[2]。Srmivasan 等的研究认为术前服用阿司匹林不会增加术后出血，与不服用者相比，没有显著差别。因为服用阿司匹林的患者，其血小板功能在新的血小板释放后就恢复正常。对阿司匹林敏感的高危患者，减少失血量的最佳方法是联合多种治疗，包括使用止血药(如抑肽酶)，术中血液保留技术等，或术前减少阿司匹林的用量，每天服用75～150mg 或者停用。
2.2.2抗大鼠脑缺血再灌注损伤细胞凋亡的作用
脑缺血再灌注损伤(CIRI) 导致的迟发神经元损伤，严重影响患者的预后和功能恢复，其机制尚不明。研究表明，CIRI 主要与氧化应急、炎症反应及细胞凋亡等有关。
阿司匹林不仅有抗血栓作用，还有直接的神经保护作用。邱丽颖等[3]用线栓法制作局部脑缺血2h，再灌注24h 模型，观察阿司匹林6mg·kg-1对正常神经元密度、凋亡细胞数
目及bcl22 和bax 基因蛋白的影响。以TUNEL 法检测细胞凋亡，免疫组化法检测bcl22 和bax 基因蛋白。结果显示，阿司匹林在CIRI 时，通过提高bcl22 、降低bax 基因蛋
白的表达，提高bcl22/ bax比值而发挥抗凋亡效应，从而起到神经保护作用。
2.2.3对卡托普利降低血压及改善胰岛素抵抗的影响
高血压并发胰岛素抵抗( ISR) 甚为常见。高血压的治疗除应用肾素2血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 等降压药外, 往往联用阿司匹林。ACEI通过抑制缓激肽的降解使其
浓度增高, 增高的缓激肽通过激活β2 受体导致内源性血管舒张因子前列腺环素
( PGI2 ) 、一氧化氮(NO) 和内皮源性超极化因子( EDHF) 的释放。PGI2 扩张血管、
降低血压、改善局部微循环,从而促进骨骼肌摄取葡萄糖。阿司匹林通过抑制Cox22 而
抑制PGI2 形成。潘海燕等[4]发现卡托普利与小剂量阿司匹林(75mg·d-1) 联用, 对伴空腹胰岛素增高轻中度高血压患者降压作用无明显影响, 但与每天300mg 阿司匹林联用
则其降压作用明显减弱，这可能与300mg·d-1阿司匹林阻断了血管内皮PGI2 的生成有关。
2.2.4 改善原发性高血压患者血管内皮功能
原发性高血压( EH) 患者常有内皮功能受损,使血管逐渐向粥样硬化发展，因此，
抗高血压治疗不仅要使血压恢复正常，更重要的是恢复内皮功能。翟桂兰等[5]在常规降压治疗基础上加用阿司匹林片100mg·d-1。治疗4 周后，与对照组比较,血压值差异无
统计学意义，但治疗组下降更显著，升高更显著。结果提示，小剂量阿司匹林明显改善
患者血管内皮功能。故在治疗高血压病时，常加用阿司匹林，以增强疗效。
2.2.5诱导肺腺癌细胞株SPCA21 凋亡
朱慧明等[6]用MTT 法测定细胞存活率, 流式细胞仪测定细胞周期时相分布, 瑞氏染色、Hoechest/ PI 双染、扫描电镜观察细胞表面形态改变、琼脂糖电泳法观察细胞凋亡，发现110 ～1215mmol ·L-1阿司匹林作用SPCA21 细胞24 、48 、72h 后, 可抑制细胞的生长, 呈剂量、时间依赖关系。阿司匹林作用SPCA21 细胞48h 可使G1 细胞期比例明显升高,呈剂量、时间依赖关系。说明阿司匹林可抑制SPCA21 细胞DNA 合成和有丝分裂, 将细胞阻滞在DNA 合成前期, 并可诱导SPCA21 凋亡。SPCA21 细胞随阿司匹林浓度的增加, 时间的延长, 细胞间隙增大, 细胞变小、变圆、染色质边集, 细胞核固缩, 甚至碎裂, 胞膜皱折, 出芽出泡, 有的还有凋亡小体出现。临床上也观察使用阿斯匹林的到患者症状改善。
3 阿司匹林的合成
阿司匹林化学名为乙酰水杨酸，长期以来，阿司匹林的生产方法是用水杨酸和乙酸酐反应制得成品，一般用酸作催化剂。
2002年，目前有科研人员在Syn Lett以及 Trahedron Letters等学术刊物上撰文提，单质碘在酯化反应和缩醛反应中具有较高的催化活性，且反应条件温和。以此为理论基础，近来，我国科研人员利用碘为催化剂进行阿司匹林合成的研究，并取得了一定成果。
2008年5月，原方圆等人在《精细与专用化学品》杂志第10期上发表了“碘催化合成乙酰水杨酸”的学术论文。详细阐述了以单质碘为催化剂合成阿司匹林的方法：取一定量的水杨酸于容器中，加入一定量的乙酸酐和催化剂碘，加热并进行搅拌。经一段时间后，停止反应，缓慢冷却至室温。待有结晶析出后，再用冰水冷却，直至大量固体析出得产品粗品再经精制得成品。文章还总结该合成反应的最佳条件为：水杨酸：乙酸酐：碘的物质的量比为l：2：0．0039，反应时间约为30分钟，反应温度80～85℃，产品收率达85.9％。文章提到，该催化剂催化效果好，用量小(仅为反应物总投料量的0.29％)，酐醇比小，产率高，且后处理简单，不污染环境，该工艺操作简单，产品质量好，适于工业化生产。
面对阿司匹林的一些缺点，从催化剂和合成技术两个方面对阿司匹林生产工艺的改进作简要综述。
3.1 催化剂改进研究
传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸，它存在如下缺点。1)收率较低(65％～
7O％)，腐蚀设备，有排酸污染。2)操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性，反应要严格控制其加入速度和搅拌速度，否则会导致反应物碳化。3)粗产品干燥时，由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化，引起产品成色不好。4)产品不能加热干燥，否则产品
中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。
表1 改进后的催化剂比较
催化剂分类合成机理具体催化剂优点不足
酸性催化剂在酸作用下，乙酸酐中羰
基碳原子的正电性增强，
使乙酸酐中酰基容易向
羟基转移形成酯基，即完
成乙酰水杨酸的合成
路易斯酸、固体
酸、有机酸、酸
性无机盐、酸性
膨润土、酸性无
机盐等
消除了环境污染，
产品质量较好
收率中等
碱性催化剂碱性化合物能与水杨酸
反应、能破坏水杨酸分子
内氢键、活化水杨酸的羟
基
强碱、弱碱和弱
酸强碱盐
催化活性高，反应
安全，后处理简
单，产品中过敏性
物质含量减少且
产品收率高，
如吡啶催化较
易吸水形成共
沸物，使反应
温度较难控
制，且反应中
产生难闻的气
味
其他类型催化剂维生素C
维生素C是一种内酯类化
合物，分子中有一双烯醇
结构，呈酸性和还原性，
对酯化反应有一定的催
化作用，催化效率与温度
有关。
反应速度快，操作
简单，催化剂无需
回收，反应条件温
和，不腐蚀仪器设
备，对环境无污
染。维生素c价廉
易得
三氯稀土
三氯稀土是一种简单、便
宜和易得的Lewis酸
具有可溶性强、可
回收再使用、对设
备腐蚀轻、无污染
等优点，
价格较贵
3.2 合成新技术的应用
合成阿司匹林经典的化学反应的反应速度较慢，易产生副反应，经常对反应设备有腐蚀。近年来，一些新的合成技术如微波辐射技术以其快速、无溶剂、绿色化等独特的优势受到人们的重视。新技术方法及优缺点比较如下表：
表2各种催化剂优缺点的比较
催化剂原理较传统工艺的优点不足
微波辐射分子筛催
化利用微波炉加热化学物
质进行反应
具有用量少、催化效率高、反应条件温和、
产物易分离等特点，反应充分后可回收活
化再利用，不会对环境造成污染，具有较
大的工业应用价值，催化剂价格低廉、易
得、比表面积大、催化活性高。
分子筛催化剂在回收
利用时需在沸炉中高
温活化，耗能，会使
反应体系的温度过
高，形成黄色油状物，
给分离带来困难，且
收率大大降低
乙酸钠为催化剂弱碱乙酸钠作催化剂比
浓硫酸作为催化剂合成
阿司匹林有更高的收率，
反应重现性好。
反应温度低，结晶易析出，产品纯度高，
容易操作，产率高，减少了实验前试剂预
处理的麻烦。
乙酸酐量控制不当，
会使产率下降。
酸活化膨润土催化膨润土具备二维通道和
大孔分子筛的性质被用
作催化剂载体或用有关
试剂处理成固体催化剂
使用。
反应时间短，产物收率高反应体系温和，
不腐蚀设备，不污染环境，后处理方便，
催化剂可反复使用，成本低。
酸活化膨润土制备需
要一个过程。
对甲苯磺酸催化对甲苯磺酸具有催化活
性高，选择性好，操作方
便，污染少等显著优点
反应时间短，产率高，反应条件温和，便
于操作，污染少。
制备过程较为复杂，
需要专用设备。
草酸催化草酸是有机二元酸，酸性
较强，用其来催化酯化反
应，效果理想
具有不腐蚀设备、不氧化反应物、催化剂
用量少、产品易提纯等特点，产品质量好。
温度太低或太高都不
利于反应的进行，温
度高时可能副反应
多，或部分阿司匹林
分解
柠檬酸催化柠檬酸是有机酸，具有酸
性和还原性，能溶于水和
有机物中。
具有不腐蚀设备，不氧化反应物，催化剂
用量少，易提纯、产品收率高等优点，适
合工业化生产。
室温离子液体作催化剂具有液态范围宽、溶解范
围广、蒸气压为零、稳定
性好、酸碱性可调、产品
易分离和可循环利用等
一系列独特性质
反应速度较快,反应条件温和,操作简单,
不腐蚀仪器设备,对环境无污染,而且产
物与离子液体不互溶,易于分离，离子液
体可以回收重复使用并且重复使用性能
较好。
乙酸酐量控制不当都
会使收率下降
研究其合成新技术和新方法对进一步完善其生产工艺、降低生产成本有着重要的现实意义。阿司匹林生产的高效化、绿色化是其发展的最终目标。
4 阿司匹林应用的研究进展
4.1 防治心脑血管病：阿司匹林仍无药可及
有研究表明，心脑血管疾病正在呈上升趋势。对此，解放军总医院心内科李小鹰教授指出，在心脑血管疾病的药物预防措施中，阿司匹林在一级和二级预防中均显示出卓越的作用，可以降低心肌梗死、发病以及死亡的风险，是防治心脑血管疾病的基石。
专家认为，阿司匹林是冠心病二级预防中最重要的药物或标准治疗之一，目前尚无其他抗血小板药物总体优于阿司匹林，而且阿司匹林长期治疗的获益也远大于风险。因此，美国ACC／AHA建议，阿司匹林应该常规用于所有没有禁忌症的急性和慢性缺血性心脏病的患者，无论其有无明显症状。即便没有症状，阿司匹林也推荐用于既往有心梗病史的患者。
4.2 解热镇痛
在众多解热镇痛药之中阿司匹林使用方便，安全有效，与较新的止痛药相比较疗效相当。阿司匹林作为解热镇痛药服用时最大的缺点是呈酸性，对胃粘膜有刺激作用。因此近年来市场上开发了多种抵消这种副作用的制剂。如阿司匹林肠溶片、阿司匹林铝、阿司匹林钙等。还有阿司匹林和解酸剂组成的复方制剂等。日本市场上阿司匹林加解酸剂的复方制剂(主要成份为阿司匹林和甘氨酸铝)很受欢迎。
4.3 能降低妇女患肺癌的危险性
一项新研究显示，妇女定期服用阿司匹林能使肺癌的发病率大大降低。
美国纽约大学医学院的研究员用问卷调查了14275名妇女在1985～1991年间服用阿司匹林的情况，并把81名患上了肺癌的妇女和808名身体健康，没有患上肺癌的妇女的数据进行比较。在排除吸烟对肺癌发病率的影响后，研究员发现，定期服用阿司匹林的妇女得肺癌的机率较低。每周至少服用3次阿司匹林，坚持6个月以上，肺癌的发病危险性可以降低三成。阿司匹林对降低非小细胞性肺癌发病效果更为明显，可以降低5O％以上。
研究员指出，阿司匹林能通过多种途径减少感染的发生，并诱导异常细胞(如癌变细胞)的”自杀”死亡，可能在阿司匹林的抗癌效果上起作用。但是定期服用阿司匹林有时也会出现一系列的副反应，如胃肠道出血、中风等，因此，在大力提倡服用阿司匹林预防肺癌之前，一定要全面、深入地研究清楚阿司匹林的整个药理过程。
4.4 降压
西班牙的研究员发现，晚上睡觉前服用阿司匹林，能起到降血压的作用。研究员把109名患有中度血压的病人分成两组，一组病人每天晚上在睡觉前服用阿司匹林，另一组病人则在白天任何时间服用该药。研究结果显示，晚上睡觉前服用阿司匹林的降压效果更佳，病人的收缩压平均下降7.0 mm Hg，舒张压平均下降4.8 mm Hg。
4.5 预防心脏病
新的研究表明：低剂量的阿司匹林具有强大的预防心脏病和中风的效果。意大利的研究人员对4500名年龄在5O岁以上的中老年人做了调查，他们发现：每天服用一片阿司匹林，可以将心脏病和中风的死亡率减少近半。这项研究结果发表在《柳叶刀》杂志上。被调查的人至少有一项心血管病的危险因素，包括高血压、糖尿病或肥胖。实验发现阿司匹林有明显的疗效，除了能减少致命疾病的发病率外，还可以降低非致命疾病如心脏病、中风、胸痛及其他心血管病的发病率。出血性并发症虽然较少发生，但在服用阿司匹林组最常见。以往许多研究表明，低剂量阿司匹林可以稀释血液、保护心脏血管。《柳叶刀》上的评论认为，结合以前的研究结果，该发现为医生们建议使用小剂量的阿司匹林来预防心脏病及中风提供了有力的证据。
5 阿司匹林抵抗的研究进展
临床研究和长期随访时发现长期口服阿司匹林治疗后, 有一部分心脑血管疾病患
者发生血栓栓塞事件, 加大治疗剂量, 不仅未能达到治疗及预防目的, 而且不良反应
增加, 这种现象称为“阿司匹林抵抗”[7]。
5.1 阿司匹林抵抗（AR）的定义
目前比较公认的1998 年Patrono 等[8]在Chest 杂志上撰文给AR 的定义,有3 方面: (1)用ASR 作为心脑血管病的二级预防,未能减少栓塞及其他缺血事件的发生；(2) 服用ASR 者体外试验中血小板聚集功能未受抑制；(3) 出血时间未延长。可以发现,AR 目前主要倾向于从多种反映血小板功能的实验室指标检查与临床再发血栓事件情况2 个方
面来定义AR ,分别称为生化AR 与临床AR。
5.2 阿司匹林抵抗主要的发生机制
阿司匹林主要通过对环加氧酶-1 (cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1) 及环加氧酶-2 (cyclooxygenase-2，COX-2，PGH2合成酶-2) 活性中心的丝氨酸残基进行不可逆的乙酰化装饰而灭活COX-1 和COX-2，从而阻断AA生成前列腺素H（PGH），减少TXA2的生成，最终抑制血小板聚集。可见，COX 在阿司匹林发挥药效过程中起了关键作用；AR 的发生机制也与COX-1、COX-2 有密切联系。
5.2.1 COX-2的作用
体内存在2 种类型的环氧化酶，即C O X - 1和C O X - 2。前者以恒定的浓度存在于血小板内，可被阿司匹林不可逆抑制；而后者以不同的浓度存在于单核细胞、血管内皮、平滑肌细胞和血小板中，能被细胞因子所诱导表达。COX-2 结构类似于COX-1，可将花生四烯酸转化为前列腺素H,进而生成TXA-2，在炎症和细胞生长方面起重要作用。但阿司匹林对COX-2 的抑制作用远低于C O X - 1，正常情况下血小板和单核细胞、血管内皮、平滑肌细胞无C O X - 1的表达，但在炎症等因子刺激下血管内皮细胞、单核
细胞和血小板均可表达C O X - 2。研究显示动脉粥样硬化块中的单核细胞在炎症刺激下COX-2 的表达可增加10～20 倍，且能不断地合成TXA2，COX-2 的表达增加可能参与了缺血性心脏病患者的阿司匹林抵抗。
5.2.2 COX-1 单核苷酸多态性或基因突变
单核苷酸多态性是表型改变的决定因素之一。Macchi等认为，COX-1 单核苷酸多态性主要在530位丝氨酸或120位精氨酸，可能是某些患者产生阿司匹林抵抗的结构学基础。也有学者认为, 阿司匹林抵抗者可能存在COX-1 基因突变, 但目前尚未证实这种突变的存在。
5.3 阿司匹林抵抗其他的发生机制
5.3.1 血小板膜糖蛋白（GP）Ⅰa 807C/T 多态性
有研究表明[9]，血小板膜GP Ⅰa/Ⅱa 分子数目与GPⅠa 基因807C/T二态性显著相关；T 等位基因的纯合子(TT)和杂合子(TC)表达高水平GPⅠa/Ⅱa 分子，而C 等位基因的纯合子(CC)表达低水平的GPⅠa/Ⅱa 分子。Homoncik 等研究了阿司匹林药效动力学与血小板功能间的关系，结果发现血小板表面GPⅠa/Ⅱa 分子表达水平最高的患者表现出的CEPI-CT (胶原/肾上腺素诱导的凝血时间)最短，由此推断，GPⅠa/Ⅱa 密度可同时影响基础凝血时间和阿司匹林诱导的凝血时间，从而形成AR。
5.3.2 儿茶酚胺水平增加
长期运动可以通过提高V Ⅲ因子水平及血小板活性而影响凝血功能。该类患者经过阿司匹林治疗后可以被阿司匹林抑制血小板聚集, 但血小板可被应激时的儿茶酚胺所激活增加, 故过度的体育运动及其他长期应激的情况下, 儿茶酚胺水平增加可能会导致阿司匹林抵抗。
5.3.3 药物之间的相互作用
其他非甾体消炎药与阿司匹林联合应用可竞争性的阻碍阿司匹林进入Ser-530,抑制其乙酞化反应,从而抑制小剂量阿司匹林抑制血小板聚集的能力, 因此非甾体消炎药可能削弱了阿司匹林对心脑血管的保护作用。
5.3.4 用药剂量与阿司匹林抵抗的关系
尽管低剂量阿司匹林能够完全抑制C O X - 1,但某些患者可能需要更高的剂量才能达到所需要的抗血小板效果。Helgason 等研究表明,对低剂量阿司匹林(75～150mg)只有部分反应的28 例脑卒中患者,将阿司匹林剂量增加到1300mg,其中25 例患者的血小板聚集反应被完全抑制, 表明阿司匹林对血小板功能的抑制作用存在剂量依赖性,但仍有8%(3/28)的患者表现为阿司匹林抵抗。较高剂量阿司匹林能否避免阿司匹林抵抗问题一直存在争议。
5.4 关于阿司匹林抵抗治疗的研究
由于AR 的存在及对心脑血管疾病的不良影响,国内外已开始研究解决AR 的方法,
但疗效还不是很理想,具体研究有: (1) 选择合适的剂量 (2) 避免药物之间的相互作用:Fitzgerald[10]指出,同时服用某些药物也可能影响ASR 的疗效,例如非甾体抗炎药可能会竞争性抑制ASR 的作用,故服用ASR 者应避免同时使用非甾体类抗炎药；(3) 使用其它的抗血小板制剂:血小板ADP 受体拮抗剂氯吡格雷是一个选择。GP ⅡbP Ⅲa 受体拮抗剂也是一个选择,其抗血小板作用肯定,但其出血风险较高,价格也比较贵,长期应用受限。(4) 血小板TXA2 受体拮抗剂可能也是一种十分重要的治疗手段。
我国有着悠久的中医文化及丰富的中医药资源,在防治心脑血管疾病方面也积累了不少的经验,其中也有人尝试利用中药来减少AR 的问题,张妍等[11]研究了通心络来治疗AR ,结果是有效的。我国还有另外一种传统中药—复方丹参滴丸(compound danshen droppingpills ,CDDP) ,它是唯一在世界范围内通过FDA 的治疗心血管疾病的中草药制剂,被国家列为临床急救必备药之一。CDDP 主要由丹参、三七、冰片组成。其起效快、副作用小及生物利用度高。经药理、药效学的多项研究证实,CDDP 具有扩张冠脉动脉血管、增加冠状动脉血流量、防治心肌缺血和抗血小板聚集等功能。其对血小板的作用为降低血浆α颗粒膜蛋白2140 水平,抑制血小板活化。张敏州等[12]归纳了22 篇关于CDDP 治疗稳定型心绞痛的文献显示:CDDP 在减少心绞痛发作和改善缺血性心电图方面作用明显。
6 市场前景
6.1 国外市场发展稳定
20世纪80年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50-60％，其中1／3用于抗风湿治疗。90年代初，由于其他解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年又不断回升。目前阿司匹林占美国解热镇痛药市场销售额的25％－27％，扑热息痛占45％左右，布洛芬占23％－25％，其他解热镇痛药占5％左右。
据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是惟—一个销售额增长的解热镇痛药产品。90年代中期，美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右，到20世纪末，销售额达到5.8亿美元左右，年均增幅约为0.9％－1.1%，而同期其他解热镇痛药销售额下降或持平。
6.2 国内市场前景光明
长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在3000t左右徘徊，仅占世界消费量的7％，明显低于发达国家。最近几年我国消费量有所增长，达到每年4000t。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2000年我国阿司匹林片剂产量达到100多亿片。但是，增长的大部分是防治中老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林，解热镇痛药市场的
阿司匹林消费量增长幅度不大。
近年来，由于美国生产的阿司匹林已大幅减少，转而向国际市场上购买，使我国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。从长远来看，随着我国加入世贸组织，以及阿司匹林生产企业管理和技术水平的不断提高，我国企业在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后我国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国，产量和出口量都会不断增加，发展前景看好。
7 个人建议
对于AR，还存在很多未知因素，其复杂性和群体特征性是并存的，需进一步深入研究。在研究AR及临床防治AR时，应在考虑其复杂性和差别性上，针对不同的群体制定不同的研究方案，为不同的个体制定更有效的治疗策略。比如，我们可根据影响因素的不同来划分不同的群体，通过研究这些不同群体中AR产生的机理，相应地揭示其可能的群体特征。目前，关于AR的研究还不够全面，不够系统，也存在很多争议，结合中医中药，针对不同的群体进行AR的产生机理及防治方面的研究是一条值得探索之路。
结论
本文综述了阿司匹林的研究进展及发展前景。从不同角度全面的对阿司匹林进行了研究。主要有如下几方面的内容：
1. 在药理作用方面，由传统的解热镇痛、消炎抗风湿、抗血栓的形成，扩展到治疗冠心病、高血压、抑制肿瘤的发生等新的药理作用。
2.在合成方面，由传统的以浓硫酸为催化剂合成乙酰水杨酸，到应用新的酸性和碱性催化剂，到现在的微波辐射分子筛、固体酸及有机酸进行催化，逐步向生产的高效化、绿色化发展。
3.在应用方面，应用的范围越来越宽，可预防心血管疾病、降压、预防心脏病等。
4.在抵抗方面，其主要发生机制是COX-2 的作用和COX-1 单核苷酸多态性或基因突变，其他的发生机制包括血小板膜糖蛋白（GP）Ⅰa 807C/T 多态性、儿茶酚胺水平增加等。同时对阿司匹林抵抗治疗的研究进行了分析。
5.在市场前景方面，国外市场发展稳定，国内市场前景光明。
综上所述，阿司匹林的发展潜力是很大的，发展前景是很可观的。而在研究趋势上，更应该注重以下两个方面：合成方法上，继续探索更加优异的催化剂，不断地提高产量和质量，同时减少污染，完善生产工艺，降低生产成本。在抵抗方面上，继续探索其可能存在的发生机制，为阿司匹林的应用提供可靠的理论依据。
致谢
感谢河北科技大学长安学院三年来的教育和培养。
在论文即将划上句号的时候，我想由衷地感谢我的指导老师---艾鹏飞老师。在整个过程中，艾老师给我悉心的指导和帮助，使我能够顺利地完成论文。本论文从选题、撰写直至修改都是在艾老师的悉心指导和热情关怀下完成的，值此论文完成之际，特向艾老师表示最真挚的感谢，并希望在今后的学习、工作和生活中能继续得到老师的教诲。
同时，我要向学院的各位任课老师及辅导员老师表示衷心的感谢，感谢你们三年来对我的培养和关怀。
此外，我要感谢同组成员，有了大家彼此之间的相互帮助，相互鼓励，才得以顺利完成论文。
最后，祝愿各位老师身体健康，工作顺利！
祝愿各位同学学业有成，前途无量！
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非甾体抗炎药综述
一．简介 非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。随着此类药物的研究进展, 其临床使用范围在不断扩展。 二．发展简史 以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水杨酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水杨苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水杨酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。此后的100 多年来，阿司匹林深受医生和患者的青睐，作为NSAIDs的原形药并成为药物史上的一颗“常青树”3。 1898 年, 由德国拜尔药厂首先合成的阿司匹林是最早用于风湿热及关节炎的治疗药物。由于其在大剂量时才能发挥消炎止痛作用并伴随明显的胃肠道副作用, 逐渐被新上市的NSAID 所取代。1952 年, 保泰松( 苯丁唑酮) 问世, 为第一个被命名的非甾体抗炎药。因其强大的抗炎镇痛效应而广泛用于风湿病的治疗长达30 多年。至20 世纪80 年代, 因相关的不良反应, 如粒细胞和血小板减少, 甚至再生障碍性贫血等不断出现而逐渐被限制使用或禁用。1963 年, 吲哚乙酸类NSAID 的代表药物消炎痛( 吲哚美辛) 上市, 虽然其抗炎、镇痛和解热作用较强, 但因胃肠道、肝脏和肾脏等毒副作用仍然很严重而逐渐少用。1969 年, 1姜爱霞.非甾体抗炎药的研究[ J].潍坊学院学报.2010,10(6):96-98 2刘红,李国珍,葛泉丽.非甾体抗炎药的作用机制及进展[J ].实用医技杂志.2003,10(4):401-402 3李梦涛,曾小峰.非甾体类抗炎药的过去、现在与将来[J ].继续医学教育.2006,20(28):24-29
阿司匹林综述
阿司匹林综述 阿司匹林，英文名：Aspirin，别名：醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等，分子式：C9H8O4分子量：180.16，性状：白色针状或板状结晶或粉末，是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。 1阿司匹林的适用症状 1.1镇痛、解热 阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。 1.2消炎、抗风湿 阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用该品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。 1.3关节炎 除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。 1.4抗血栓 该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 1.5皮肤粘膜淋巴结综合症（川崎病） 患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。 1.6预防消化道肿瘤 长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。 2阿司匹林的其他作用 阿司匹林抗癌的研究结果显示，长期服用阿司匹林可显著降低患肠癌的风险。这是第一个基于长期随机对比试验的结果，为阿司匹林的抗癌效果提供了有力证据。英国纽卡斯尔大学等机构的研究人员在英国医学刊物《柳叶刀》网站上
关于阿司匹林抵抗的研究论文
关于阿司匹林抵抗的研究论文 1.1阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。 2阿司匹林抵抗机制 大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa 分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX 非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2+释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原
阿司匹林的制备流程
阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸（Acetylsalicylic acid），化学名.（/乙酰氧基）苯甲酸，系白色结晶或结晶性粉末，熔点135-140℃，无臭或略带醋酸味，水中微溶，乙醇中易溶，氯仿或乙醚中溶解，遇湿气缓慢水解生成水杨酸，具弱酸性，最稳定ph值2.5。阿司匹林可由水杨酸(邻羟基苯甲酸)与乙酸酐经酰化制得。在生成阿斯匹林的同时,水杨酸分子之间发生缩合反应,生成少量的聚合物。副产物不溶于碳酸氢钠溶液,由此可提纯阿斯匹林。实验过程中,阿斯匹林产量少,并且不易结晶析出,常常须采用摩擦杯壁、加入晶种、浓缩溶液等办法才析出晶体,实验现象成功率低,同时需要较长的处理及静置时间。 阿司匹林的制备 实验室制备阿司匹林 本实验以浓硫酸为催化剂,使水杨酸与乙酸酐发生酰化反应,制取阿斯匹林。由于水杨酸中的羟基和羧基能形成分子内氢键,反应必须加热到150~160℃。不过,加入少量的浓硫酸或浓磷酸过氧酸等来破坏氢键,反应温度也可降到60~80℃,而且副产物也会有所减少。原理如下： 水杨酸在酸性条件下受热,还可发生缩合反应,生成少量聚合物: 酰化反应 在100 mL干燥的园底烧瓶中加入4 g水杨酸、10 mL乙酸酐和10滴浓硫酸,采用搅拌使水杨酸尽量溶解,然后在水浴上加热,水杨酸立即溶解。如不全溶解,则需补加浓硫酸和乙酰酐。保持锥形瓶内温度在70℃左右。安装回流装置水浴加热,控制温度在80~85℃,同时保持低速匀速搅拌, 20 min后停止加热。反应液稍微冷(50℃以下)却缓慢加入15 mL冰水用来水解过量的乙酸酐,冷却至室温,再将反应液倒入50mL冰水的锥形瓶,即有乙酰水杨酸析出,将锥形瓶置于冰水浴中冷却,使结晶完全析出。 产品的提纯 减压过滤:用滤液淋洗锥形瓶,直至所有晶体被收集到布氏漏斗,每次用少量冷水洗涤结晶3次,减压过滤,即得到粗产物。产品重结晶:将粗产物转移至烧杯,在搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液,直至无二氧化碳产生。减压过滤,用少量水冲洗漏斗,除去少量的白色聚合物,合并滤液,倒入预
对阿司匹林的研究和新进展
对阿司匹林研究和新进展 学校：河北北方学院 班级：09级医学影像系本科（1）班 姓名：王建秋 学号：2009062060133 1前言 著名哲学家何塞?奥尔特加?加塞特曾经所过：“假如我将身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是它——阿司匹林。”阿司匹林在药物应用中的地位可见一斑。阿司匹林问世之初主要用于止痛、退热的治疗，后广泛用于伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等疾病的治疗，现如今逐渐转变到用于抗血栓，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约25%的心血管事件的发生。因此，对于阿司匹林的研究有着深远的历史和现实意义。 2作用机制 阿司匹林(Aspirin，ASP)又称乙酰水杨酸(ASA),它能选择性地使细胞内环氧化酶乙酞化, 抑制环氧化酶的活性, 从而影响下丘脑中强致热因子前列腺的合成, 恢复调节体温的正常反应, 因而具有解热、镇痛、消炎作用, 亦用于抗风湿性关节炎和抗类风湿性关节炎。近年来, 人们又发现阿司匹林具有抗血栓的特性, 能明显减少周围动脉内阻塞性血栓的形成, 抑制血小板的释放反应以及抑制内源性ADP、5-HP等的释放, 从而抑制内过氧化物的形成,抑制血小板凝集作用,而用于预防心脑血管疾病的发作, 预防短暂性脑缺血、中风等。 3临床应用 阿司匹林作为经典的解热镇痛药, 抗炎抗风湿作用较强, 并有促进尿酸排泄作用;此外, 尚有抗血小板聚集作用。常用于感冒发热、头痛、肌肉痛、神经痛及活动性风湿性关节炎等。小剂量的阿司匹林可用于预防心脑血管病和短暂性缺血性疾病的发作及其他手术后的血栓形成及血栓闭塞性脉管炎等，在此不再赘述。本文将着重介绍临床最新应用。 3. 1 治疗胆道蛔虫治疗机制可能因胆道蛔虫病患者的胃酸偏低, 口服阿司匹林后能 升高胃液酸度,在肠中部分分解为水杨酸与醋酸, 经吸收后自胆汁排泄, 引起胆道内环境的改变, 蛔虫厌酸而退出胆道。 3. 2 对生育的影响据有关文献报道, 每日口服8片阿司匹林, 可使精液中的前列腺 素暂时减少, 当精液内前列腺素浓度降低时, 可出现较多的异型精子。因此有人认为, 阿司匹林可成为男性避孕药。 3. 3 治疗月经过多无论何种原因引起的月经过多, 都与子宫内膜或肌层合成与释放 过多的PG I2及PGE 有关, 因为PG 可引起子宫血管扩张, 抑制血小板聚集。据此, 可用阿司匹林类药物治疗月经过多。许多报道指出, 服用吲哚美辛、甲芬那酸或萘普生等可显著减少经血量。 3. 4 治疗原发性痛经原发性痛经时子宫内膜液及外周血液中的PGF2d水平或PGF2d /PGE2比例升高, 其症状与全身给予PG 进行引产或人工流产的副作用颇相似。PG 合成酶抑制剂对减轻痛轻症状有明显效果。 3. 5 治疗先兆性子痫有人认为, 孕妇不宜使用阿司匹林。最近巴黎一家医院对102
阿司匹林“抵抗”及处理策略
阿司匹林“抵抗”及处理策略 北京大学人民医院刘靖 一、阿司匹林是心脑血管疾病预防及治疗的基石 心脑血管疾病在全球范围内已形成流行趋势,极大程度地威胁公众健康,并带来严重的社会负担。50年代末至今,我国心脑血管疾病发病率上升了4倍,占全年死亡人口的1/3。据估计,每年由此造成的医疗费用,心肌梗死和脑卒中分别高达19亿和196亿元。因此,积极控制危险因素,选用安全、有效、经济的药物,是减少死亡、降低医疗费用的关键。WHO指南指出,心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略。简单有效的预防方法,包括联合应用阿司匹林,就可以控制50%的致死或致残率。 阿司匹林的抗血小板作用被发现至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓试验协作组(ATC)汇总分析显示,阿司匹林使心肌梗死、脑卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分别减少四分之一,非致死性心肌梗死减少三分之一,血管性死亡减少六分之一。阿司匹林的抗栓效果显而易见。然而仍有部分服用阿司匹林的患者会出现血管事件。针对这种现象,一些学者提出了阿司匹林“抵抗” (Aspirin Resistance)的概念。
二、阿司匹林“抵抗”的定义 阿司匹林“抵抗”,又被称为“耐药”或“治疗反应变异”等,目前尚无确切而统一的定义。阿司匹林“抵抗”通常用来描述如下两种现象。一是服用阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生,被称作“临床阿司匹林抵抗”。根据ATC的数据,其发生率估计在 10.9%~17.3%之间。阿司匹林“抵抗”也被描述为针对一种或多种血小板功能试验,阿司匹林无法产生预期效应,如抑制血栓素的生物合成等,被称作“生化阿司匹林抵抗”。根据不同的研究人群和所采用的血小板功能测定方法,其发生率估计在5%~20%之间。 关于阿司匹林“抵抗”的实验室检测,目前尚无公认的方法。主要采用测定皮肤出血时间、光镜下检测或采用血小板功能分析仪PFA-100检测血小板聚集力及通过尿中的血栓素排泄产物反映体内血栓素生成情况等,但由于特异性、敏感性、与临床的相关性不确定,以及可重复性差等原因,未广泛应用于临床。 大家比较关注“临床”与“生化”阿司匹林“抵抗”之间有无关联。实际上,针对这一问题已进行了大量的研究。但迄今为止,仅有2002年Eikelboom和2003年Gum等报道的两项研究显示阿司匹林“抵抗”与临床预后有一定的关系。这两项研究中,前者是回顾性研
阿司匹林综述
阿司匹林的合成及临床研究 摘要 阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水酸，其化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，是一种解热镇痛药，问世于1899年，已有百余年历史，为医药史上三大经典药物之一，是至今为止临床应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药物。本文对不同催化剂合成阿司匹林的工艺进行了简要的综述，简述了阿司匹林的药理作用，分析了阿司匹林在临床上的应用以及发展前景，并提出了我国阿司匹林发展的建议。 关键字：阿司匹林；合成；药理作用；临床应用
Abstract Aspirin is also known as acetyl salicylic acid, its chemical name is 2-acetoxy benzoic acid, is a kind of antipyretic analgesics, published in 1899, has more than 100 years of history, is one of the three classical drug in history of medicine and it is the most widely used clinical antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drugs by far. The process of synthesis of aspirin with different catalysts were reviewed, the pharmacological effect of aspirin, analyzes the application of aspirin in clinical practice and development prospect and puts forward some suggestions for the development of our country of aspirin.
【精编】阿司匹林的研究进展及发展前景
1 阿司匹林的简介 1.1名称 中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药) 中文别名：醋柳酸、乙酰水杨酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等 英文名称：Aspirin 英文简写：ASR 化学名称：2-(乙酰氧基)苯甲酸，2-ethanoylhydroxybenzoic acid 分子结构式为：C9H8O4 分子相对质量：180.16 1.2药品简介 阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与血栓素A2 ( TXA2 )生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。 1.3药物药理 1.3.1药物效力动力学 ①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏
感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性； ②消炎作用；可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关； ③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用； ④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用； ⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶 ( prostaglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓烷A2的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。 1.3.2 药物代谢动力学 口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物, 小部分氧化为龙胆酸(gentisic acid)。一次服药后1～2 小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗内湿、消炎时为150～300μg/ml。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄；服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。尿的pH对排泄速度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。
阿司匹林的综述
阿司匹林的综述 “假如我将身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是她——阿司匹林（aspirin）” ——John A. Baron教授，Dartmouth医学院 早在大约公元前1550，人们就已经知道柳树的叶子也可以止痛。古希腊名医希波克拉底在他的著作中也提到过用柳叶汁来镇痛和退热。1763年4月25日，英国牛津郡的牧师爱德华~斯通给伦敦皇家学会主席写了一封信，报告了他应用柳树皮治疗热病的情形。信中说，他五年里总共大约50例病人服用这种树皮的粉末，几乎从未失败过…1874年，苏格兰医生麦克拉根用柳树皮提取物成功地降低了风湿病患者的体温，并缓解了患者的疼痛和浮肿。两年后，他的实验报告发表在了医学杂志《柳叶刀》上。后来，其他科学家从柳树皮中分离出水杨苷，并制备出水杨酸钠，也证明了它有退热、止痛和消炎的作用。从此，水杨酸就一直用于热病、风湿病和痛风的治疗。不过水杨酸钠的味道比较苦，而且服后人会感到胃十分不舒服。1897年，在拜耳公司工作的德国化学家费力克斯·霍夫曼，为他患有严重风湿病的父亲，改造水杨酸钠。很快，他找到了制成纯净乙酰水杨酸的方法。随后，拜耳公司工业药品实验主任、药物学先驱之一赫尔曼·德莱泽对水杨酸进行了缜密的研究，肯定了水杨酸的药理功效。于是，拜耳公司在1899年2月以“阿司匹林（Aspirin）”的名字
给此药注册。 关于阿司匹林的合成发展及目前努力方向。阿司匹林的经典制备方法是使用乙酸酐或者乙酰氯在浓硫酸催化下对水杨酸进行酰化制得，工艺比较成熟，产率在60%左右。但该方法容易发生副反应，产品成色较差且不利于提纯，浓硫酸为催化剂对设备有较强的腐蚀作用，更为严重的是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量的废酸液体，对环境的污染很大。因此，阿司匹林的合成发展中，优选高效价廉的催化剂及采用先进的合成技术是关键。 文瑞明等评述了硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、草酸、强酸性阳离子交换树脂、无水碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、无水乙酸钠、苯甲酸钠、氧化锡、三氯化铝、稀土氯化物、复合无机离子交换剂、氟化钾/氧化铝、磷酸二氢钠、一水硫酸氢钠、酸性澎润土、固体超强酸、杂多酸、分子筛和维生素C等催化剂催化合成阿司匹林的方法。比较了酸、碱、无机氧化物和盐类、固体超强酸、杂多酸、分子筛和维生素C等是催化合成阿司匹林的适宜催化剂，而微波辐射可以大大加快合成阿司匹林的反应速度，值得进一步研究。郭有刚、李慧敏等分别通过对合成阿司匹林催化剂的催化效果分析发现，酸性催化剂催化阿司匹林的产品收率大都高于碱性催化剂催化，微波技术，超声辐射技术等强化方式辅助合成阿司匹林既可以提高反映收率，又可以节约反应时间，认为阿司匹林合成的研究方向是寻求性能更优越的催化剂，既要实现生产过程的绿色环保、节约资源、降低成本，又要实现阿司匹林产品本身质量更优，减少阿司匹林的溶剂残留，重金属残留
(完整版)阿司匹林合成的研究进展
阿司匹林合成的研究最新进展 摘要:本文具体是对阿司匹林在近几年中合成的具体概括，它包括了再起催化剂，及其合成路线的改进。 关键词：催化剂 引言：阿司匹林在最近几年被广泛运用余各种疾病。具有良好的解热镇痛作用，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效，故俗称它为“万灵药”。最近有研究陈阿司匹林可用于对癌症的治疗[1]. 首先从催化剂方面进行概括: 阿司匹林的合成大多数时从其催化剂中入手，在传统方法中，主要采用硫酸，磷酸，草酸等对其进行催化，但由于这几种催化剂产生的副反应较多，反应条件不易控制，产量也较低，同时给环境造成了巨大的破坏。 1.离子液体 离子液体就是由有机阳离子和有机或无机阴离子构成的、在室温或室温附近温度下呈液体状态的盐类。室温离子液体同其它有机溶剂相比，具有许多优点，如蒸汽压低、毒性小、热稳定性好、溶解性独特，反应产物分离简单等优点[2 ]。现今的离子液体有Brφnsted酸性离子液体[3], 1,3一二烷基咪唑离子液体[4]; 己内酰胺离子液体{c【P (A~HSO，H：PO，BSA)、N一甲基丁内酰胺离子液体[NMP X'．HSO，HPO，BSA)} [5]。但这几种离子液体都存在有一定量的毒性，所以就出现了氨基酸类离子液体，有王晓丹[6]等以3种无色氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸)硫酸盐离子液体([Gly]HSO、[Ala]HSO、r-Glu] 催化合成阿司匹林的实验中得出此类催化剂具有良好的催化效果，其中以谷氨酸的催化作用最好，产率已达到84.8％。 2.对催化剂进行相应的超声辐射处理 声化学是20世纪80年代后期发展起来的超声与化学的交叉学科，主要是利用超声空化效应所产生的瞬间内爆时强烈的振动波，产生短暂的高能环境，促使反应的进行，同时也可通过声的吸收，介质和容器的共振性质引起的二级效应，促进化学反应的进行。[6]由史兵方[7]等采用超声辐射快速合成阿司匹林，用正交实验筛选出最佳合成条件为：n(水杨酸)：n(乙酸酐)=1：2．5，超声辐射功率160W，催化剂用量为水杨酸质量的10％，反应温度40cC，辐射时间8min，产率93．0％。研究表明该法具有操作简单、快速、后处理简单、产率高的特点，符合清洁生产的要求。 3.活性炭固载SnCI4·5I-I~O催化合成阿司匹林 总所周知，活性炭具有固载，吸附等作用若将催化剂固定于活性炭中，不仅可以提高催化效果，而且还可以起到除杂质的功能。由徐春曼[8]等研究了以活性炭固载SnC1·5H：O 作催化剂催化合成阿司匹林的反应。考察了催化剂、反应时间、原料比、反应温度和超声波条件下对产率的影响。表明活性炭固载SnC1·5H.0催化剂1．5g，得到的产率为88．4％。并且所得药物的纯度相当高。 从合成路线的最新研究 1.改变合成原料 因醋酰酐在水溶液中十分的不稳定，很容易水解，所以有研究学者想到了在水中能稳定存在醋酸来作为合成原料。由钱德胜[8]等制各了系列吡咯烷酮酸性离子液体作为催化剂。用于催化冰醋酸和水杨酸的乙酰化反应，合成阿司匹林。考察了反应温度、反应时间、催化剂种类及用量、醇／酸比对水杨酸酰化反应产率的影响和离子液体的重复使用性能。最佳的反应条件为：n(乙酸酐)：n(水杨酸)：n([NMP]H2P04)=I．2：1：0．075，反应温度70℃，时间30min，产品收率达67．2％。且该离子液体重复使用4次。仍表现出良好的催化活性。
阿司匹林的临床应用
阿司匹林的临床应用 阿司匹林(乙酰水杨酸)在临床应用近百年，是解热镇痛抗炎药。随着临床药学的发展，阿斯 匹林临床使用不断拓宽，广泛用于心脑血管疾病的二级预防中，其理论研究也更加深入和充实。现从以下几方面将其在临床的应用作一阐述。 1 阿斯匹林的药理作用 1.1解热作用细胞因子（白介素-II、肿瘤坏死因子等）是发热机体血单核细胞和组织巨嗜细 胞产并释放的内生致热原，其在下丘脑引起前列腺素 (PG)E合成的释放增加，PGE作为中枢 性发热介质作用于体温调节中枢，使体温升高。阿斯匹林可抑制下丘脑环氧酶（COX）阻断PGE合成，使体温调节中枢体温恢复正常。 1.2镇痛作用关节痛、头痛、肌肉痛、痛经等病理过程引起致痛物质缓激肽、前列腺素（PGs）的产生和释放增多，引起疼痛。阿斯匹林可抑制外周病变部位的COX，使PGs合成 减少而减轻痛疼。 1.3抗炎作用炎症局部产生大量的PGs，其本身是一种致炎剂，阿斯匹林可抑制炎症部位COX-2，使PGs合成减少，炎症减轻。 1.4抗血栓作用阿司匹林小剂量防治血栓，大剂量促进血栓形成。 1.4.1血栓素 A2（TXA2）是强大的血小板聚集诱导剂和血管收缩剂。低浓度阿斯匹林可使COX活性中心的丝氨酸乙酰化而失活，减少了血小板中TXA2 的生成，而抑制血小板的板聚。血管内皮细胞合成的前列腺环素 (PGI2)有抑制血小板聚集和舒张血管的作用，所以 PGI2 是TXA2 的生理拮抗剂，PGI2 合成减少可能促使血栓形成。由于血小板中的COX对阿斯匹林的 敏感性远高于血管内皮细胞中COX。所以小剂量的阿斯匹林主要抑制血小板中的COX，减少TXA2 的生成。小剂量为每日口服 75mg 阿斯匹林。 1.4.2 大剂量阿斯匹林 0.3g 亦可明显抑制血管内皮细胞的COX，减少 PGI2 合成，降低或抵消 小剂量阿斯匹林的抗血栓形成作用。因此，大剂量阿斯匹林因抑制 PGI2 的合成，导致促进血栓形成。 1.5其他男性避孕；抗肿瘤；治疗腹泻；胆道蛔虫症；婴儿动脉导管未闭；治疗流行性出血 热（早期）；预防胆结石复发；低剂量阿司匹林可预防胎儿生长迟缓；糖尿病；女性不孕和 习惯性流产；月经过多；先兆子痫；老年性白内障（S C ）；安眠。 2阿斯匹林的副作用 ①一般胃肠道症状和胃溃疡出血。②凝血障碍。③过敏反应。④水杨酸反应。⑤若孕妇 使用阿斯匹林，其早产儿比其它早产儿更可能有大脑出血。⑥瑞夷（R e y e ）综合症。 3 药物相互作用 阿司匹林与某些血浆蛋白结合率高的药物联合应用时，可通过血浆蛋白结合部位置换，提高 这些药物的游离型血药浓度，如增强香豆素的抗凝血作用，易致出血。增强甲磺丁脲的降血 糖作用，易致低血糖。也能增强肾上腺皮质激素的抗炎作用，增加诱发溃疡的作用。阿斯匹 林还可影响甲氨蝶呤从肾小管的分泌而增强其毒性。呋塞米可竞争肾小管分泌系统减少阿司 匹林排泄，使后者易致蓄积中毒。 4 总结 阿司匹林口服后大部分在小肠吸收,与血浆蛋白结合率高达80%～90%，主要在肝脏代谢，尿 排泄，尿液PH 可影响排泄，碱化尿液可降低血浓度。大剂量的阿斯匹林有不同的药理作用。
阿司匹林含量测定的综述
阿司匹林含量测定的综述 【结构】 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解。本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。 【鉴别】(1)取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。 (2)取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集209图）一致。 【检查】（1）溶液的澄清度取本品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。 （2）游离水杨酸取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液〔取盐酸溶液(9→100)1ml，加硫酸铁铵指示液2ml后，再加水适量使成100ml〕1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml，加乙醇1ml、水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀）比较，不得更深(0.1％)。 （3）易炭化物取本品0.5g，依法检查（附录ⅧK），与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5ml）比较，不得更深。 （4）炽灼残渣不得过0.1％（附录ⅧN）。
（5）重金属取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检查（附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之十。 【含量测定】 1.直接碱滴定法 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml 溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。 参考文献：2005年版《中国药典》二部－283 阿司匹林肠溶胶囊－阿司匹林－高效液相色谱法 应用范围：本方法采用高效液相色谱法测定阿司匹林肠溶胶囊中阿司匹林的含量。 方法原理：供试品经1%冰醋酸无水甲醇溶液溶解并稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长280nm处检测阿司匹林的峰面积，计算出其含量。 试剂：1. 1%冰醋酸溶液2. 甲醇3. 1%冰醋酸无水甲醇溶液仪器设备：1. 仪器1.1 高效液相色谱仪1.2 色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按阿司匹林峰计算应不低于1500。1.3 紫外吸收检测器 2.色谱条件2.1 流动相：1%冰醋酸溶液：甲醇=50 ：50 2.2 检测波长：280nm 2.3 柱温：室温 试样制备：1. 对照品溶液的制备精密称取阿司匹林对照品适量，用1%冰醋酸无水甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含50µg的溶液，即为对照品溶液。
药剂学综述阿司匹林的研究进展
阿司匹林的研究进展 【摘要】阿司匹林是一种临床常用的非甾体抗炎药，广泛应用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。小剂量时具有抗血小板聚集作用，但是大剂量时会引发胃肠道反应，凝血障碍，水杨酸反应等。因为这些副作用，研制出了肠溶剂、阿司匹林的缓释或控释制剂等。同时，阿司匹林与氯吡格雷、奥扎格雷、他汀类药物、尿激酶、EPA + DHA等药物的联合应用可治疗多种疾病。本文介绍了阿司匹林的历史和关于剂型、联合用药的相关研究进展。 【关键字】阿司匹林,历史，剂型，联合用药 阿司匹林，又称乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)，系统命名为2-乙酰氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic acid)。分子式：C9H8O4，相对分子质量：180．16，熔点：135～136℃，密度：1.40g·cm-3。它是一种临床常用的非甾体抗炎药，常用于解热镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小板聚集作用，还可以降低结肠癌的风险。本文主要对阿司匹林的历史、剂型、联合用药等进行了综述。 1. 阿司匹林的历史 阿司匹林是家喻户晓的经典药物之一。早在1899年，阿司匹林就作为商品化的药物进入市场。在长达100多年的时间里，阿司匹林可谓创造了人类史上的一个奇迹。 19世纪末期，由Friedrich Bayer创办的拜耳公司只是一家很小的染料公司。由于当时的染料行业很不景气，Bayer决定转行，创办了
自己的药物研究所。阿司匹林正是在这里诞生的。 1897年，拜耳公司的职员Felix Hofman声称，他在水杨酸分子上装配了一个乙酰基，得到了一种药效更好，副作用小很多的抗炎症药物——阿司匹林。Hoffman的这一说法得到了拜耳公司的认可，甚至在很长一段时间内，人们都认为阿司匹林就是Hoffman发明的。 不过到了1949年，拜耳公司另一位员工Arthur Eichengrtin却宣称，自己当时是Hofman的领导，是他下令让Hofman尝试水杨酸乙酰化的，而Hofman本人甚至根本不知情。只是由于Eichengriin是犹太人，在二战期间德国人对犹太人的压制，使得拜耳公司始终不肯承认他的贡献，因而世人也未能得知这样一位人物。 直到20世纪9O年代，英国史学家Walter Sneader获得拜耳公司的特许，查阅了众多的档案，才将这一事件公诸于世。有趣的是，事实上，这两位拜耳员工都不是阿司匹林真正的发明者。早在1853年，法国化学家Charles Gerhardt就已经尝试过将水杨酸乙酰化，只不过未能得到纯品。1859年，vonGilm用另一种方法合成了水杨酸，且获得了纯净的产物。 自阿司匹林问世以来，人们从未间断过对其新功效的研究。除镇痛作用外，它还有退烧、消炎的作用。1950年，阿司匹林曾作为“销量最好的止痛药”而被载入吉尼斯世界纪录。然而，阿司匹林的酸毕竟刺激胃肠道，随着扑热息痛、布洛芬等镇痛药物相继被开发，阿司匹林便逐渐被替代，这直接导致了20世纪70年代阿司匹林的销量大幅衰退。但是，20世纪80年代初，人们惊奇地发现，阿司匹林除了可以
阿司匹林抵抗的概念及其临床意义
阿司匹林抵抗的概念及其临床意义 阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有着广泛的应用。抗血小板试验协作组（Antip latelet Trialists Collaboration）认为，阿司匹林用于心脑血管疾病高危患者，可分别使心脑血管病事件如死亡、心肌梗死（MI）或卒中降低25％，冠状动脉搭桥及动脉栓塞事件降低48％，肺栓塞减少67％，深静脉血栓形成减少23％。 然而阿司匹林的抗血小板作用存在着个体差异。有的患者尽管长期服用常规剂量（75～325mg/d）的阿司匹林，但实验室检测发现其血小板聚集能力未被很好地抑制，有的患者仍发生血栓栓塞事件；这些患者可能存在阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），前者称为生化阿司匹林抵抗，后者称为临床阿司匹林抵抗。 临床阿司匹林抵抗（Clinical Aspirin Resistance）指阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，临床表现为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件。生化阿司匹林抵抗（Biochemical Aspirin Resistance）指服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变：①延长出血时间；②抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或③在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响。 根据临床阿司匹林抵抗的定义，如果不发生阿司匹林抵抗，患者只要服用阿司匹林，就不会发生心血管病事件之虞；按照这一定义，阿司匹林抵抗发生率≥75％（汇总分析显示，阿司匹林减少心血管病事件20％～25％），然而事实是心血管疾病的发生发展涉及诸多的因素，阿司匹林治疗只能减少、而不可能根绝心血管病事件，而且根据被研究人群的临床特点、样本数量和随访时间长短，“临床阿司匹林抵抗”的发生率可以从0～100％不等。因此临床阿司匹林的定义缺乏临床意义。 临床阿司匹林抵抗可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低、同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬、血小板加速更新、血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性、非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件等因素相关。到目前为止，很难用某一种机制解释清楚所有的AR 现象，但不可否认的是，AR存在一定的群体特征，也就是在不同的人群当中，不同的原因可能导致相同的特征结果。 生化阿司匹林抵抗，因目前大多数试验缺乏特异性，未针对阿司匹林的作用机制，“生化阿司匹林抵抗”发生率变化太大，令人无所适从，体外进行的试验其结果是否与体内实际发生的血小板聚集或抑制状态相关，目前并不清楚。目前用来评价阿司匹林及其他抗血小板药物的实验技术虽然较多，但尚未形成规范，达成共识的检测方法和技术更少。 有临床使用价值的实验室指标必须具备以下特点：有统一公认的检测方法和评价标准；前瞻性研究证实其与发生心血管病事件独立相关；随机试验显示逆转异常指标能显著改善临床转归；评价生化阿司匹林抵抗的现有血小板功能试验，无一具备上述任一特点，因此均无肯定临床实用价值。 目前阿司匹林抵抗概念的临床意义仍有待进一步明确，根据2005年中国专家共识，建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况，长期使用阿司匹林的剂量为100mg/d（75～150mg/d），阿司匹林价格低、使用方便、疗效确切，应当进一步加大宣传，在有适应证的人群中尽量提高应用率，减少心脑血管事件发生率。
阿司匹林的合成
阿司匹林 阿司匹林的简介 中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药) 中文俗名：醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等 英文名称：Aspirin 拉丁名称：Aspirin 化学普通命名法：乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid 化学系统命名法：2-(乙酰氧基)苯甲酸 IUPAC命名法：2-ethanoylhydroxybenzoic acid 分子结构式为：C9H8O4 分子相对质量：180.16 用途：1.解热镇痛药，用于发热、疼痛及类风湿关节炎等。 2．是应用最早，最广和最普通解热镇痛药抗风湿药。具有解热、镇痛、抗炎、抗风温和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效肯定，超剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。常用于感冒发热,头痛、神经痛关节痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等。是《国家基本药物目录》列入的品种乙酰水杨酸也是其他药物的中间体。 3．乙酰水杨酸是制备杀鼠剂中间体4-羟基香豆素的原料。 4．杨酸与乙酸。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氢氧化碱溶液或碳酸溶液，同时分解。常用的解热镇痛药。用于解热、镇痛、抗风湿，促进痛风患者尿酸的排泄，抗血小板聚集及胆道蛔虫治疗。 5．用于制造室外及有强光照射的结构件、器械部件，如汽车车身、农机部件、电表和电灯罩、道路标记等。 发展史：在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酸合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱赛介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。以后又陆续制成了以乙酰水杨酸为主药的多种复方制剂，更是受到欢迎。如大家熟悉的复方阿司匹林、复方扑尔敏、扑尔感冒片、小儿退热片等药，都是阿司匹林“家族”中的成员。 阿司匹林的合成 通常阿司匹林用乙酸酐作酰化剂将水杨酸酰化而得，而选用的催化剂不同，对其合成产品的后处理、质量、产率、成本有着重要的影响。其反
阿司匹林的制备
阿司匹林合成的优化设计实验 阿司匹林合成的概述 阿司匹林又名乙酰水杨酸，其化学名称为2一乙酰氧基-苯甲酸，是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。最新研究表明还可用于防治多种癌症，如乳腺癌、食管癌等。传统的实验室合成方法是水杨酸和乙酸酐在浓硫酸催化下制备司匹林，这种方法一度作为经典的合成方法应用于各大高校的教研教学工作。然而随着社会的发展，全世界范围内对环保、能源等问题的逐渐重视，针对化学工作提出了“绿色化学”的理念，要求化学实验实现绿色、低耗能、无污染。对阿司匹林合成的工艺提出了更高的要求。 使用新的催化剂或辅助微波辐射技术、超声波振荡技术，并将绿色化学思想应用于合成实验，与传统方法相比，新的合成方法普遍具有反应时间短、产率高、原料用量少、污染小等优点。目前常用的合成方法有以下几种。 1 酸催化合成阿司匹林 酸性生催化剂种类繁多，这类催化剂使反应速度和产率大大的提高，并且具有反应条件温和以及对环境污染和设备腐蚀小等特点。例如，吕亚娟等用0．01 mol水杨酸，0．02 tool乙酸酐，2滴浓磷酸作催化剂，在功率300 w微波下辐射3．5 min，合成了阿司匹林，产率达90％[2]，反应速度和产率大大提高。李继忠利用固体酸对苯磺酸做催化剂，以水杨酸：乙酸酐：催化剂=1：2：0．0153，81～85 qC，反应20 rain，产品收率达94．44％[3]。而对甲苯磺酸是一种强的固体有机酸，价廉易得，易于保存、运输和使用，催化活性高，不易引起副反应，对设备腐蚀和环境污染比硫酸小，因而它是替代无机酸的良好催化剂。 2 碱催化合成阿司匹林水杨酸 在碱作用下会形成酚氧负离子，是一种有利的亲核试剂，能进攻乙酰基的羰基碳，形成中间体而有利于阿司匹林的合成。例如张国升等利用0．2 g固体氢氧化钾为催化剂，2．5 g水杨酸，3 mL乙酸酐，6O～65 o反应20 min，阿司匹林产率达90％[4]。宋小平等使用0．1 g无水碳酸钠为催化剂，4．0 g水杨酸，5．5 mL乙酸酐，，在60～65℃，反应30 min，阿司匹林产率达91％[5]．为了避免阿司匹林在碱性条件下的水解，缩短反应时间，常慧、钟国清和李秋荣等用5.0g 水杨酸，6.8ml乙酸酐，0.1g无水碳酸钠催化，用464W微波辐射 60s,快速合成了阿司匹林,产率达到95.4%【6】。李西安等报道了碳酸氢钠催化下微波辐射合成阿司匹林，当水杨酸和乙酸酐的摩尔比为1：2，碳酸氢钠为水杨酸质量的2％，利用151W的微波辐射45 S，阿司匹林产率达96．9％【7】。由此可见，利用碳酸钠或碳酸氢钠催化，微波辐射是合成阿司匹林的很好方法，此法时间短、易操作、节能、成本低、产率高 3 无机氧化物及盐类催化合成阿司匹林 3.1 三氯稀土化合物张武等考察了以LaC1 、NdCt 、YC1 、GdC1 、YbC1 、PrC1，等三氯稀土做催化剂催化合成阿司林的反应效果，其中以YC1 效果最好。反应最佳条件为：25 g水杨酸、36．96 g乙酸酐、0．4 gYC1 ，在80℃下反应30 min，阿司匹林的收率为89．5％。【10】虽然这些稀土盐均可回收并重复使用，是合成