山豆根药理毒理研究进展

山豆根药理毒理研究进展山豆根为临床常用药，具有抗肿瘤、抗病毒、抑菌、镇痛抗炎、抗肝损伤、抗氧化及增强免疫等多种药理作用，但同时也会导致肝、神经、胃肠道及呼吸中枢等毒性反应。

山豆根产生的药效及引起的毒性反应与提取工艺、使用剂量、给药时间有关。

因此，探索合适的山豆根提取工艺、毒效剂量范围、毒性物质基础可以为山豆根减毒及临床安全用药提供保障。

标签：山豆根；药理作用；毒性[Abstract] Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma，which has been commonly used in clinic，shows activities in antitumor，antivirus，antibacteria，analgesia，anti-inflammation，anti-liver injury，anti-oxidation and immune enhancement，but can cause liver toxicity，neurotoxicity，gastrointestinal toxicity and respiratory toxicity. Its pharmacological effect and toxicity are related to extraction process，dosage and administration time. Therefore，exploration of appropriate extraction process，toxicity-effect dosage range，toxic substance basis provides guarantee for attenuation and safe clinical medication.[Key words] Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma；pharmacological effect；toxicity山豆根为豆科植物越南槐（又名广豆根）Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根和根茎。

具有清热解毒，消肿利咽的功效，用于火毒蕴结，乳蛾喉痹，咽喉肿痛，齿龈肿痛，口舌生疮[1]。

山豆根主产于广西、广东、四川、湖南、江西、浙江等地，生长于山谷或山坡密林中，海拔800～1 350 m，亦分布于日本[2]。

山豆根中含有生物碱类、黄酮类、皂苷类、多糖、酚类、有机酸、微量元素等多种化学成分[3]，其中主要化学成分为喹喏里西啶类生物碱及异戊烯基黄酮类成分[4-5]；生物碱类主要活性成分为苦参碱和氧化苦参碱[3]，黃酮类主要活性成分包括：三叶豆紫檀苷、槲皮素、高丽槐素、山豆根素、环广豆根素[6]。

临床上，山豆根常用于治疗咽喉、牙龈肿痛，湿热黄疸以及肝炎肝癌等疾病。

近年来发现山豆根存在的毒性反应且涉及多个系统，山豆根中的生物碱被认为是主要的毒性物质基础之一[7]。

针对山豆根毒效并存的现状，对近些年来山豆根的藥理毒理作用及配伍减毒的策略进行综述。

1 药理作用1.1 抗肿瘤作用山豆根饮片及其颗粒（生药7，3.5，1.75 g·kg-1）连续给药2周，可显著抑制肝癌H22腹水瘤、S180实体瘤的生长，提高荷瘤小鼠血清中TNF-α，INF-γ（干扰素-γ），IL-2的水平，且作用呈剂量相关性[8]。

体外实验表明，山豆根水提取物（生药6.25，12.5，25 g·L-1）对人非小细胞肺癌细胞（A549）具有抑制增殖和促进凋亡作用，能够使细胞周期停滞于G0/G1期[9]，山豆根中的金雀花碱对人宫颈癌细胞（HeLa）和人乳腺肿瘤细胞（MDA-MB-231）细胞系具有明显的细胞毒性作用，其IC50（50%抑制浓度）分别是生药11.4，98.37 g·L-1[10]。

山豆根中分离得到的1-（6，7-dihydro-5H-pyrrolo[1，2-a]imidazol-3-yl）ethanone对A549具有一定的抑制作用，IC50为生药6.68 kg·L-1[11]。

1.2 抗病毒、抑菌作用山豆根水提取物具有抗柯萨奇B3，B5，埃可病毒9，29，脊髓灰质炎病毒的作用，山豆根水提取物对5种病毒的EC50（50%有效浓度）分别是19.2，77.5，6.3，23.2，14.9 g·L-1[12]。

山豆根根状茎中提取得到的苦参碱类有抗柯萨奇B3病毒和抗H3N2流感病毒的作用[13]，喹诺里西啶类生物碱具有抗乙肝病毒的作用[14]。

山豆根具有一定的抑菌作用。

有研究[15]发现山豆根总碱（生药30～120 g·L-1）对多种菌类有抑制作用且呈现量效关系。

其抑菌活性也与山豆根中生物碱的结构密切相关，槐定碱与苦参碱互为同分异构体，但在同等剂量下，槐定碱的抑菌活性强于苦参碱。

1.3 镇痛抗炎作用山豆根水提物（生药0.39～0.78 g·kg-1）通过下调咽喉实热证小鼠血中PGE2（前列腺素E2）含量、SOD水平及上调MDA水平来发挥抗炎作用[16]。

从山豆根中发现的紫檀碱类似物怀槐二氢黄酮B具有抗炎作用，怀槐二氢黄酮B可以通过抑制iNOS（诱导型一氧化氮合酶）的产生从而抑制NO （一氧化氮）的产生，也可以抑制COX-2（环氧合酶-2）的表达，减少ERK（细胞外信号调节激酶）和JNK（应激活化蛋白激酶）通路的激活，另外，通过减少IkBα（核转录因子抑制蛋白α）的降解抑制NF-κB（核因子-κB）的活性，由此得到，怀槐二氢黄酮B通过抑制NF-κB和MAPK信号通路的激活发挥抗炎作用，从而抑制iNOS和COX-2的表达[17]。

1.4 抗肝损伤作用山豆根非生物碱部位对刀豆蛋白诱导的小鼠免疫性肝损伤具有明显保护作用：山豆根非生物碱部位（400 mg·kg-1，相当于生药13.6 g·kg-1）给药7 d可显著降低刀豆蛋白A引起的肝指数的升高，降低ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）及MDA（丙二醛）的含量，升高SOD（超氧化物歧化酶）活性及GSH（谷胱甘肽）含量，能够显著减轻肝脏病理改变；推测清除自由基，抑制脂质过氧化可能是山豆根抗肝损伤的作用机制之一[18]。

也有研究提出非生物碱部位和粗多糖部位在0.1 g·kg-1（分别相当于生药1.4 g·kg-1和0.89 g·kg-1）给药2周对CCl4诱发的急性肝损伤大鼠具有明显的降酶（ALT和AST）效果，在0.2 g·kg-1的劑量时降酶效果反而下降，由此推测山豆根非生物碱部位及粗多糖部位在一定剂量范围内具有明显的降酶保肝的作用，给药剂量过大则超出治疗范围，导致血清转氨酶升高[19]。

1.5 抗氧化作用使用DPPH法和ABTS法测定山豆根水提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物和丙酮提取物的自由基清除活性；提取物在0.02～0.2 g·L-1，清除自由基的活性强度为乙醇提取物>乙酸乙酯提取物>丙酮提取物>水提取物，且活性与黄酮含量成正相关[20]。

还有研究指出山豆根多糖为0.5 g·L-1（相当于生药7.8 g·L-1）时，山豆根多糖对O-·2（超氧阴离子）和·OH（羟基自由基）的清除率分别为85.03%，97.41%，表明山豆根多糖具有良好的抗氧化活性[21]。

1.6 增强免疫作用山豆根非生物碱部位能够明显改善环磷酰胺诱导的小鼠免疫器官发育抑制，0.1 g·kg-1（相当于生药3.4 g·kg-1）灌胃给药2周，可提高模型小鼠脾脏指数和胸腺指数、提高小鼠巨噬细胞吞噬指数和溶血素抗体的生成、抑制LPS（脂多糖）引起的B淋巴细胞转化；0.2 mg·kg-1灌胃给药2周，可明显抑制ConA引起的T淋巴细胞转化，使细胞恢复至正常状态；结果提示山豆根非生物碱部位具有增强免疫的作用[22]。

2 毒理作用2.1 肝毒性山豆根醇提物（2.779～5.427 g·kg-1）和水提物（1.789～3.494 g·kg-1）对小鼠肝脏具有一定的毒性，且具有剂量、时间依赖性。

5.427 g·kg-1醇提物或3.494 g·kg-1水提物给药1 h后即引起小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，分别在4，6 h达到峰值，毒性持续时间分别是24，48 h；醇提物和水提物均能导致小鼠肝脏指数升高，且在给药12 h肝脏损伤最为严重[23]。

有研究指出山豆根水提组分的毒性强于醇提组分的毒性[24]，连续给药7 d后，水提组分在2.92 g·kg-1可显著升高小鼠血清ALT，AST，碱性磷酸酶（AKP）的活性和总胆红素（TBI）的含量，降低白蛋白（ALB）的含量及升高肝脏指数，而醇提物在4.52 g·kg-1时产出类似的效应。

山豆根所致肝损伤可能与炎症因子有关，山豆根水煎液（生药10 g·kg-1）大鼠连续给药7 d后，以生药20 g·kg-1的剂量灌胃至26 d，大鼠肝组织中TNF-α水平升高，ICAM-1的表达增强，提示山豆根可能通过促进炎症因子分泌及表达而导致肝细胞的损伤[25]。

山豆根导致的肝损伤也可能与脂质过氧化有关。

连续7 d给予小鼠不同剂量山豆根水提（0.39，0.78，2.92 g·kg-1）、醇提组分（0.39，0.78，4.52 g·kg-1），小鼠血清内SOD，GSH-Px（谷胱甘肽过氧化物酶）活性及GSH含量明显降低，且呈剂量相关性[26]。

山豆根水煎液（生药10 g·kg-1）大鼠连续给药7 d后，以生药20 g·kg-1的剂量灌胃至26 d，肝脏中SOD和GSH显著下降，MDA显著上升[25]。

山豆根水煎液（生药16 g·kg-1）大鼠连续灌胃给药2周后，肝脏中SOD 显著下降，MDA显著上升，由此推测山豆根的毒性反应与四氯化碳导致的肝毒性具有一定的相似性[27]。

山豆根（5 g·kg-1）連续灌胃给药2周，可抑制大鼠CYP450亚型CYP2D6，CYP2C19及CYP2B6的活性，提示山豆根可能通过抑制CYP亚型的活性影响肝脏对山豆根的代谢从而产生毒性作用[28]。

山豆根水煎液（生药12 g·kg-1）连续灌胃给药28 d，对大鼠肝损伤外周血microRNA早期变化特征进行研究，得出miR-291a-5p可以作为肝损伤早期标志物之一[29]。